Sesion microbiológica: Shigella
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Sesion microbiológica: Shigella
- 1. SESIÓN MICROBIOLÓGICA SHIGELLA SPP JUAN JOSÉ FONSECA MATA RESIDENTE INFECTOLOGÍA 10 OCTUBRE 2018
- 2. AGENDA Introducción Taxonomía Genética Patogénesis Factores de virulencia Respuesta inmune Resistencia antibiótica Diagnóstico Vacuna Conclusiones
- 3. INTRODUCCIÓN Kiyoshi Shiga, 1897 Shigella spp fue reconocida como etiología de disentería bacilar • Clasificado como bacilo gram negativo • Anaerobio facultativo no esporulado • Fermentador de dextrosa • Indol negativo • No metaboliza manitol Patógeno restringido a primates* Curr Opin Infect Dis 2018, 31:449–454
- 4. INTRODUCCIÓN 125 millones episodios de diarrea a nivel mundial atribuidos a Shigella •160 000 muertes Baja dosis infecciosa •Dosis infectante de 10 - 100 organismos •Presenta como diarrea acuosa o disentérica •La transmisión fecal oral 1 – 4 días de la infección •Limitada •Enteroinvasiva destrucción del epitelio colónico Las complicaciones dependen de la especie infectante y el subtipo de HLA del huésped •Síndrome urémico hemolítico •Artritis post – reactiva SUH ocurre del 2 – 7% de la infección por S. dysenteriae tipo 1 Curr Opin Infect Dis 2018, 31:449–454Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi: Lancet 2018; 391: 801–12
- 5. EPIDEMIOLOGÍA Levine MM. Nat Rev Microbiol. 2007
- 6. TAXONOMÍA Dominio: Bacteria Filo: Proteobacteria Clase: Gammaproteobacteria Orden: Enterobacteriales Familia: Enterobacteriaceae Género: Shigella Especies: S. boydii, S. dysenteriae, S. flexneri, S. sonnei
- 7. TAXONOMÍA Se divide en 4 especies • S. dysenteriae (serogrupo A, 15 serotipos) • S. flexneri (Serogrupo B, 19 serotipos) • S. boydii (serogrupo C, 20 serotipos) • S. sonnei (Serogrupo D, 1 serotipo) Divididos dependiendo de las características del antígeno O Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 8. FILOGENÉTICA CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Jan. 2008, p. 134–156
- 9. EVOLUCIÓN GENÉTICA CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Jan. 2008, p. 134–156
- 10. GENÉTICA 1 cromosoma circular 1 plásmido de virulencia • *Región de 30 kb denominada “región de entrada” • Contiene • mxi – spa que codifica el T3SS • Genes ipa e ipg esenciales en la invasión al epitelio • Islas de patogenicidad • Inestables y transferibles Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 11. GENÉTICA Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 12. PATOGÉNESIS Adaptada para la re – infección • Incapacidad de montar respuesta inmune de memoria Después de la infección, se generan anticuerpos contra el lipopolisacárido (LPS) • Son serogrupo específico • Son de corta duración Memoria inmunológica pan – especie • Ocurre después de infecciones de repetición • Al reconocer proteínas conservadas como los ´”antígenos del plásmido de invasión” Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 13. FACTORES DE VIRULENCIA Front. Cell. Infect. Microbiol. 6:38. doi: 10.3389/fcimb.2016.00038 Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi: 10.3389/fcimb.2017.00064
- 14. Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 15. T3SS FEMS Microbiology Reviews 28 (2004) 43–58
- 16. Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi: Current Opinion in Microbiology 2013, 16:32–37
- 17. T3SS CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Jan. 2008, p. 134–156
- 18. Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 19. FACTORES DE VIRULENCIA Los efectores clasificados dependiendo del tiempo de su expresión • Tempranos • Intermedios • Tardíos Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 20. FACTORES DE VIRULENCIA, Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi: OspB: •Promueve la migración de PMN •Fosforilación de fosfolipasa A2 OspC1 •Inflamación OspZ: •Fosforilación de la vía de ERK 1/2 SPATEs (Serin – proteasas autotransportadoreas de enterobacterias) •Catalizan su propia secreción mediante la vía de secreción de tipo V •Termorregulados y dependientes de pH •Papel en la penetración de la mucosa intestinal
