2. CARCINOGÉNESIS QUÍMICA
Múltiples estados que comienzan
con la exposición de un sistema
biológico a mezclas complejas de
xenobióticos presentes en el
ambiente que lo rodea
3. CARCINOGÉNESIS QUÍMICA
Una vez incorporados al organismo estos
agentes sufren complicadas reacciones
de activación y detoxificación. El riesgo
para desarrollar cáncer dependerá:
capacidad de reparación del DNA;
variaciones interindividuales del
metabolismo y de la respuesta a
promotores tumorales
4. CARCINOGÉNESIS QUÍMICA
ALGUNAS DEFINICIONES
CARCINÓGENO: ES UN AGENTE O PROCESO QUE
INCREMENTA SIGNIFICATIVAMENTE LA INCIDENCIA
DE NEOPLASMAS MALIGNOS
COMITE ASESOR DE US NATIONAL CANCER INSTITUTE
RECOMENDO AMPLIAR LA DEFINICION INCLUYENDO
LA PRODUCCION DE BENIGNOS ASI COMO TAMBIEN
TUMORES MALIGNOS
AMBOS PRODUCIDOS EN EL MISMO TIPO DE CELULAS
5. CARCINOGÉNESIS QUÍMICA
SUSTANCIAS QUÍMICAS GENOTÓXICAS
SON AQUELLAS QUE DAN POSITIVO EN:
TEST DE AMES -LAS 5 CEPAS STANDARDS DE S.
THYPHIMURIUM
ENSAYOS PARA LA INDUCCIÒN DE SÍNTESIS NO
PROGRAMADA DE DNA (UDS)
BIOENSAYOS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS
LA INDUCCIÓN DE MICRONUCLEO EN MÉDULA ÓSEA
EN ROEDORES
(ASHBY, 1991).
7. CARCINOGÉNESIS QUÍMICA
MECANISMOS DE ACCIÓN DE CARCINÓGENOS
NO GENOTÓXICOS
- PROMOCIÓN DE CÉLULAS ESPONTANEAMENTE
INICIADAS
- PROMOCIÓN DE CÉLULAS INICIADAS POR
MUTÁGENOS ELECTROFÍLICOS
- PROLIFERACIÓN CELULAR
- INTERFERENCIA CON COMUNICACIÓN
INTERCELULAR
- AUMENTO DE NIVELES HORMONALES
- EFECTO COOPERATIVO ENTRE TODOS O ALGUNOS
DE LOS FACTORES ARRIBA MENCIONADOS
10. CARCINOGÉNESIS QUÍMICA
INICIACION TUMORAL
Carcinógeno Daño DNA Reparación de
daño
ADUCTO CARCINÓGENO-DNA
Mutación Iniciación tumoral
“Alteración irreversible” Célula iniciada:
está predispuesta a convertirse en célula
maligna con mayor facilidad que las
normales. La activación de oncogenes conlleva
a expansión clonal células iniciadas
11. CARCINOGÉNESIS QUÍMICA
PROMOCION TUMORAL:
Provoca la expansión clonal selectiva de las
células iniciadas Foco de células pre-
neoplásicas.
14. SUSTANCIAS CON PROPIEDADES
DE PROMOCION TUMORAL
DIOXINAS
PEROXIDO DE BENZOILO
D.D.T.
SACARINA
BHA
TRIPTOFANO
BIFENILOS POLICLORADOS PCBs
CICLAMATO
ESTRÓGENOS- OTRAS HORMONAS
ACIDOS BILIARES
LUZ U.V.
TRAUMA – ABRASION
IRRITACIÓN CONSTANTE
Carcinogénesis en el ser humano-Weston A.; Szeinuk,J ; The Mount Sinai Medical Center; 1994
15.
16. BIOACTIVACIÓN
Sistemas de detoxificación
Superfamilia de enzimas isoformas P450
Precarcinógeno - Activación metabólica
En un sistema in vitro es necesario adicionar un
SISTEMA DE METABOLIZACION
EXOGENA
Fracción Microsomal S-9 - obtenida de hígado de
ratas machos: Inyección de Aroclor, según Ames
y col. 1975
17. IARC – International Agency for
Research on Cancer
GRUPO I: Evidencias suficientes de carcinogénesis para
el hombre
GRUPO II: Evidencias limitadas de carcinogénesis para
el hombre
II A: Carcinógenos probables.
II B: Carcinógenos posibles
GRUPO III: Probablemente no carcinógenas
GRUPO IV: Posiblemente no carcinógenas
18. CARCINÓGENOS ALIMENTARIOS
AFLATOXINA B1
Aflatoxina B1 - IARC – Grupo I
Primates y ratas sensibles a AFB1. Ratones resistentes.
Alta expresión basal de Glutation S-Transferasa (GST):
inactiva la forma exo-8,9-epóxido AFB1.
