VIH inhibidores de fusión ENF Albuvirtide Fostemsavir
•Descargar como PPTX, PDF•
1 recomendación•754 vistas
Este documento resume los principales aspectos de los inhibidores de fusión del VIH, incluyendo enfuvirtide, albuvirtide y fostemsavir. Describe el mecanismo de acción de la fusión viral, los detalles farmacológicos, la eficacia clínica y los efectos adversos de cada uno de estos medicamentos. El documento también analiza los mecanismos de resistencia y las consideraciones para el uso clínico de los inhibidores de fusión.
Recomendados
Más contenido relacionado
La actualidad más candente
La actualidad más candente (20)
Similar a VIH inhibidores de fusión ENF Albuvirtide Fostemsavir
Similar a VIH inhibidores de fusión ENF Albuvirtide Fostemsavir (20)
Más de Juanjo Fonseca
Más de Juanjo Fonseca (20)
Último
Último (20)
VIH inhibidores de fusión ENF Albuvirtide Fostemsavir
- 1. VIH: INHIBIDORES DE FUSIÓN JUAN JOSÉ FONSECA MATA RESIDENTE INFECTOLOGÍA 20 DE NOVIEMBRE 2018
- 2. AGENDA VIH: ciclo replicativo Fusión Enfuvirtide Mecanismo de acción Actividad antiviral Mecanismo de resistencia Farmacología Eficacia Predictores de respuesta Efectos adversos Uso clínico Albuvirtide Generalidades Estructura Eficacia Seguridad Fostemsavir Generalidades Mecanismo de acción Farmacología Interacciones Eficacia Seguridad Comentarios
- 3. J. Alcamí, M. Coiras / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(3):216–226 Nat Rev Drug Discov. 2004 Mar;3(3):215-25 VIV: CICLO REPLICATIVO
- 4. FUSIÓN Cold Spring Harb Perspect Med 2012 J. Alcamí, M. Coiras / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(3):216–226
- 5. FUSIÓN Cell Microbiol. 2012 Aug;14(8):1183-92
- 7. ENFUVIRTIDE Polipéptido de 36 aminoácidos Análogo sintético del dominio HR2 de gp41 Interactúa con HR1 bloqueando la formación de complejo de 6 hélices Interacción con múltiples blancos • gp41 • gp120 • Sitio de interacción con el co – receptor de gp120 Drugs 2005; 65 (8): 1139-1160 Mecanismo de acción
- 9. ENFUVIRTIDE Nat Rev Drug Discov. 2004 Mar;3(3):215-25 Mecanismo de acción
- 10. ENFUVIRTIDE Inhibe la transmisión célula – célula de VIH – 1 IC50 varía de <0.001 – 7.53 μg/mL Específico de VIH – 1 • CXCR4 y CCR5 La concentración necesaria para la inhibición de VIH – 2 • 10e3 a 10e4 veces mas que para VIH – 1 Sinergia in vitro con • Lamivudina • Zidovudina • Nerfinavir • Indinavir • Efavirenz Drugs 2005; 65 (8): 1139-1160 Actividad antiviral
- 11. ENFUVIRTIDE In vitro Mutaciones en el gen codificante de gp41 • Región conservada • Secuencia glicina – isoleucina – valina • Del dominio HR1 de gp41 Susceptibilidad determinada por • La especificidad del correceptor mediada por V3 de gp120 In vivo Genotipo resistente en pacientes naive a enfuvirtide es raro Los principales determinantes de resistencia en pacientes que recibieron monoterapia •Mutaciones en los aminoácidos 36 – 45 de gp41 A menudo desaparecen con la suspensión del enfuvirtide •Promedio a los 30 días para las mutaciones de gp41 Drugs 2005; 65 (8): 1139-1160 Resistencia
- 12. ENFUVIRTIDE La resistencia a ENF no confiere resistencia cruzada a otros inhibidores • Incluyendo otros inhibidores de fusión Ther Clin Risk Manag. 2008 Apr;4(2):433-9 Resistencia
- 13. ENFUVIRTIDE Drugs 2005; 65 (8): 1139-1160 Farmacología
- 14. ENFUVIRTIDE Farmacología No atraviesa la barrera hemato – testicular 92% unión a proteínas plasmáticas (albumina y α – 1 glicoproteína ácida )