- 21. FACTORES DE VIRULENCIA Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 22. FACTORES DE VIRULENCIA Enterotoxina 1 y 2 • Determinantes de virulencia • Aumentan la secreción de líquidos en yeyuno ShET1 • Codificada por set1A y set1B • S. flexneri 2a ShET2 • ospD3 • En todas los serotipos • Su secreción depende del T3SS Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 23. FACTORES DE VIRULENCIA CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Jan. 2008, p. 134–156
- 24. FACTORES DE VIRULENCIA Lipopolisacárido • Hay modificaciones en Shigella spp • Glucosilación favorecen la adhesión y la expresión de T3SS • Reducción del antígeno O por glucosilación • Facilita la interacción de T3SS con la célula huésped Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 25. FACTORES DE VIRULENCIA Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi: CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Jan. 2008, p. 134–156
- 26. FACTORES DE VIRULENCIA FEMS Microbiology Reviews 28 (2004) 43–58 Ipad e IpaB •Requerida para la invasión e Shigella spp •Se polimeriza en la punta del T3SS •Brinda el mecanismo hidrofóbico necesario para la translocación del poro IpaB-IpaC •Actúa como señalización para la secresión de efectores IpaC •Polimerización de actina e inducción de efectores •Desencadena cambios en el citoesqueleto Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi: 10.3389/fcimb.2017.00064
- 27. FACTORES DE VIRULENCIA FEMS Microbiology Reviews 28 (2004) 43–58 Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi: 10.3389/fcimb.2017.00064 Ipgb1 e IpgB2 • Activación de GTPasas para la producción de filamentos de actina IpaA • Regulación de la protrusión epitelial de actina y su despolimerización IpgD • Involucrada en la formación de estructuras de entrada bacteriana
- 28. FACTORES DE VIRULENCIA IpaB e IpaC • IpaB participa en la lisis de la vacuola fagocítica IcsA (VirG) • Media la movilidad intracelular mediante actina • Esencial en la propagación intercelular IcsB • Prevención de la autofagia Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 29. FACTORES DE VIRULENCIA VirA • Inhibición de la autofagia • Promueve la fragmentación del aparato de Golgi • Participa en la lisis de la vacuola • Mediante un mecanismo indirecto IpaJ • Proteasa de citeína • Escinde proeínas N – miristoiladas • IpaJ media la fragmentación del aparato de Golgi Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 30. FACTORES DE VIRULENCIA IpaB Arresto del ciclo celular Interacción con Mad2L2 Inhibidor del promotor de la anafase Detiene la mitosis durante la fase G2/M Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 31. Front. Cell. Infect. Microbiol. 6:17. doi: 10.3389/fcimb.2016.00017 Modificación de la autofagia
- 32. INHIBICIÓN DE LA AUTOFAGIA CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Jan. 2008, p. 134–156 Modificación de la autofagia
- 33. RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA Toma de 4- 7 días Corresponde con la resolución del cuadro en inmunocompetentes Inhibe el reclutamiento de células dendríticas Al inhibir CCL20 Favorece la apoptosis de las células dendríticas Las CD son indispensables en la respuesta innata y la transición Th1 Th2 Th17 Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 34. MODULACIÓN DE LA INMUNIDAD Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 35. REGULACIÓN DE LA INMUNIDAD CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Jan. 2008, p. 134–156 IpaC • Interactua con IpaB en la punta de T3SS • Favorece la ruptura de la vacuola fagocitica (paso 3) IpaB • Promueve la piroptosis de macrófago • Interactua con caspasa - 1 • Favorece la producción de IL – 1B e IL – 18 (pasos 4, 6 ) Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi: 10.3389/fcimb.2017.00064
- 36. RESPUESTA ADAPTATIVA Shigella es capaz de modificar su LPS • Dificultando la inmunidad humoral • EL antígeno O puede activar a las células B de manera independiente de Th • La ausencia de Th evita que las células B hagan cambio de clase y se conviertan en células B de memoria IpgD • Interfiere con la migración de linfocitos T • Disminuye la migración en 50% IpaD • Promueve la apoptosis de células B Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:64 doi:
- 37. MANIPULACIÓN METABÓLICA Front. Cell. Infect. Microbiol. 6:17. doi: 10.3389/fcimb.2016.00017
- 38. RESISTENCIA ANTIBIÓTICA Antimicrob. Agents Chemother.
