Presentación que habla sobre los aminoglucosidos y la espectinomicina

1. UNIVERSIDAD JUÁREZ DEL ESTADO DE DURANGO
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
UNIDAD IV 4.2 FÁRMACOS QUIMIOTERAPÉUTICOS CAPÍTULO 45
Aminoglucósidos y espectinomicina
Farmacología
Químico Farmacéutico Biólogo

2. Unidad IV Farmacología de los analgésicos y antiinflamatorios,
quimioterapéuticos, drogas de abuso, interacciones farmacológicas.
4.2 Fármacos
quimioterapéuticos
Capitulo 45
Aminoglucósidos y
espectinomicina

3. Aminoglucósidos
Los aminoglucósidos
incluyen:
Estreptomicina
Neomicina
Kanamicina
Gentamicina
Tobramicina
Sisomicina
Netilmicina
Se utilizan con mayor frecuencia
combinados con algún antibiótico
lactámico β en las infecciones
graves por bacterias gramnegativas,
combinado con vancomicina o algún
lactámico β contra endocarditis por
grampositivos y para el tratamiento
de la tuberculosis.

4. Propiedades generales de los
aminoglucósidos
Propiedades
físicas y
químicas
Mecanismos de
acción
Mecanismos de
resistencia
Farmacocinética
y dosificación
una vez al día
Efectos
adversos
Usos clínicos

5. Los aminoglucósidos tienen un anillo de hexosa, ya sea estreptidina (en
la estreptomicina)o 2-desoxiestreptamina (en otros aminoglucósidos)a
los que están unidos varios azúcares aminados mediante enlaces
glucosídicos. Son hidrosolubles, estables en solución y más activos en un
pH alcalino que ácido.
Propiedades físicas y químicas

6. Los aminoglucósidos son inhibidores irreversibles de la síntesis de proteína
pero se desconoce el mecanismo preciso de su actividad bactericida.
Mecanismo de acción
Dentro de la célula los aminoglucósidos se unen a proteínas específicas de
la subunidad 30S del ribosoma (S12 en el caso de la estreptomicina).
El transporte se puede estimular mediante fármacos activos sobre la pared
celular.
Las condiciones de pH extracelular bajo y anaeróbicas inhiben el
transporte al hacer decrecer elgradiente.
El gradiente electroquímico transmembrana provee energía para dicho
proceso y el transporte está acoplado con una bomba de protones.
El fármaco se transporta después en forma activa a través de la membrana
celular hacia el citoplasma por un proceso dependiente del oxígeno.
El paso inicial es la difusión pasiva a través de conductos de porina de la
membrana externa.

7. Los aminoglucósidos
inhiben la síntesis de
proteínas en al
menos tres formas:
1) Interferencia con
el inicio complejo de
la formaciónde
péptidos.
2) Lectura errónea
del mRNA que
causa la
incorporaciónde
aminoácidos
incorrectos al
péptido y da origen
a una proteína no
funcional o tóxica.
3) Disgregaciónde
polisomas en
monosomas no
funcionales. Estas
actividades ocurren
casi en forma
simultánea y el
efecto global es
irreversible y letal
para el
microorganismo.
Mecanismo
de acción

8. Mecanismo de acción

9. Mecanismos de
resistencia
Se han establecido tres
mecanismosprincipales:
1) producción de una o
varias enzimas transferasas
que inactivan al
aminoglucósido por
adenilación, acetilación y
fosforilación.
Este es el tipo principal de
resistencia que se
encuentra en la clínica.

10. 3) Alteración o eliminación de
la proteína del receptor en la
subunidad ribosómica 30S
como resultado de una
mutación.
2) Alteración de la entrada del
aminoglucósido a la célula, lo
que pudiese ser genotípico
Por ejemplo, resultante de
mutación o deleción del gen de
una porina o las proteínas
vinculadas al transporte y
mantenimiento del gradiente
electroquímico; o fenotípica,
Mecanismos de
resistencia

11. Farmacocinética y dosificación una
vez al día
Los
aminoglucósidos
se absorben muy
poco del tubo
digestivo íntegro
Casi la totalidad de
una dosis oral se
excreta en las
heces después de
su administración.

