Indicaciones terapéuticas de la gammaglobulina

RI Alergia Dra. Lissette Ramos Valencia
Profesor. Dra. med Carmen Zárate Hernández

 1890, Behring y Kitasato (Japón)
 Suero de conejos inmunizados contra el
tétanos  presentaban actividad
protectora antitetánica al inyectarlos a
conejos sin exposición previa
 Behring en 1901 recibió el premio
Nobel de Medicina y Fisiología.
Por la teoría de la inmunidad humoral
 Suero de animales terapia contra
difteria y tétanos. Infecciones por
Estafilococos, estreptococos y
meningococos...
*Burnier Loreto,Gammaglobulina Endovenosa, Sociedad Chilena de Alergia e Inmunología, 2010
Dra. Ramos
CRAIC Mty

 En 1935, McKhann et al (Estados Unidos)
 Extractos de placenta para purificar y
concentrar el anticuerpo contra el sarampión.
 Demostraron que era eficaz en la prevención y
modificación de la enfermedad.
 Este fue el primer antecedente del uso
clínico de la gammaglobulina.
Dra. Ramos
CRAIC Mty

 Cohn et al. Uso del plasma y sus fracciones con etanol.
 Lograron separar los componentes Tiselius y Kabat con la
publicación de su trabajo sobre electroforesis en Science.
+Burnier Loreto,Gammaglobulina Endovenosa, Sociedad Chilena de Alergia e Inmunología, 2010
+Ana Luisa Rodríguez, Gammagloglobulina. Aspectos Históricos, Acta Pediátrica de México
319 Volumen 34, Núm. 6, noviembre-diciembre, 2013
Strokes y colaboradores publicaron los resultados de dos estudios;
concluyeron que la fracción II del plasma protege y atenúa el
sarampión de manera evidente.
Dra. Ramos
CRAIC Mty

 El uso de Ig para el tratamiento de las
inmunodeficiencias primarias comenzó desde la
descripción de dichas patologías en 1952, cuando
Bruton estudió el caso de un niño con infecciones de
repetición y múltiples episodios de sepsis; el análisis
de su suero por electroforesis mostraba una
agammaglobulinemia,y se reportó una evolución
favorable en respuesta al tratamiento con Ig
intramuscular (IgIM).
Burnier Loreto,Gammaglobulina Endovenosa,
Sociedad Chilena de Alergia e Inmunología, 2010
Dra. Ramos
CRAIC Mty

1940
1966
La preparación existente
(globulina inmune sérica)
tenía 16.5 g/dL, era viscosa
y causaba dolor al
inyectarla,lo que requería
su aplicación intramuscular
profunda
Se empezó a usar la infusión
intravenosa de plasma fresco,
la ventaja de administrarla
prácticamente sin dolor. Pero
hubo transmisión de hepatitis
The IgG molecule as a biological immune response modifier: Mechanisms of action of intravenous immune
serum globulin in autoimmune and inflammatory disorders; Mark Ballow, MD, J Allergy Clin Immunol 2011
Dra. Ramos
CRAIC Mty

1978
1981
Primera
inmunoglobulina
humana intravenosa no
modificada
(Sandoglobulin)
Imbach trató
pacientes con
Inmunodeficiencia y
PTI
Dra. Ramos
CRAIC Mty

1999
2006
Se disminuye la
presencia de patógenos
debido a la
nanofiltración en el
proceso de fabricación
Se introduce en EUA
la primera
inmunoglobulina
subcutánea
(Vivaglobin)
Biotherapies for life, CSL Behring, 2006
Dra. Ramos
CRAIC Mty