- 39. RESISTENCIA ANTIBIÓTICA MICROBIAL DRUG RESISTANCE Volume 00, Number 00,
- 40. DIAGNÓSTICO
- 41. DIAGNÓSTICO J. Clin. Microbiol. doi:10.1128/JCM.02674-14
- 42. VACUNA Clin Lab Med 35 (2015) 225–246
- 43. VACUNA Levine MM. Nat Rev Microbiol. 2007
- 44. COMENTARIOS
Notas del editor
- Diferenciándolo de otros miembros de la familia de enterobacterias al cual pertenece
- 1/3 de las muertes en niños
- La shigelosis es endémica en los climas tropicales y templados. En México y en otros países en vías de desarrollo, la más frecuente es Shigella flexneri, con 60% de aislamientos con serotipo 2ª; mientras que Shigella sonnei es la especie más común en los países industrializados (77%
- Diferentes genéticamente y en su capacidad de provocar enfermedad
- S. dysenteriae causa enfermedad epidémica grave en países menos desarrollados, S. flexneri causa enfermedad en países en vías de desarrollo, S. boydii se limita a la India subcontinente, y S. sonnei ocurre tanto en países en transición como en países desarrollados
- Los factores mas importantes para el ciclo replicativo se localizan en una
- FIGURA 2 | Organización genómica de la región de entrada en el plásmido pWR100 (Roerich-Doenitz, 2013). Los genes se agrupan en dos operones, el ipa / ipg y el operón mxi / spa. Están coloreados en la leyenda según su clase de proteínas, algunas de las cuales, como los efectores T3SS, se detallan en el texto. La maquinaria de secreción se refiere a los componentes que construyen el T3SS. Los translocadores son componentes del translocón, un poro insertado en la membrana huésped para permitir la translocación del efector y las chaperonas son componentes que estabilizan los efectores individuales antes de la secreción de la bacteria. Los reguladores modulan la expresión y función de T3SS, pero están en gran medida fuera del alcance de esta revisión. Esta figura fue modificada a partir del mapa de plásmidos de virulencia.
- La entrada en el epitelio colónico está mediada de dos maneras: rizo de la membrana de células M y desestabilización de la barrera epitelial. La entrada a través de las células M se logra a través de la membrana rizada (1), y el bacilo se transporta a la bolsa de células M, donde es endocitado por macrófagos residentes (2). La destrucción de la barrera epitelial está mediada por citocinas proinflamatorias (IL-1) y quimiotaxicas (IL-8). La IL-8 producida por las células epiteliales vecinas recluta leucocitos PMN (12), que viajan desde el basitelial al epitelio colónico apical, desestabilizando las uniones entre las células epiteliales y permitiendo una mayor invasión de Shigella (5). La inducción de la muerte de macrófagos piroptóticos ocurre después de que Shigella escapa de la vacuola fagocítica (3 y 6). La caspasa-1, cuando se activa, escinde y activa IL-1b e IL-18, lo que lleva a la liberación de estas citocinas proinflamatorias (4) (Jennison y Verma, 2004). La captación de Shigella es un proceso macropinocítico en la membrana basolateral de las células epiteliales (7). La estimulación de las GTPasas de la familia Rho desencadena la polimerización de la actina y luego la despolimerización, formando extensiones filopodiales y lamelipodiales de la membrana epitelial, lo que lleva a la enredación de los bacilos. La lisis de la vacuola macropinocítica permite a Shigella acceder al citoplasma epitelial, donde se multiplica rápidamente, escapa a la autofagia y fragmenta el Golgi (8 y 9). La explotación de la maquinaria de ensamblaje de la actina epitelial permite que Shigella se mueva de manera intra e intercelular (10). Las protuberancias mediadas por bacilos son endocitadas activamente por las vías endocíticas mediadas por clatrina en las uniones intercelulares, y la vacuola de doble membrana se lisa para dar acceso a Shigella al citoplasma de las células vecinas (11). Los leucocitos PMN finalmente eliminan la infección por Shigella del epitelio colónico (13).
- Sistema de secreción tipo 3 (T3SS) Esencial en la patogénesis de la infección Depositando factores de virulencia en el citoplasma de la célula huésped para Invasión Manipulación Apoptosis A 37°C, los componentes del T3SS son ensamblados La secreción de efectores se inicia hasta que Shigella y su T3SS entran en contacto con la célula huésped
- FIGURA 4 | Papel de IpaD, IpaB e IpaC en la regulación de la T3SS. Cuatro moléculas hidrófilas de IpaD y una molécula hidrófoba de IpaB están localizadas en la punta de la aguja T3SS en el estado "apagado". IpaB detecta las células huésped al entrar en contacto con la punta de la aguja T3SS, y se inserta en la membrana para indicar "translocadores encendidos". La secreción de efectores se señala mediante cambios conformacionales en IpaD a través de una vía de transducción de señales a la base del secreton. Cuatro IpaC pueden viajar hasta el secretón y asociarse con la punta de la aguja, una encima de cada IpaD, e insertarse alrededor del único IpaB para formar un translocón en la membrana de la célula epitelial. Esto indica que los "efectores activados" y los efectores iniciales se inyectan en el citoplasma de la célula epitelial del huésped.