12. Después de la inyección
intramuscular,los aminoglucósidos
se absorben bien y alcanzan las
concentraciones máximas en sangre
en 30 a 90 min.
Tales fármacos suelen administrarse
por vía intravenosa en solución para
pasar en 30 a 60 min. Después de
una breve fase de distribución esta
forma de administración alcanza
concentraciones séricas idénticas a
las de la inyección intramuscular

13. La semivida normal de los
aminoglucósidos en suero es de dos a
tres horas y aumenta a 24 a 48 horas
en los pacientes con insuficiencia
renal pronunciada. Los
aminoglucósidos se eliminan en forma
parcial e irregular por medio de
hemodiálisis.
Los aminoglucósidos son compuestosaltamente polares que no
penetran con facilidad en las células. Son excluidos en gran parte del
sistema nervioso central y el ojo.

14. Tradicionalmente los aminoglucósidos se administran en dos o tres
dosis iguales por día en pacientes con una función renal normal. Sin
embargo, en muchas situaciones clínicas es preferible administrar la
dosis diaria completa en una sola inyección.
Los aminoglucósidos presentan
una aniquilación dependiente de
la concentración
Entre mayor sea la
concentracióndel
fármaco, mayor
será el porcentaje
de bacterias que
éste aniquile y con
mayor velocidad.

15. Los aminoglucósidos tienen un efecto posantibiótico significativo, de manera
que la actividad antibacteriana persiste más allá del periodo durante el cual
el fármaco está presente en cantidad mesurable. El efecto posantibiótico
puede durar varias horas. Debido a ambas propiedades, una cantidad total
de aminoglucósido puede tener mejor eficacia cuando se administra como
dosis única grande que cuando se hace en varias dosis más pequeñas.

16. Cuando se administran
aminoglucósidos junto con un
antibiótico activo en la pared celular
(un β-lactámico o vancomicina), los
aminoglucósidos muestran
aniquilación sinérgica de ciertas
bacterias.
El efecto de los fármacos
combinados es mayor
que el anticipado para
cada fármaco en forma
individual.
Es decir, el efecto de
aniquilación de la
combinación es más que
aditivo.

17. No se ha definido la participación de la dosis una vez al día en el embarazo
y en el recién nacido.
Si la eliminación de
creatinina es >60
ml/min se recomienda
administrar una sola
dosis diaria de 5 a 7
mg/kg de gentamicina
o tobramicina (15
mg/kg para amikacina).
Para los pacientes con
una eliminación de
creatinina <60 ml/min
se recomienda
administrar la dosis
tradicional descrita más
adelante.
El objetivo es administrarla cantidad de fármaco necesaria para obtener
una concentración menor de 1 μg/ml entre 18 y 24 horas después de su
administración.

18. Con la posología tradicional es importante realizar ajustes para prevenir
la acumulación del fármaco y sus efectos secundarios en los pacientes
con insuficiencia renal. Ya sea que la dosis del fármaco se conserve
constante alargando el intervalo entre dosis o bien el intervalo
permanece constante y la dosis se reduce. Se han estructurado
nomogramas y fórmulas que relacionan las concentraciones de
creatinina sérica con los ajustes en los esquemas de tratamiento.

19. Como la eliminación de los
aminoglucósidoses
directamente proporcional a
la de creatinina, un método
de determinación de su
dosis es el cálculo de la
eliminación de esta última
utilizando la fórmula de
Cockcroft-Gault.
Para un esquema usual de
dosificación de dos o tres
veces al día, deben
determinarse las
concentraciones séricas
máximas a partir de una
muestra sanguínea
obtenida de 30 a 60 min
después de una dosis y la
concentración mínima en
una muestra obtenida
apenas antes de la
siguiente dosis.

