Gastro cb py cep

Colangitis Esclerosan te Primaria
Cirrosis Biliar Primaria

Hospital Regional Lic.Adolfo López Mateos
Andrés Pérez Barceló RMI

Colangitis Esclerosante
Primaria
Enfermedad colestàsica crónica de
origen desconocido caracterizada por
destrucciòn progresiva de conductos
biliares asociada a inflamaciòn difusa y
fibrosis que eventualmente
desencadena cirrosis y malignidad ...

Colangitis Esclerosante Primaria
Descrita inicialmente a mediados de 1850 con una presentaciòn clinica
compleja, 100 años despues relacionada con EII
Incidencia y Prevalencia varia alrededor del mundo. Geoepidemiología
Prevalencia en Norteamèrica 6-16 casos por 100,000 habitantes
Incidencia 1-100,000
Media de edad del diagnòstico de CEP es 41 años
Mas Comùn en hombres.
Pacientes diagnosticados a menudo incidentalmente, alrededor de 50%
son asintomàticos.

5 años posterior al diagnòstico de CBP asintomatica 22% muestra
sintomas clìnicos, posteiror a 6 años 76% tiene alguna
evidencia de progresiòn de la enfermedad (bioquìmica, clìnica o
radiogràfica)
Aumento de incidencia de CEP a lo largo del tiempo
Fatiga a menudo presente al inicio de diagnòstico

Mayor numero de estudios recientes en paises asiàticos a desencadenado
nuevo interés en estudio de CEP
Variaciones Geoepidemiològicas--> menor incidencia de asociación con
enfermedad Inflamatoria Intestinal → 37% de los pacientes en Asia y en
Sur de Europa, en comparación 60-80% en norte de Europa y
Norteamèrica
Solo 1-4% de pacientes con CUCI desarrolla colangitis esclerosante de
importancia clìnica
“Nacimiento” de una entidad clinica asociada pero diferente de Colangitis
Esclerosante con niveles elevados de IgG4

Impacto actual

FISIOPATOLOGIA
CEP se asocia a Antigenos de CMH HLA B-28 y DR3-DR4

– FISIOPATOLOGIA
– Toxicidad o Inmunopatologìa??
Estudios Genèticos de asociaciòn
Toxicidad de àcidos biliares
Eje intestino-Hìgado
–
–

Fisiopatologìa
Lesiòn progresiva y crònica se produce en conductos biliares
pequeños, medianos y grandes con una fibrosis inflamatoria
concentrica y obliterante
En enfermedad temprana los cambios estan confinados a los
espacios porta con infiltrado de linfocitos, celulas plasmàticas y
neutròfilos.
Histologicamente el grado de inflamaciòn no corresponde con la
fibrosis y su gravedad.
El riesgo de displasia y neoplasia bilair no se correlaciona con la
duraciòn o severidad de la fibrosis biliar.

Fisiopatologìa

V
Colangitis ¿primaria
o secundaria?
CX

Colangitis esclerosante – IgG4
Enfermedad Multisitèmica Rel IgG4

Presentaciòn Clínica
50% asintomàticos al inicio de diagnòstico
Sintomas generales, principalmente fatiga
Dolor abdominal (37%). Ictericia (30%) y fiebre (17%)

Ictericia Obstructiva Progresiva
Fatiga, Prurito (hasta ser incontrolable)
Anorexia e Indigestiòn
En etapas avanzadas –> Osteoporosis y malabsorciòn de vitaminas
liposolubles
En pacientes con CUCI + CEP Ausencia de afecciòn rectal e ileìtis
manifiesta

Hallazgos clínicos
CEP + EII

Laboratorio

Marcadores Bioquímicos
Incremento en los niveles séricos de fosfatasa alcalina es la
anormalidad bioquìmica mas comùn detectada
En algunos casos es la ùnica alteracion observada y puede variar
en el curso de la enfermedad
Los niveles de Aminotransferasas suelen ser normales → Hay
reportes de disminuciòn de 3-4 veces el limite normal en
pacientes con CEP
Niveles aumentados de Aminotransferasas sugieren obstrucciòn
aguda de via biliar o sindrome de sobreposiciòn con HAI