- Extracellular-signal-regulated kinases (ERK) OspB: Promueve la migración de PMN Inflamación Proliferación celular En las 4 especies de Shigella Activación de las vías de señalización ERK y p38 MAPK Fosforilación de fosfolipasa A2 Generación de eicosanoides OspC1 Migración de PMN Inflamación Fosforilación de la vía de ERK ½ OspZ: Migración de polimorfonucleares Inflamación forilación de la vía de ERK 1/2 SPATEs (Serin – proteasas autotransportadoreas de enterobacterias) Catalizan su propia secreción mediante la vía de secresión de tipo V Shigella tiene 3 Termorregulados (37°C) y dependientes de pH Papel en la penetración de la mucosa intestinal Inducción de secreción de musina Desestabilización de adhesinas locales mediante la escición de fodrina Enterotoxicidad, acumulación de liquidos y descamación epitelial
- Factores de virulencia, barrera epitelial El nombre de la enterotoxinas es por su efecto clínico, no tienen homología entre ellas Enterotoxina 1 y 2 Determinantes de virulencia Aumentan la secreción de líquidos en yeyuno para favorecer la infección en colon , dando la característica diarrea acuosa al inicio de la infección ShET1 Codificada por set1A y set1B en el cromosoma de shigella Dentro de la PAI SHI – 1 Solo en S. flexneri 2a Mecanismo de secreción similar a la holotoxina de cólera , vía de Sec y T2SS Shet2 Codificada en ospD3 En todas los serotipos Su secreción depende del T3SS
- Factores de virulencia; adhesión colónica Común a los GN Despierta la respuesta inmune
- IpaB Se une a la glicoproteína CD44 en la superficie basolateral (paso 7) Involucrado en el rearreglo del citoesqueleto de actina IpaB se une a CD44 en el dominio N-terminal y lo regula a alta para favorecer la internalización de Shigella IcsA (VirG) Proteína externa de 120 kDa, autosecretora Independiente de T3SS para su secreción Participa en la movilidad mediada por actina Interviene en la adhesión polar de la célula epitelial OpsE1/E2 Adhesinas dependientes de sales biliares Su expresión genética, ospE1/ospE2, se expresa en presencia de sales biliares Dependientes de T3SS
- Ipad e IpaB IpaD, parte de la familia Ipa Requerida para la invasión e Shigella Se polimeriza en la punta del T3SS Proteína de andamio en la punta de T3SS Brinda el mecanismo hidrofóbico necesario para la translocación del poro IpaB-IpaC (translocon) Desúes de la formación del porro, actua como señalización para la secresión de efectores IpaC Polimerización de actina e inducción de efectores Crucial en la transformación del translocon para la invasión celular La región hidrofóbica interactúa con IpaB y se inserta en la membrana del huésped La inserción de IpaC desencadena cambios en el citoesqueleto necesarios para la macropinocitosis de Shigella
- Ipgb1 e IpgB2 25% de homología Requieren a la proteína chaperona Spa15 para su secreción Involucrados en la activación de GTPasas para la producción de filamentos de actina IpaA Involucrada en la regulación de la protrusión epitelial de actina y su posterior despolimerización Mediada por vinculina, proteína que une al citoesqueleto con la matriz extracelular IpgD Involucrada en la formación de estructuras de entrada bacteriana En combinación con otros efectores permite la formación de filopodios y risos de membrana que permiten a Shigella entrar a células no fagocíticas
- Factores de virulencia, replicación en el epitelio IpaB e IpaC El tiempo entre la invasión epitelial y la lisis vacuolar (15 min) IpaB participa en la lisis de la vacuola fagocítica La translocación de IpaB – IpaC en la membrana vacuolar es la causa de la lisis (paso 8) IpgD Regula la entrada a la vacuola IcsA (VirG) Proteína autotransportada Media la movilidad intracelular medante actina Esencial en la propagación intercelular IcsB Prevención de la autofagia (paso 11) IcsA media la motilidad basada en actina e IcsB previene la autofagia. IcsA se localiza de manera unipolar para promover un movimiento intracelular unidireccional eficiente paralelo al eje largo de Shigella para el movimiento intra e intercelular. IcsB enmascara el sitio de reconocimiento Atg5 en IcsA, recluta a Toca-I y evita la formación de jaulas septinas.