Es un producto derivado del plasma
humano procedente de donantes sanos
que contienen IgG policlonal altamente
purificada con un amplio espectro de Ig
específicas, con trazas de IgA e IgM.
Silvia Sanchez-Ramon y Lara Valor, Tratamiento con
gammaglobulinas intravenosas en las enfermedades inflamatorias
sistémicas autoinmunitarias: ¿Nuevas indicaciones? Elsevier
Doyma, MED CLIN 2014
Dra. Ramos
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A partir de 1950 su composición ha sido mejorada en
osmolaridad y pureza (normalización del contenido de
sales y azúcares), lo que ha reducido los efectos adversos.
Especificidad y pureza de los anticuerpos monoclonales
importante agente terapéutico en varias enfermedades 
neoplasias malignas y enfermedades inflamatorias
sistémicas autoinmunitarias o autoinflamatorias.
Silvia Sanchez-Ramon y Lara Valor, Tratamiento con
gammaglobulinas intravenosas en las enfermedades inflamatorias
sistémicas autoinmunitarias: ¿Nuevas indicaciones? Elsevier
Doyma, MED CLIN 2014
Dra. Ramos
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Se fabrican a partir de plasma de decenas de miles de
donadores. (10-16 mil FDA)
Detección de hepatitis B y C,VIH, sífilis, HA,
Parvovirus humano B19.
El plasma se separa mediante el uso de etanol frío
para precipitar la fracción que contiene
inmunoglobulinas, albumina y factores aglutinadores.
Purificación con cromatografía o precipitación con
caprilato.
Se aplica tratamiento térmico, enzimático, nano-
filtración, solventes, detergentes, ácido y/o pepsina
para inactivar cualquier patógeno residual.
Use of intravenous immunoglobulin in human disease: A review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the
American Academy of Allergy, Asthma and Immunology Jordan S. Orange, MD, PhD,a Elham M. Hossny, MD, PhD,b Catherine R. Weiler, MD, J
ALLERGY CLIN IMMUNOL, 2006.Dra. Ramos
CRAIC Mty

 Debe ser extraída de una muestra de por lo menos 1000 individuos
donantes
 Debe contener la menor cantidad de IgA posible
 Debe estar libre de conservadores y estabilizadores que se pudieron
haber acumulado in vivo
 Las moléculas de IgG deben tener la menor modificación biológica
posible y deben poseer activos de opsonización y complemento.
Mark Ballow, The IgG molecule as a biological immune response modifier: mecanisms of
action of intravenous immune serum globulin in autoinmune and inflammatory
Dra. Ramos
CRAIC Mty

 La función de los anticuerpos es mantener al sistema
inmune en un estado de activación basal, apto para
responder a los antígenos y mantener la tolerancia
formando anticuerpos.
Burnier Loreto,Gammaglobulina Endovenosa,
Sociedad Chilena de Alergia e Inmunología, 2010
• La acción terapéutica de la IGIV refleja en gran
parte las funciones de las Ig fisiológicas, aunque
se han demostrado efectos inmunomoduladores
dependientes de la dosis administrada.
Dra. Ramos
CRAIC Mty

Mecanismo propuesto:
• Bloqueo del receptor Fc en
macrófagos y otras partes del
sistema reticuloendotelial.
• Pueden también estar
involucrados cambios en la
afinidad del receptor
Bloqueo del receptor Fc
Mark Ballow, The IgG molecule as a biological immune response modifier: mecanisms of
action of intravenous immune serum globulin in autoinmune and inflammatory
disorders,2010,Buffalo N.Y.
Dra. Ramos
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Muchas enfermedades autoinmunes tienen
alteraciones en la red de idiotipo.
Los Acs antiidiotipo se encuentran en las
preparaciones de IGIV.
A su vez estos Acs tienen como blanco a
las células B que expresan los idiotipos,
regulando a la baja su producción, o
eliminando las clonas autorreactivas.
Restauración de la red
idiotipo-antiidiotipo
The IgG molecule as a biological immune response modifier: Mechanisms of action of intravenous immune serum
globulin in autoimmune and inflammatory disorders; Mark Ballow, MD, J Allergy Clin Immunol 2011.
Idiotipos
Todas las inmunoglobulinas que poseen los mismos determinantes
antigénicos en sus regiones hipervariables se dice que pertenecen al
mismo idiotipo. Estas regiones varían de acuerdo a las características del
invasor. Los idiotipos pueden actuar como antígenos.
Dra. Ramos
CRAIC Mty

PADECIMIENTOS
Miastenia
gravis
Neuropatías
autoinmunes
Síndrome de
Guillain
Barré
Hemofilia
Tiroiditis
autoinmune
Lupus
Eritematoso
Sistémico
Restauración de la red idiotipo-antiidiotipo
Stiehm ER, Orange JS, Ballow M, Lehman H.Therapeutic Use of Immunoglobulins. Advances in Pediatrics, 2010.
57(1)185-218.
Optimizing Immunoglobulin Therapy in the Treatment of Primary Immunodeficiency Disease.
Dra. Ramos
CRAIC Mty