- 15. ENFUVIRTIDE Absorción y distribución Dosis recomendada Adultos 90 mg dos BID Niños mayores de 6 años 2 mg/kg BID (hasta 90 mg) Biodisponibilidad 84.3% después de una dosis única de 90 mg comparada con la administración IV 101% (muslo) y 117% (brazo) comparado con la administración en abdomen Drugs 2005; 65 (8): 1139-1160 Farmacología
- 16. ENFUVIRTIDE Metabolismo y eliminación • No inhibe la actividad de los citocromos (CYP) • Catabolismo de sus componentes aminiacídicos • Hidrolisis por nicotinamida adenina independiente de hidrógeno • Para formar un metabolito deaminado Interacciones • No afecta significativamente los CYP o las N – acetiltransferasas • La farmacología de enfuvirtide no se modifico con la administración de rifampicina, ritonavir, saquinavir Drugs 2005; 65 (8): 1139-1160 Farmacología
- 17. ENFUVIRTIDE Estudios TORO II y TORO II • Inclusión • ≥ 16 años • ≥ 5000 copias/mL • Tratamiento previo con NRTIs, NNRTIs e IP por al menos 3 meses y/o resistencia documentada • Esquema optimizado de 3 a 5 fármacos guiado por genotipo • Aleatorizados 2:1 Objetivos • Cambio en la CV a las 24 semanas • Cambo en la cuenta de CD4+ • Seguimiento a las 48 y 96 semanas del grupo de intervención Drugs 2005; 65 (8): 1139-1160 Eficacia
- 18. ENFUVIRTIDE Drugs 2005; 65 (8): 1139-1160
- 19. EFICACIA N Engl J Med 2003;348:2175-85 N Engl J Med 2003;348:2186-95
- 20. ENFUVIRTIDE Menos falla virológica en el brazo de ENF • 52.3% vs 77.8%; p < 0.0001 Drugs 2005; 65 (8): 1139-1160 Eficacia
- 21. ENFUVIRTIDE AIDS Patient Care STDS. 2007 Aug;21(8):533-43 Eficacia
- 22. ENFUVIRTIDE Carga viral < 5 log CD4+ > 100 cel/mL < 10 antirretrovirales previos > 2 antirretrovirales activos en el esquema optimizado Respuesta viral e inmunológica a las semanas 12 y 24 Predictores de la respuesta a la semanas 48 y 96 Apego >95% mayor probabilidad de alcanzar <400 copias Drugs 2005; 65 (8): 1139-1160 Predictores de respuesta
- 23. ENFUVIRTIDE Drugs 2005; 65 (8): 1139-1160 Pharmacotherapy 2004;24(2):198–211 Efectos adversos Guía de manejo antirretroviral de las personas con VIH, México 2018
- 24. ENFUVIRTIDE Drugs 2005; 65 (8): 1139-1160 Pharmacotherapy 2004;24(2):198–211 Efectos adversos Guía de manejo antirretroviral de las personas con VIH, México 2018
- 25. ENFUVIRTIDE ENF debe ser administrado en conjunto con un régimen optimizado guiado por genotipo Aprobado (FDA) solo para pacientes que han fallado a otros regímenes El mejor momento para iniciar ENF es cuando se prevé que el paciente tendrá una respuesta virológica sostenida Uso temprano en la terapia de rescate Ther Clin Risk Manag. 2008 Apr;4(2):433-9 Uso clínico
- 27. ENFUVIRTIDE Cohorte prospectiva de pacientes que viven con VIH altamente experimentados en TARV Esquemas con ENF + OBR Evaluaciones a las 24 y 48 semanas Mundo real AIDS Research and Therapy (2014) 11:323
- 28. ENFUVIRTIDE Mundo real AIDS Research and Therapy (2014) 11:323
- 29. ENFUVIRTIDE Mundo real AIDS Research and Therapy (2014) 11:323
- 31. ALBUVIRTIDE Análogo de la región de fusión de gp41 similar a enfuvirtide • Péptido ácido 3 – maleimimidopropinoico Vida media plasmática más larga al conjugarse con albumina • 12 – 14 días Mas costoso Administración parenteral Annu. Rev. Med. 2019. 70:9.1–9.14 Generalidades
- 32. ALBUVIRTIDE TALENT study. In HIV Drug Therapy, Glasgow, UK, Oct. Estructura
- 33. ALBUVIRTIDE Test Albuvirtide in experiENced patienTs (TALENT) Estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, controlado de no inferioridad Pacientes que viven con VIH con falla a primera línea de tratamiento Eficacia TALENT study. In HIV Drug Therapy, Glasgow, UK, Oct.