- Factores de virulencia, replicación en el epitelio VirA Inhibición de la autofagia Promueve la fragmentación del aparato de Golgi Participa en la lisis de la vacuola Mediante un mecanismo indirecto IpaJ Proteasa de citeína Escinde proeínas N – miristoiladas Su objetivo in vivo son los factores de ribosilación (ARF) ARF1 se localiza en el aparato de Golgi IpaJ media ala fragmentación del aparato de Golgi Hay un nivel de semi-redundancia entre VirA e IpaJ, ya que se requiere un doble virA − ipaJ− para eliminar completamente la fragmentación de Golgi inducida por Shigella. IpaJ es el efector dominante, y se dirige a ARF1-GTP para la escisión N-miristoilada en el motivo de di-glicina expuesto. ARF1 se pierde irreversiblemente de la membrana de Golgi, lo que lleva a la inhibición del tráfico de Golgi (Burnaevskiy et al., 2013). VirA es capaz de interactuar e inactivar muchas GTPasas de Rab para mediar en la fragmentación de Golgi, incluyendo Rab1 en la sala de emergencias y Rab33 en la zona de Golgi (Dong et al., 2012). Esto causa la interrupción del tráfico de ER a Golgi, lo que lleva a la fragmentación de Golgi. La inactivación de Rab35 en el endosoma de reciclaje puede prevenir el reclutamiento de una membrana adicional a la vacuola de entrada de Shigella. La replicación de Shigella dentro de la vacuola de entrada sin membrana adicional puede permitir la lisis de la vacuola. IpgD también puede contribuir a la lisis de la vacuola por reclutando Rab11 para macropinosomas, que se ha demostrado que hacen contacto con la vacuola de entrada para acelerar la ruptura vacuolar
- NFkB puede activarse a través de muchas vías durante la infección por Shigella, incluyendo Estrés genotóxico durante la invasión y reconocimiento del lipopolisacárido en la superficie bacteriana. Esto puede explicar la redundancia de los efectores de Shigella, muchos de que tienen la capacidad de interferir con estas vías, lo que lleva a una inhibición eficiente de la NFkB. IpgD aumenta los niveles de PI5P, que activa PI3K y Akt e inhibe p53 y caspasa 3. OspC3 secuestra el cursor anterior p19 de la caspasa 4, lo que evita su heterodimerización con p10 e inhibe la activación de la capasa 4. OspI desamida Ubc13, que inhibe la ubiquitinación de TRAF6 y evita la activación de la ruta TRAF6-NFkB. IpaH0722 ubiquitylates TRAF2, lo que lleva a su Degradación del proteasoma y prevención del reclutamiento de IKK y activación de NFkB. La poliubiquitinación de NEMO / IKKg depende de la unión de IpaH9.8 a la unión de A20 inhibidor de NFkB (ABIN-1), que conduce a la degradación proteasomal de NEMO / IKKg, la activación de IkBa y la inhibición de NFkB. IpaH9.8 también se localiza en el núcleo donde cataliza la ubiquitinación de U2AF35, lo que lleva a su degradación y, en consecuencia, reduce la expresión de il-8 y disminuye el reclutamiento de neutrófilos. Por un desconocido mecanismo, OspG evita que SCFb − TrCP ubiquitinice IkBa, evitando la degradación de IkBa y la activación de NFkB. OspZ bloquea la translocación nuclear de p65, una subunidad de NFkB, inhibiendo así la activación de NFkB. La desfosforilación de treonina de MAPK por OspF conduce a la inactivación de ERK1 / 2 y p38 MAPK Vías e inhibición de la fosforilación de histona H3 (H3pS10). Esto produce una conformación de cromatina inaccesible en los promotores genéticos de la inflamación. citoquinas y quimioquinas, lo que significa que NFkB no puede activar su transcripción.
- LPS seroconversión y activación de células T independientes de timo Shigella es capaz de modificar su LPS Dificultando la inmunidad humoral que es antígeno dependiente EL antígeno O puede activar a las células B de manera independiente de Th La ausencia de Th evita que las células B hagan cambio de clase y se conviertan en células B de memoria IpgD Interfiere con la migración de linfocitos T Disminuye la migración en 50% IpaD Promueve la apoptosis de células B Las modificaciones del antígeno O incluyen glucosilación (la adición de grupos glucosilo), mediada por el operón gtr y la adición de grupos O-acetilo, lograda por La proteína O-acetiltransferasa codificada por el gen oac. Esta es la base de Conversión de serotipos, como Shigella comienza con el serotipo Y y el básico La estructura del antígeno O y la modificación adicional produce diferentes serotipos.