Mecanismo
estudiado
principalmente
en pacientes
con
Enfermedad de
Kawasaki.
Se cree que sus manifestaciones
inmunológicas e inflamatorias pueden ser
causados por súper antígenos (enterotoxinas
de estafilococos)
Se ha demostrado que la IGIV contiene: Ac neutralizadores vs enterotoxinas, que
además inhiben la activación de cel-T.
Puede modificar la producción de citocinas a
través de células mononucleares.
Inhibe producción de: IL-1,TNF-a,TNF-b, INF-g, proliferación de
ICAM1 y VCAM1, factores de crecimiento
y otras citocinas proinflamatorias
Aumenta producción: Antagonista receptor de IL-1 y citocinas
antiinflamatorias.
Supresión de la producción de citocinas
Dra. Ramos
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• Inhibe la adhesión de células B a la fibronectina y
modifica la agregación plaquetaria por medio de
anticuerpos específicos
IGIV
• En eventos vasculares oclusivos se ha observado
que dosis altas otorgadas antes del establecimiento
de una crisis (inducida por TNF-α), resulta en
mejoría de flujo sanguíneo y prolonga la vida
IGIV
En estos eventos ocurre la reducción rápida de la adhesión de
neutrófilos al endotelio vascular y disminución de la interacción
entre las células rojas y leucocitos
Dra. Ramos
CRAIC Mty

Inhibición del depósito de complemento en los tejidos blanco:
• Altos niveles IgG inhiben el consumo de C3, inhibiendo la opsonización C3
dependiente.
• Previene la unión de fragmentos C3 y C4 a células blanco, modulando el daño
agudo a tejidos.
• EJEMPLO: En la dermatomiositis
Modulación de apoptosis:
• IGIV contiene altas cantidades de Ac anti-Fas que previenen apoptosis de
queratinocitos .
• Es dosis dependiente ya que altas cantidades de IGIV inducen muerte de
neutrófilos.
Dra. Ramos
CRAIC Mty

MODULACIÓN DE CÉLULAS B
*IGIV INHIBE LA
SECRECIÓN DE
INMUNOGLOBULINAS
EN ESTUDIOS IN VITRO:
 IGIV inhibe la presentación
de antígenos tanto
dependiente como
independiente de los
receptores de las células B
 Mediado a través de
eventos intracelulares
 Ac de la IGIV reaccionan
con determinantes de la
superficie celular que
pueden modular la
respuesta inmune:
 Receptor αβ de células T
 Receptores de citocinas
 Determinantes de HLA
 CD5,CCR5,CD40
 Lectinas 8 y 9
Dra. Ramos
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SATURACIÓN DEL
RECEPTOR NEONATAL
FcRn es un receptor que
protege a la IgG de la
degradación en los
lisosomas, y la devuelve
intacta a la circulación.
Por ello esta IgG vive de 21 a
25 días
 Se cree que la IGIV satura este
receptor que se encuentra en
las vesículas intracelulares de
las células endoteliales y
permite el incremento del
catabolismo de
autoanticuerpos en las
enfermedades autoinmunes
mediadas por anticuerpos
Se ha probado in-vitro en el pénfigo buloso y en artritis
serum globulin in autoimmune and inflammatory disorders; Mark Ballow, MD, J Allergy Clin Immunol 2011.
Dra. Ramos
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MODULACIÓN DE LA
FUNCIÓN
INMUNORREGULADORA A
TRAVÉS DEL RECEPTOR FC
IGIV
En células B
Macrófagos
Subpoblación
de células T
Señal inhibidora a través de la vía ITIM
*ITIM: inhibidor inmunorregulador con base estructural
tirosina
En PTI sus efectos
protectores se asociaron al
incremento en la expresión
de Fc γRIIb en los
macrófagos esplénicos y pb.
Reducción de
autoanticuerpos
estimula
*Mark Ballow, MD , The IgG molecule as a biological
immune response modifier:, J Allergy Clin Immunol
FcγRIIb
(Receptor
inhibidor)
Dra. Ramos
CRAIC Mty