Bilirrubinas son tipicamente normales
Niveles de albúmina, INR, Plaquetas son típicamente normales a
menos que se encuentre ya cirrosis hepática e hipertensiòn
portal.
Alta sospecha clìnica en alteraciones de funcionamiento hepàtico
en pacientes con EII

Marcadores bioquìmicos
CEP esta asociada en alta proporciòn con autoanticuerpos no
especìficos.
No hay un marcador serològico especìfico para el diagnòstico de
CEP
Se debe realizar diagnóstico diferencial con marcadores para HAI,
CE IgG4 + PAI

IMAGEN
Colangiografìa es la forma mas conveniente de evaluar a
pacientes con sospecha de CEP
Los Hallazgos caracterìsticos incluyen estructuras anulares
multifocales en via biliar intra y extrahepàtica con segmentos
alternados normales y dilatados.
Colangiorresonancia a sustituido
a CPRE como estudio de elección
No invasiva
Evita radiación
Mejor costo-efectividad

Biopsia hepàtica
Tìpicamente no es necesaria para diagnosticar Colagitis
Esclerosante Pirimaria
Se requiere si se desea documentar CEP de conductos pequeños
o en sospecha de dignòsticos diferenciales como HAI, CE IgG4
Hallazgos en CEP no son específicos debido a la participaciòn
heterogenea de la via biliar
El hallazgo clàsico de fibrosis ductal (papel de cebolla)
periductales en el espacio porta se encuentra raramente en la

Variaciones clínicas
CEP de pequeños conductos
– Mejor pronòstico, 20% evoluciona a grandes conductos
en 7-10 años. Menor riesgo de colangiocarcinoma
Colangiocarcinoma.
– 10% de los pacientes. Debe descartarse desde el
diagnòstico de CEP.
Asociaciòn con IgG4
Sindrome de sobreposiciòn (HAI)

TRATAMIENTO
ÀCIDO URSODESOXICÓLICO

AASLD → Contraindica el uso de AUDC
EASLD → No lo recomienda ni contraindica basado en falta de estudios

TRATAMIENTO
INMUNOSUPRESORES
Esteroides, Etanercept, tacrolimus, Ciclosporina, azatioprina,
metotrexate e infliximab No han mostrado beneficios clìnicos
Pacientes con evidencia de HAI-CEP deben ser tratados con
terapia inmunosupresora en base a esquemas de tx para HAI

TRATAMIENTO
TERAPIA ENDOSCOPICA
Vigilancia de lesiones premalignas
TRASPLANTE HEPATICO
– Adecuada tolerancia
– Indicaciones relacionadas con complicaiones,falta de
respuesta a tratmaiento, prurito incontrolable,
colangitis recurrente

Recomendaciones

DEFINICIÓN
Enfermedad hepática granulomatosa crónica de
naturaleza inmunitaria caracterizada por
destrucciòn de conductos biliares
intrahepàticos (pequeños, lobares e
interlobares) , colestasis y en algunos casos
cirrosis

Antecedentes
1761 → Decrita inicialmente por patólogo Giovanni
Battista Morgagni
1851 → Adisson u Gull estudio de misma patología
1965 → Reconocimiento de Autoanticuerpos
mitocondriales (AMA`s) por Walker y cols
1987 → Antigenos fueron clonados e identificados como
subunidades de complejo piruvato deshidrogenasa

Epidemiologìa

Asociación con otras enfermedades de origen autoinmune
Característica la presencia de anticuerpos antimitocondriales
Mujeres son mas afectadas entre la 5ta y 6ta década de la vida en
9 de 10 casos
Puede existir afección en personas mas jóvenes, incluso niños

Epidemiología
Progresión lenta
Incidencia de 10-12 casos por millón de personas año
Prevalencia 100-300 casos por millón (creciente). Reportes de
hasta 402.
AMA en la población general puede ser ta alto como 0.5%
Riesgo acumulado de desarrollo de CBP en pacientes con Historia
familiar de la enfermedad, Historia de infecciones vaginales y
del tracto urinario, comorbilidades con enfermedades
autoinmunes, tabaquismo pasado o presente, uso de esmalte
de uñas y tinte en el cabello.