- 34. ALBUVIRTIDE Eficacia TALENT study. In HIV Drug Therapy, Glasgow, UK, Oct.
- 35. ALBUVIRTIDE Proporción de pacientes con < 50 copias/mL Eficacia TALENT study. In HIV Drug Therapy, Glasgow, UK, Oct.
- 36. ALBUVIRTIDE Eficacia TALENT study. In HIV Drug Therapy, Glasgow, UK, Oct.
- 37. ALBUVIRTIDE Zhang et al. AIDS Res Ther (2016) 13:8 Eficacia
- 38. ALBUVIRTIDE No muertes Eventos adversos significativos Albuvirtide: 6 (5.6%) NRTI: 3 (3%) Seguridad TALENT study. In HIV Drug Therapy, Glasgow, UK, Oct.
- 39. FOSTEMSAVIR
- 40. FOSTEMSAVIR Molécula pequeña Inhibidor de la unión de CD4+ Prodroga (metil fosfatada) de temsavir Se une a gp120 inhibiendo la interacción con CD4+, antes de la interacción con el co – receptor y la fusión Curr Opin HIV AIDS 2018, 13:000–000 Generalidades
- 42. FOSTEMSAVIR Absorción Intestino delgado y colon ascendente Unión a proteínas 92% Cmax A las 0.75 horas T1/2 1.5 horas (dosis de 20 – 100 mg) 4.5 a 16-9 horas (> 140 mg) Metabolismo Hidrolisis por CYP450 Curr Opin HIV AIDS 2018, 13:000–000 Farmacología
- 43. La farmacología de TMR puede ser modulada por • CYP y la actividad de glucoproteína P (p – gp) Rifampicina • Inductor de CYP3A4 y P – gp • Reduce • AUC 82% • Cmax 76% Estatinas • TMR inhibe OATP1B1 y OATP1B3 • Aumenta Cmax de rosuvastatina 78% y AUC 69% FOSTEMSAVIR Interacciones Curr Opin HIV AIDS 2018, 13:000–000
- 44. Lancet HIV 2015; 2: e427–37 FOSTEMSAVIR Eficacia
- 45. FOSTEMSAVIR Estudio 2b, aleatorizado, controlado, en 53 centros en América, Europa y África Personas viviendo con VIH ≥ 1000 copias/mL Aleatorizados a 4 dosis de Fomtensavir o ATZ/r Mas RAL / TDF Lancet HIV 2015; 2: e427–37 Eficacia
- 46. FOSTEMSAVIR Eficacia Lancet HIV 2015; 2: e427–37
- 47. Pacientes experimentados 0 -2 opciones terapéuticas Falla virológica (>400 copas/mL) Cambio en la CV a las 48 semanas Supresión viral 54% cohorte aleatorizada 38% cohorte no aleatorizada CD4+ +139 células cohorte aleatorizada +63 células chorote no aleatorizada 92% de los participantes tuvieron al menos un evento adverso Journal of the International AIDS Society 2018, 21(S8):e25187 FOSTEMSAVIR Eficacia
- 48. Journal of the International AIDS Society 2018, 21(S8):e25187 FOSTEMSAVIR Eficacia
- 49. Lancet HIV 2015; 2: e427–37 FOSTEMSAVIR Seguridad
Notas del editor
- Overview of HIVentry. To deliver the viral payload into cells, HIV Env, comprised of gp120 and gp41 subunits (1), first attaches to the host cell, binding CD4 (2). This causes conformational changes in Env, allowing coreceptor binding, which is mediated in part by the V3 loop of Env (3). This initiates the membrane fusion process as the fusion peptide of gp41 inserts into the target membrane, followed by six-helix bundle formation and complete membrane fusion (4).