MODULACIÓN DE LA FUNCIÓN
INMUNORREGULADORA DE CÉLULAS T
IGIV
Inhibe la producción
de citocinas
Suprime la
proliferación
de Células T
*FOXO3: forkhead box protein 3
Se cree que este
mecanismo es debido
al incremento en la
expresión intracelular
de FOXP3,CD4+,
CD25+
Incrementan la
función de células
Treg
*Arthur J Silverrgleid,MD; et al, Overview of intravenous immune globulin (IGIV) therapy, UpToDate, jul 2015
*Mark Ballow, MD , The IgG molecule as a biological immune response modifier:, J Allergy Clin Immunol 201
Dra. Ramos
CRAIC Mty

También puede ser que el mecanismo por el cual la IGIV
induce a las células Tregs sea a través de la vía de
prostaglandina E2 como se ha demostrado en las células
dendríticas in vitro.
Se observó un incremento del número
de células Treg en la esclerosis
múltiple, enfermedad de Kawasaki y
el Síndrome de Guillain Barré
• Modulación de la función
inmunorreguladora de células T
Dra. Ramos
CRAIC Mty

 Esto puede deberse al incremento de la
concentración total de IgG en plasma, lo cual
satura el receptor FcRn en las células vasculares
endoteliales
 Una vez que este receptor se encuentra saturado,
IgG patógenas ya no están protegidas y se
degradan de acuerdo a su nivel en suero.
 El receptor mantiene la larga vida de IgG en suero.
 Ej: el mecanismo incrementa el aclaramiento de los
anticuerpos antiplaquetarios en un 50% en la PTI
Arthur J Silverrgleid,MD; et al, Overview of intravenous
immune globulin (IGIV) therapy, UpToDate, jul 2015
Dra. Ramos
CRAIC Mty

*Mark Ballow, MD ,The IgG molecule as a biological immune response modifier: Mechanisms of action of
intravenous immune serum globulin in autoimmune and inflammatory disorders;, J Allergy Clin Immunol 2011.Dra. Ramos
CRAIC Mty

Usos de la IGIV. Esta puede
administrarse como un
componente de la terapia para las
siguientes condiciones
Dra. Ramos
CRAIC Mty

Indicaciones
de la IGIV
Estados de
inmunodeficiencia
Condiciones
-Autoinmunes
-Inflamatorias
Procesos
Aloinmunes /
Isoinmunes
Infecciones
Dra. Ramos
CRAIC Mty

Estados de
inmunodeficiencia
Inmunodeficiencias
primarias
congénitas
Citopenias inmunes
en defectos
hematológicos
Pérdida grave de
proteínas
IgG es proveedora de
concentraciones adecuadas
de anticuerpos
Dra. Ramos
CRAIC Mty

Inmunodeficiencia común
variable
Inmunodeficiencias
combinadas graves
Síndrome de Hiper -IgM
Deficiencia de subclases de
IgG
Síndrome de Hiper-IgE
OTRAS:
-Síndrome linfoproliferativo
ligado a X
-En las inmunodeficiencias
combinadas, como Wiskott-
Aldrich
Contraindicado en la presencia de anticuerpos específicos de IgE VS IgA por el riesgo de anafilaxia
Maria Dolores Mogica-Martinez Uso terapéutico actual de la
inmunoglobulina intravenosa, Medigraphic Artemisa
Rev Med Inst Mex Soc 2006; 44 (Supl2):81-86
Dra. Ramos
CRAIC Mty

Leucemia
linfocítica
crónica de
células B
Infección por
VIH en
pediatría
Prematurez
Dra. Ramos
CRAIC Mty

• En la PTI
• Oftalmopatía de Graves
RECOMENDACIÓN TIPO A
• Dermatomiositis
• Polimiositis
• Uveítis Autoinmune
• Artritis reumatoide severa
• Diabetes mellitus
• Hepatitis autoinmune
RECOMENDACIÓN TIPO B
• Púrpura postransfusiónRECOMENDACIÓN TIPO C
RECOMENDACIÓN TIPO D
•Anemia hemolítica autoinmune
•LES
•Artritis reumatoide en fase aguda
•Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos
•Trombocitopenia aloinmune fetomaterna
•Hemofilia autoinmune
•Neutropenia autoinmune y vasculitis
Maria Dolores Mogica-Martinez Uso terapéutico actual de la inmunoglobulina intravenosa, Medigraphic Artemisa
Dra. Ramos
CRAIC Mty