Epidemiologìa

Epidemiología
Enfermedades autoinmunes asociadas:

Fisiopatología
3 puntos a seguir para el entendimiento de la patogenia:
1) Presencia de AMA previa a enfermedad hepatica clìnica sugiere
una perdida de la tolerancia de autoantigenos mitocondriales
como un evento temprano independiente para el desarrollo de
la enfermedad

Fisiopatología

2) A pesar de que el Autoantìgeno se encuentra presente en todas
las celulas nucleadas, la respuesta inmune solo esta restringida
a celulas epiteliales de la via biliar intrahepàtica y en cierto
grado a glandulas salivales y lacrimales

Fisiopatología

3) La recurrencia de Cirrosis Biliar Primaria en pacientes
postrasplantados apoya la idea de que las celulas epiteliales de
los conductos biliares es un objetivo genèrico y no el unico

Fisiopatología
Similiar a otros complejos de enfermedades autoinmunitarias la
susceptibilidad genètica y la interacciòn con factores
ambientales es necesaria para desencadenar la enfermedad
1-6% de pacientes con CBP tiene al menos 1 familiar con
enfermedad manifiesta.
63% de concordancia entre gemelos monocigotos
Relación con polimorfismos de Antigenos HLA DBQ B1, IL12A,
IL12RB2 y STAT

Fisiopatología
Criterios de Witebsky a favor y en contra de origen
autoinmune de CBP
A favor de autoinmunidad:
1. Anticuerpos séricos especìficos
2. Células T autorreactivas
3. Transferencia adaptativa de colangitis usando ceulas T Cdb+ (modelos
murinos)
4. Defectos funcionales regulatorios de Celulas T
5. Predominio femenino
6. Comorbilidades autoinmunes
7. Asociaciòn CMH

Fisiopatología
Criterios de Witebsky a favor y en contra de origen
autoinmune de CBP
En contra de autoinmunidad:
1. Ausencia de enfermedad después de transferencia anticuerpos (en
ratones)
2. Ausencia de correlaciòn entre el titulo de anticuerpos antimitocondriales
y la severidad de la enfermedad
3. Falla a la respuesta con inmunosupresores

Fisiopatología

Manifestaciones clínicas
Los hallazgos clínicos y la historia natural de la enfermedad
varia ampliamente entre pacientes, desde asintomática y
lentamente progresiva hasta sintomática y deterioro rapido.
Aumento de detecciòn de enfermedad asintomàtica por
laboratorios de rutina.
2/3 de los pacientes inicialmente asintomáticos desarolla
enfermedad hepatica sintomática a los 5 años del
diagnóstico.
1/3 se mantiene libre de síntomas en muchos años


Fatiga aunque poco específica es el síntoma mas común en CBP
→ en 80% de los pacientes y mas de 40% de los síntomas en
enfermedad moderada-severa.
Síntomas relacionados a colestasis crónica → prurito es el mas
típico 20-70% de pacientes, usualmente precedido de ictericia
– Colestasis → Componentes pruritogénicos:
– 1. Acidos biliares
– 2. Agentes opioides endogenos
– 3. Lisofosfolipasa autotaxina (neoplasias e inmunidad)

Disminuciòn de la densidad mineral òsea es comùn--> Osteopenia 33%,
Osteoporosis 11%

Hipercolesterolemia → Aumento de HDL. No incrementa el riesgo
cardiovascular o ateroesclerosis temprana
Complicaciones de Cirrosisi hepatica por CBP solo difieren en
presentaciòn clìnica en la presetnaciòn temprana de vàrices esofàgicas
antes de otras manifestaciones de hipertensiòn portal
La incidencia de CHC es similar que en otras enfermedades en estadios
avanzados.