- HIV enters susceptible cells through membrane fusion mediated by the viral Env protein. Top. Env mediates fusion. A schematic of an Env trimer, anchored in the viral membrane, is shown in the first image to the left, and then a sequence of events is illustrated, from left to right, from receptor interactions to fusion of the viral envelope with the cell membrane. The second image of the trimer shows the binding of gp120 to the first domain of the CD4 receptor: NHR and CHR (the N-terminal and C-terminal heptad repeats) in gp41 become extended and the co-receptor binding site is induced. In the third image, Env makes contact with a co-receptor, CCR5 or CXCR4. The bending of the hinge between domains 2 and 3 in CD4 and the interaction with the co-receptors pull the trimer to the target cell membrane. The co-receptor interaction also triggers the insertion of the gp41 ‘fusion peptide’ (FP) into the cell membrane. Finally, in the fourth image, fusion has occurred, gp41 has refolded into a six-helix bundle, composed of the three copies of CHR slotting into the grooves of the trimer of NHRs.
- El IC50 (concentración de fármaco necesaria para reducir la producción viral al 50%)
- Las concentraciones mininas (Cmin) correlacionaron de manera positiva con las dosis de 90 mg cada 12 hrs y 180 mg cada 24 hrs y la reducción de la carga viral a < 50 copias/mL
- Al menos 1 de los factores
- ENF se ha utilizado con éxito para producir reducciones duraderas en viremia incluso en pacientes con resistencia a múltiples fármacos. La probabilidad de una virología sostenible y Las respuestas inmunológicas se maximizan cuando el paciente tiene al menos otros 2 agentes activos además de ENF en el OBR, el recuento de células CD4 + es superior a 100 células / mm3, y la carga viral de ARN VIH-1 en plasma es menos de 100,000 copias / ml. A pesar de sus efectos adversos en el lugar de la inyección, la adición de ENF a un régimen antirretroviral de fondo optimizado No exacerbó las toxicidades asociadas al antirretroviral. Terapia, y pacientes tratados con enfuvirtide. Experimentó una incidencia significativamente menor de diarrea. y otros efectos secundarios gastrointestinales. En conclusión, nuestro estudio proporciona clínicamente importante. evidencia de la efectividad y seguridad de ENF en Pacientes con infección por VIH-1 con ARV. Estos hallazgos Fortalecer los resultados de los controlados aleatorios previos. Pruebas con este agente. Historically, the scores have often been determined through a binary system and have been expressed as the number of active drugs in an antiretroviral regimen: drugs are given a score of 0 if there is evidence of reduced susceptibility at baseline or 1 if no evidence is present
- ENF se ha utilizado con éxito para producir reducciones duraderas en viremia incluso en pacientes con resistencia a múltiples fármacos. La probabilidad de una virología sostenible y Las respuestas inmunológicas se maximizan cuando el paciente tiene al menos otros 2 agentes activos además de ENF en el OBR, el recuento de células CD4 + es superior a 100 células / mm3, y la carga viral de ARN VIH-1 en plasma es menos de 100,000 copias / ml. A pesar de sus efectos adversos en el lugar de la inyección, la adición de ENF a un régimen antirretroviral de fondo optimizado No exacerbó las toxicidades asociadas al antirretroviral. Terapia, y pacientes tratados con enfuvirtide. Experimentó una incidencia significativamente menor de diarrea. y otros efectos secundarios gastrointestinales. En conclusión, nuestro estudio proporciona clínicamente importante. evidencia de la efectividad y seguridad de ENF en Pacientes con infección por VIH-1 con ARV. Estos hallazgos Fortalecer los resultados de los controlados aleatorios previos. Pruebas con este agente. Historically, the scores have often been determined through a binary system and have been expressed as the number of active drugs in an antiretroviral regimen: drugs are given a score of 0 if there is evidence of reduced susceptibility at baseline or 1 if no evidence is present
- De los eventos significativos solo 1 se asocio a fármacos, 1 evento de diarrea en el grupo de NRTI No se observo efectos adversos en el sitio de inyección Tabla, efectos adversos en mas de 2% de los pacientes
- Reduce AUC y Cmax 82 y 76% respectivamente Organic anion-transporting polypeptide 1B1 transporter belongs to the solute carrier superfamily and is highly expressed at the basolateral membrane of hepatocytes