• Trombocitopenia autoinmune (PTI)
• Sx. De Guillain-Barré
• Polineuropatía desmielinizante crónica inflamatoria
• Enfermedad de Kawasaki
• Neuropatía motora multifocal
• Algunas neuropatías asociadas a VIH
Dra. Ramos
CRAIC Mty

Púrpura postransfusional
Rechazo de trasplante mediado por
anticuerpos
Disminuir la enfermedad injerto contra
huésped.
Modificar la infección por
Citomegalovirus, sobre todo a nivel
pulmonar
Dra. Ramos
CRAIC Mty

En el embarazo, en madres Rh(D)-negativo, cuyo producto es
potencialmente Rh(D)positivo.
Uso de Rh(D) globulina inmune.
Se cree que hay un aclaramiento rápido
de los macrófagos que atacan a las
células rojas revestidas por anti-D
Y disminución de las células B antígeno-
específicas antes de que ocurra la
respuesta inmune
Dra. Ramos
CRAIC Mty

Infecciones
Leucemia
linfocitica
crónica con
infecciones
recurrentes que
requieren
antibiótico IV y
hospitalización
Infección
crónica por
parvovirus .
VSR,
complicada con
anemia
Infección grave
o recurrente por
Clostridium
difficile
Sepsis,
choque séptico
Síndrome de
choque tóxico
Profilaxis
posterior a la
exposición al
Sarampión (en
pacientes
inmunocompro
metidos o no-
inmunes)
Infecciones
enterovirales
Dra. Ramos
CRAIC Mty

 EN NECROLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA
(Asociado con la muerte de queratinocitos y descamación
epitelial)
Se encontró el ligando Fas de apoptosis en el suero de
pacientes.
*Fas:proteína de membrana tipo II miembro de la familia
del TNF)que está altamente expresado en linfocitos activados
La IGIV bloquea la muerte celular
mediada por Fas (in vitro)
Dra. Ramos
CRAIC Mty

 Síndrome de Guillain-Barré
 Miastenia Gravis
 Síndrome miasténico de Lambert-
Eaton
 Polirradiculoneuropatía
inflamatoria desmielinizante aguda
y crónica
 Esclerosis múltiple
 Epilepsia intratable en niños
incluyendo el Sx Lennox-Gestaut,
Sx de West, Encefalopatía
mioclónica temprana
 Neuropatía membranosa
Dra. Ramos
CRAIC Mty

 Urticaria autoinmune severa
con o sin angioedema que
no responden a tx.
Inmunosupresor
 Stevens-Jhonson en fase
temprana
 Dermatitis atópica y
psoriasis (No de primera
línea)
 Dermatomiositis
Dra. Ramos
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• Como profilaxis postexposición
• A pacientes con trasplante de células
hematopoyeticas, pacientes que no han
sido aún reinmunizados contra ciertas
infecciones virales
Inmunoglobuina para
varicela
zoster(VariZIG) e
Inmunoglobulina
para citomegalovirus
(CMVIG)
• RN hijo de madre con infección por
hepatitis b
• Individuo expuesto a VHB y que no ha
sido vacunado
Inmunoglobulina
para hepatitis B
(HBIG)
Dra. Ramos
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• En individuos expuestos al virus de
la rabia.
Inmunoglobulina
contra la rabia
• Puede utilizarse en niños menores de
un año diagnosticados con botulismo
Inmunoglobulina
botulinica
IMOGAM RABIA. Dosis: 20 UI/Kg
GRIFOLS 320mg/ml u 800mg/5ml
amps. Dosis (100mg/k)
Dra. Ramos
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• Para prevenir isoinmunización y
reducir el riesgo de enfermedada
hemolítica del feto y recién nacido
(HDFN)
Gammaglobulina
anti Rho(D)
• Para prevenir la enfermedad causada
por la toxina de la bacteria
Clostridium tetani
Gammaglobulina
antitetánica
250-500 U de Globulina
Humana Antitetánica
200-300 µg (1.000-1.500 UI)
inmediatamente tras el parto y no
después de 72 h
Dra. Ramos
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Infección por parvovirus B19 y anemia grave (aplasia de hematíes) con
supresión de la médula ósea
400 mg/kg/día por 5 días, seguido dos veces por semana durante 3
semanas
Neuropatía motora multifocal
2-3gr/kg de peso
Síndrome miasténico de Lambert-Eaton
1.2gr/kg durante 2 a 5 días
Dermatomiositis
2gr/kg de peso
Dividido en 2-5 días repitiéndose
cada 2,4, o 6 semanas
Hipogamaglobulinemia con leucemia linfocítica crónica y profilaxis
Si el nivel de IgG <600mg/dl Tx: 200-400mg/kg cada mes
Enfermedad de Kawasaki
2gr/kg de peso En una sola dosis
Vargas C.A.: indicacioiines para el uso de la Inmunoglobulina humana,Comité de farmacoterapia
Caja Costarricence de Seguro Social, Agosto 2008, Fármacos 2006, 19: 1-2
Dra. Ramos
CRAIC Mty