20. Efectos adversos
Todos los aminoglucósidos son ototóxicos y nefrotóxicos
Ototóxicos
Se puede manifestarcomo
daño auditivo:
• Acúfenos
• Pérdida de la audición de
alta frecuencia
inicialmente
• Daño vestibular
• Vértigo
• Ataxia
• Pérdida del equilibrio.
La neomicina, kanamicina y amikacina
son los agentes más ototóxicos. La
estreptomicinay la gentamicina son los
más tóxicos.

21. Nefrotóxicos
La nefrotoxicidad causa
concentraciones crecientes
de creatinina sérica o
disminución de su
eliminación, aunque el índice
más temprano es un
aumento de la concentración
mínima de aminoglucósidos
séricos.
La neomicina, tobramicina y gentamicina
son los más nefrotóxicos.
La ototoxicidad y nefrotoxicidad son más probables cuando el tratamiento
se continúa durante más de cinco días, a dosis mayores, en individuos de
edad avanzada y en el contexto de la insuficiencia renal.

22. Su uso
concomitante
con diuréticos
de asa (p. ej.,
furosemida,
ácido
etacrínico).
Otros agentes
antimicrobiano
s nefrotóxicos
(p. ej.,
vancomicina
más
anfotericina).
Puede potenciar la
nefrotoxicidady
debe evitarse en lo
posible.

23. Usos clínicos
Casi siempre se utilizan en
combinacióncon un antibiótico
lactámico β para ampliar su
cobertura y abarcar
microorganismospatógenos
grampositivos potenciales y
sacar ventajas del sinergismo
entre esas dos clases de
fármacos.
Los aminoglucósidos se utilizan principalmente contra bacterias intestinales
gramnegativas, en especial cuando los microorganismosaislados pueden
ser resistentes a fármacos y si hay sospecha de septicemia.

24. También se utilizan combinacionesde penicilina y aminoglucósidospara
lograr actividad bactericida en el tratamiento de la endocarditis enterocócica
y acortar la duración del tratamiento contra Streptococcus viridans y en
algunos pacientes con endocarditis por estafilococo. La elección del
aminoglucósido y dosis dependen del tipo de infección y susceptibilidad del
microorganismo aislado.

25. Estreptomicina
Se aisló de una
cepa de
Streptomyces
griseus.
Su actividad
antimicrobiana y
mecanismos de
resistencia es la
usual de otros
aminoglucósidos.
Se observa
resistencia en casi
todas las especies
de microorganismos.
La resistencia ribosómica a
la estreptomicina se
presenta rápidamente, lo
que limita su uso como
agente único.

26. Usos clínicos de Estreptomicina
A. Infecciones por micobacterias
La estreptomicina se usa principalmente como agente de segunda línea
en el tratamiento de la tuberculosis. La dosis es de 0.5 a 1 g/día (7.5 a
15 mg/kg/día en niños), que se administra por vía intramuscularo
intravenosa. Debe utilizarse sólo en combinación con otros agentes a fin
de evitar la aparición de resistencia.

27. B. Infecciones diferentes a la tuberculosis
La penicilina más estreptomicina
tiene eficacia enla endocarditis
enterocócica y el tratamiento de la
endocarditis por Streptococcus
viridans durante dos semanas.
La estreptomicina sigue siendo un fármaco útil para el tratamiento de las
infecciones por enterococos, puesto que cerca de 15% de las cepas
aisladas de enterococo que son resistentes a la gentamicina (y por lo tanto
resistentes a la metilmicina, tobramicina y amikacina)serán sensibles a la
estreptomicina.

28. Reacciones adversas a Estreptomicina
Fiebre
Erupciones
cutáneas
Otras
manifestaciones
alérgicas
El efecto tóxico más grave con la
estreptomicinaes la alteración de la
función vestibular: vértigo y pérdida
del equilibrio.