22. CARCINÓGENOS-MANIPULACIÓN
DE ALIMENTOS
COCCION
HCA Aminas heterocíclicas (HCAs)
IARC 2A
IQ: Imidazol-quinolinas
PhIP: Imidazol-fenilpiridinas
Forman⇒ aductos DNA⇒Inducen tumores animales.
Resto: IARC 2B- Aunque no existen datos epidemiológicos concluyentes
es probable o posible que consumo elevado de carne y pescado alta ∅
este asociado a aumento de riesgo de tumores: estómago y colorectal
23.
24. CARCINÓGENOS-MANIPULACIÓN
DE ALIMENTOS
COCCION
Acrilamida (AA) – IARC 2II
Calentamiento de alimentos, basicamente
precursor asparagina. Carcinógeno en animales;
la relevancia de la exposición dietaria en
humanos está todavía en debate
Epoxidación => Glicidamida (GA)
Hay substanciales evidencias que la (GA) actúa
como el agente carcinogénico
25. NITROSAMINAS
Los productos curados - compuestos de N-nitroso
Contenido en carnes curadas
Dimetilnitrosamina (DMNA)
Embutidos ahumados, Panceta frita, Salame
Manzanas tratadas con cera líquida, margarina y otros
productos lácteos envasados en papel encerado,
cerveza, quesos
Muy variadas espécies animales: cáncer del aparato
gastrointestinal
26. CARCINÓGENOS
ADITIVO ALIMENTARIO
BROMATO DE POTASIO-
CARCINOGENO RENAL
Agente oxidante
Kurokawa et al. 1990
Induce tumores renales, del peritoneo y de
tiroides
Carcinógeno completo
27. CARCINÓGENOS
CONTAMINANTES QUÍMICOS
PESTICIDAS O.C. ESTABLES-LIPOFÍLICOS ⇒
BIO(C) TEJIDO GRASO
IARC 2B
EVIDENCIAS INSUFICIENTES EN POBLACIONES
HUMANAS
DDT- DICLORODIFENILTRICLOROETANO
LINDANO (HEXACLOROCICLOHEXANO)
HEPTACLORO
CLORDANE
CÁNCER DE MAMA, DE ENDOMETRIO Y DE PÁNCREAS
32. QUIMIOPREVENCIÓN
MUCHO INTERÉS
Agentes químicos que reduzcan la incidencia de
neoplasias en poblaciones humanas
Limitaciones financieras para uso de drogas prevención
Identificar estos tipos de compuestos en alimentos
33. QUIMIOPREVENCIÓN- Sintéticos
Oltipraz
Esquistosomiasis compleja enfermedad parasitaria
Enfermedad de las represas. Afecta a varios millones de personas en Brasil
Usado en EEUU. Cáncer de vejiga es 2 veces más común en fumadores que
en no fumadores. Oltipraz puede ser útil en la prevención del desarrollo de
cáncer en fumadores. Desarrollado como agente antiesquistosomial fue
hallado proteger contra agentes inductores de la carcinogénesis en pulmón,
estómago, cólon y vejiga urinaria en animales. También inhibe
carcinogénesis PAHs y N-nitrosaminas (tabaco).
Chemoprevention of Bladder and Prostate Carcinoma
Jean V. Joseph, MD, Edward M. Messing, MD, Department of Urology, University of Rochester Medical
Center, Rochester, NY.
Butilhidroxitolueno (BHA) -Antioxidante
35. QUIMIOPREVENCION
Como el hombre y otras especies animales
resisten a los diferentes xenobióticos??