INTRAVENOSA
Intravenosa: Octagam
 5% y 10%
($1,500 cada gramo)
 Laboratorio
Octapharma
Otros:
• Gamunex
 Inmunoglobulina
intravenosa humana al 10%,
5 gr/50 ml
 Laboratorio: Varios.
Talecris.
Dra. Ramos
CRAIC Mty

Flebogamma dif Sol. Para perfusión 100mg/ml
Kiovig sol. Para perfusión 100mg/ml
Privigen sol. Para perfusión 100mg/ml
Dra. Ramos
CRAIC Mty

• Estabilizado
con L-prolina
• Se mantiene
estable hasta a
25°C
USA
2010
• Ventaja de
administrarse
cada 3-4
semanas
EUROPA
Mayo
2013
• Hizentra
 Inmunoglobulina Subcutánea,
200 mg/ml, presentaciones de
5, 10, 15 y 20 ml.
 Laboratorio: Behring.
Subcutánea: Subglobin
 1650 mg 10 ml ($3,835)
 3300 mg 20 ml ($7,670)
Dra. Ramos
CRAIC Mty

Jordan Orange.The Clinical Focus on Clinical Update in Immunoglobulin Therapy for Primary
Immunodeficiency Diseases. 2011;14: 1-9.
Dra. Ramos
CRAIC Mty

OCURREN 2 DÍAS DESPUÉS
(NIVELES ALTOS DE IG)
EN LA APLICACIÓN IM DE
LAS GAMMAGLOBULINAS
HIPERINMUNES
Efectos
adversos
sistémicos
Cefalea
Náusea
Fatiga
Malestar
Escalofríos
Fiebre
Efectos
adversos
locales
Eritema en el
punto de
inyección
Erupción
cutánea
Hipersensibilidad
Infección
Dra. Ramos
CRAIC Mty

SIEMPRE TENER EN MENTE
• Reacciones
anafilácticas
Efectos
adversos
graves
Dra. Ramos
CRAIC Mty

La reducción de la tasa de infusión
La premedicación con antipiréticos, antihistamínicos y/o
corticoesteroides de corto plazo.
En otros pacientes, el cambio a IGSC y una IgG en suero más
estable ha aliviado los problemas recurrentes, los cuales se
suponen relacionados a la farmacocinética de la vía
intravenosa.
EN ANAFILAXIA: Tratamiento otorgado por las guías
establecidas
VIGILANCIA ESTRECHA DEL PACIENTE
Dra. Ramos
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• < Infecciones en frecuencia y gravedad
• < Daño pulmonar
• Protege a pacientes inmunodeprimidos
Tratamiento que salva vidas
• < Pérdidas día escuela/trabajo
Mejora la calidad de vida de los pacientes
• < Admisiones a hospital
Disminuye los costos a largo plazo en
servicios de salud
Condino-Neto A, et al. Guidelines for the use of human immunoglobulin therapy in patients with primary
immunodeficiencies in Latin America. Allergol Immunopathol 2013.
Modell V, Gee B, Lewis DB, Orange JS, Roifman CM, Routes JM, et al. Global study of primary immunodeficiency diseases (PI)-diagnosis, treatment, and economic
impact: an updated report from the Jeffrey Modell Foundation. Immunol Res. 2011;51:61-70.Dra. Ramos
CRAIC Mty

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