Diagnóstico
Debe ser sospechado de acuerdo a Historia clínica y hallazgos de
laboratorio correspondientes con enfermedad colestàsica.
Hallazgos de elevaciòn de fosfatasa alcalina
Elevaciòn de Aminotransferasas e Inmunoglobulinas
(principalmente IgM)

Diagnóstico
2 de los siguientes 3 crierios establecen el diagnóstico:
– 1. Anticuerpos antimitocondriales séricos con titulos
1:40 o mayor
– 2. Aumento de la cifra de fostasa alcalina al menos 1.5
por arriba del limite normal por mas de 24 semanas
– 3. Hallazgos histológicos caracetrìsticos,
especialmentecolangitis no supurativa o lesion de
conductos biliares interlobulares

Diagnóstico

Diferencial vs Sobreposición
Razòn Fosfatasa alcalina/TGO <1.5
Niveles de IgG elevados
Anticuerpos antimusculo liso >1:80

Historia Natural de la Enfermedad

Tratamiento
Muchos agentes en estudio, mismos limitados por enfermedad
poco comùn, variabilidad de presentación clínica y sx de
sobreposición (se necesitan estudios grandes, multicentricos y
por largo tiempo)
Àcido ursodesoxicòlico
Sal biliar polar hidrofìlica, normalmente <3% de sales biliares
totales.
13-15 mg/kg/dìa dividido en 3 dosis

Tratamiento

Àcido Ursodesoxicólico
El mecanismo de acciòn en CBP permanece poco claro
Reducciòn en cantidad de àcidos biliares primarios y puede regular la señalización
celular y evitar la apoptosis
Ensayos clinicos aleatorizados controlados → todos muestran mejoría sustancial de
los marcadores sericos de colestasis.
Efecto en la supervivencia solo evidenciado en 1 solo estudio
Tiene el potencial de prevenir la hipertension portal y varices esofàgicas, retardando
el tiempo para trasplante de hìgado.
Mejor resultado en Nivels de Bilirrubina mayor a 24 mmol/L

Tratamiento
Alternativas cuando el tratmiento con AUD no logrò una respuesta
completa estan siendo estudiados.
Agonista del receptor Farnesoid X
No esta establecido beneficio con uso de esteroides. Solo en sindromes
de sobreposiciòn con HAI
Tratamiento de sintomas y comorbilidades

Tratamiento

Es una indicaciòn común de trasplante hepático
El procedimiento es solo efectivo en pacientes con hepatipatìa en
etapa terminal, Indicaciones que no difieren con otras causas.
Cirrosis descompensada
Ascitis refractaria a diuréticos
Peritonitis bacteriana espontanea
Hemorragia variceal recurrente
Encefalopatìa
Carcinoma hepatocelular

Sobrevida

postrasplante 92% a 1 año y 85% a 5 años.

Tasa de recurrencia 30% a 10 años

BIBLIOGRAFIA
1. JOHN E. EATON,1 JAYANT A. TALWALKAR. Pathogenesis of Primary Sclerosing
Cholangitis and Advances in Diagnosis and Management. GASTROENTEROLOGY
2013;-:116
2. Tom H. Karlsen1,2, Kirsten Muri Boberg. Update on primary sclerosing cholangitis.
Journal of Hepatology 2013 vol. 59 j 571–582
3. Gideon M Hirschfi eld, Tom H Karlsen, Keith D Lindor, David H Adams. Primary
sclerosing cholangitis. www.thelancet.com Published online June 28, 2013
4. Atsushi Tanaka*, Hajime Takikawa. Geoepidemiology of primary sclerosing
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6. James M Neuberger. Primary biliary cirrhosis. Autoinmune Liver disease. 2011
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7. Li Wang, Feng-Chun Zhang. Connective tissue diseases in primary biliary cirrhosis:
A population-based cohort study. World J Gastroenterol 2013 August 21; 19(31):
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