Sistemas de detoxificación
Sistemas antioxidantes
Superfamilia de enzimas isoformas P450
37. QUIMIOPREVENCION
Para disminuir el grado de mutación y
disminuir la incidencia de cáncer
IDENTIFICAR ANTIMUTAGENOS Y
ANTICARCINOGENICOS EFECTIVOS A
TRAVES DE LA DIETA
CONOCER EL MECANISMO DE ACCION
DE DICHOS AGENTES
38. QUIMIOPREVENCION
Bioensayos in vitro
Carcinógenos alimentarios
AFB1 – PAHs - HCAs
VIT.A, AC. RETINOICO, RETINOL (ROL)
CLOROFILINA (CHL)
N-ACETILCISTEINA (NAC)
(Precursor del glutation intracelular)
Caminos de Activación y Toxificación
Waters et al.; 1996. Mutation Research 350
39. QUIMIOPREVENCION
CONCLUSIONES
ROL- Inhibió compuestos que requerían activación
metabólica - promutágenos
CHL - Formación de complejos con promutágenos o
mutágenos últimos. Potente inhibidor de la aducción
(AFB1)-DNA; forma complejo fuerte no covalente con la
AFB1
NAC – Agente de bloqueo – Nucleofílico atrapa
moléculas electrofílicas
Extrapolación: in vitro a in vivo
animales a humanos
Waters et al.; 1996. Mutation Research 350
40. QUIMIOPREVENCION
Resistencia a la hepatocarcinogenicidad AFB1 in vivo
Cumarina (CMRN)
Bencilisotiocianato
Indol-3-carbinol
TODOS AUMENTAN: Glutation s- tranferasa: GSTA5 y la GSTP1
Aldehído reductasa (AFAR)
Evaluación de la inducción enzimática por CMRN dietaria ya sea: inhibición nódulos
preneoplásicos AFB1 (a 13 semanas) o tumores hepáticos iniciados AFB1 (50 semanas)
Animales pretratados con CMRN, 2 semanas antes del tratamiento y durante la exposición AFB1
de 11 semanas: hubo protección completa lesiones preneoplásicas por 13 semanas
Dieta de > duración: CMRN antes y durante AFB1, 24 semanas => inhibición significativa del
número y medida de los tumores que se desarrollaron por 50 semanas
Ellis et al.; Cancer Research 2000;60(4):957-69
41. QUIMIOPREVENCIÓN
CONCLUSIÓN
DIETAS + CMRN proveen significativa
protección contra iniciación de
hepatocarcinogenicidad en ratas de la AFB1
Ellis et al.; Cancer Research 2000;60(4):957-69
43. QUIMIOPREVENCIÓN
Se pueden instrumentar acciones de
Educación Nutricional que estimulen el
consumo de alimentos estudiados,
particularmente en poblaciones en
riesgo
44. QUIMIOPREVENCIÓN
Bruce N. Ames
DEFICIENCIAS MICRONUTRIENTES-CARCINOGENESIS
Producen daño al DNA similar al producido por radiación y algunos
químicos
ACIDO FOLICO – VIT. B12- VIT.B6- - VIT.C- VIT.E- NIACINA
Hierro - Zinc
Estas deficiencias causan double-strand breaks (rotura de doble
cadena) - Lesiones oxidativas
Deficiencia folato ⇒ Aberraciones cromosómicas ⇒ Exceso de
incorporación de uracilo al DNA ⇑ riesgo cáncer de colon
45. CANCER Y DIETA
1. Agentes químicos: Dioxinas
2. Agentes físicos: Radiación
3. Agentes biológicos: Virus
4. Exposición ocupacional: Metales pesados
46. CANCER Y DIETA
FACTORES QUE AFECTAN INICIO DE UN
CANCER
Factores externos:
Radiación
Humo tabaco
Exposición a agentes cancerígenos
Organismos infecciosos
Factores internos:
Factores genéticos
Inmunidad
Mutaciones
Hormonas
47. CANCER Y DIETA
Raza
Ø Edad
Ø Hábitos personales
Riesgo relativo de un individuo para desarrollar
cáncer depende de:
- Variaciones interindividuales en el metabolismo
- Diferencia de capacidad de reparación del DNA
- Respuesta individual a promotores tumorales
48. CANCER Y DIETA
CANCERES MAS FRECUENTES
Estómago: Japón: aminas secundarias +
nitritos+ nitrosaminas
Colorectal (15 % de los casos): Influencia
de las grasas, Sales biliares, Fibras
Páncreas
Mama: Dieta rica en grasa
Pulmón: Benzopireno
Piel
Próstata
Vejiga: aminas aromáticas–benzopireno
49. CANCER Y DIETA
Países en desarrollo: Colorectal
Países desarrollados: Pulmón y mama
Japón: Estómago
Australia: Piel
Ejemplos: asbesto; asbesto mas tabaco.
Cloruro de vinilo
Ácidos biliares
Arsénico
50. CANCER Y DIETA
Adventista del 7º día
No fumadores
Vegetarianos
Poseen la mitad de muertes por cáncer
comparados con población en general EEUU
51. CANCER Y DIETA
Régimen alimentario
Deficiencias micronutrientes
Xenobióticos
⇓ fibras
⇑ % de grasas
52. CANCER Y DIETA
DEFICIENCIAS MICRONUTRIENTES-
CARCINOGENESIS
BRUCE N. AMES
Produce daño al DNA similar al producido
por radiación y algunos químicos
54. CANCER Y DIETA
Estas deficiencias causan
- double-strand breaks (rotura de
doble cadena)
- Lesiones oxidativas
55. CANCER Y DIETA
Deficiencia folato ⇒ Aberraciones
cromosómicas ⇒ Exceso de incorporación
de uracilo al DNA ⇑ riesgo cáncer de colon
56. CANCER Y DIETA
Fibras
Limitan transformación por algunas
bacterias digestivas de algunos ácidos
biliares en derivados cancerigenos: ácido
desoxicólico pero ⇓ la disponibilidad
digestiva de minerales y ⇑ la perdida
endógena de proteinas y grasas