29. Gentamicina
La gentamicina es una mezcla de tres componentes estrechamente
relacionados: C1, C1A y C2, aislados de la Micromonospora purpurea.
Es efectivo contra organismos grampositivos y gramnegativos, y muchas
de sus propiedades se asemejan a las de otros aminoglucósidos.
Actividad
antimicrobiana
El sulfato de gentamicina, 2-
10 mcg/mL, inhibe in vitro
muchas cepas de
estafilococos y bacterias
gramnegativas, incluidas P.
aeruginosa y enterobacterias.
Como todos los
aminoglucósidos, no tiene
actividad contra los
anaerobios.

30. Resistencia de Gentamicina
Los estreptococos y enterococos son relativamente resistentes a la
gentamicina por fracaso del fármaco para penetrar a su interior. Sin
embargo, la gentamicina en combinación con vancomicina o una
penicilina tiene un efecto bactericida potente.
Durante la monoterapia.
El estafilocococrea resistencia
rápidamente a la gentamicina.

31. Entre las bacterias
gramnegativas, la resistencia
tiene máxima presencia por
enzimas modificantes de
aminoglucósidos codificadas
por plásmidos.
Las bacterias gramnegativas
resistentes a la gentamicina
suelen ser susceptibles a la
amikacina.
La enzima enterocócica que
modifica a la gentamicina es
una enzima bifuncional que
también inactiva a la amikacina,
netilmicina y tobramicina, pero
no a la estreptomicina.

32. Usos clínicos de Gentamicina
Por lo general se administran entre 5 y 6 mg/kg/día de gentamicinapor vía
intravenosa en tres dosis iguales, pero su administración una sola vez al
día es igual de efectiva contra ciertos microorganismosy menos tóxica .
A. Administración intramuscular o intravenosa
Las dosis de gentamicina utilizadas como
sinergia contra las bacterias
grampositivas son menores que las
tradicionales. Típicamente se administra
una dosis de 3 mg/kg/día dividida en tres
dosis.
La concentraciónmáxima debe ser de
unos 3 μg/ml y la mínima <1 μg/ml. No
existe suficiente información que
favorezca la administración de 3 mg/kg
en forma de dosis única diaria en el
tratamiento de la endocarditis
estreptocócica.

33. B. Administración tópica y ocular
Se han utilizado cremas, pomadas y soluciones
con 0.1 a 0.3% de sulfato de gentamicina para el
tratamiento de quemaduras, heridas o lesiones
cutáneas infectadas y para prevenir las
infecciones de los catéteres intravenosos. La
eficacia de las preparaciones tópicas para estas
indicaciones se desconoce. Los exudados
purulentos inactivan la gentamicinatópica en
parte. Se pueden inyectar 10 mg bajo la
conjuntiva para el tratamiento de las infecciones
oculares.

34. C. Administración intratecal
La meningitiscausada por bacterias
gramnegativas se ha tratado por
inyección intratecal de sulfato de
gentamicina, 1 a 10 mg/día. Sin
embargo, la gentamicina intratecal o
intraventricular no aportó beneficios en
recién nacidos con meningitis. La
forma intraventricular fue tóxica, lo que
hizo surgir preguntas acerca de la
utilidad de esa forma de terapéutica.

35. Reacciones adversas de Gentamicina
La nefrotoxicidad suele ser
reversible y leve. Se
presenta en 5 a 25% de los
pacientes que reciben
gentamicina por más de tres
a cinco días.
La ototoxicidad, que tiende a
ser irreversible, se
manifiesta sobre todo como
disfunción vestibular.
También puede ocurrir
pérdida de la audición.
La incidencia de ototoxicidad está determinada en parte de manera
genética: se ha vinculado con mutaciones puntiformes en el DNA
mitocondrial, y se presenta en 1 a 5% de los pacientes que reciben
gentamicina durante más de cinco días.

36. Amikacina
Es un derivado semisintético de
la kanamicina, menos tóxico que
la molécula original resistente a
muchas enzimas que inactivan a
la gentamicina y tobramicina y,
por tanto, que se puede usar
contra algunos microorganismos
resistentes a tales fármacos.

37. Resistencia de Amikacina
Las cepas de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes, incluidas las
resistentes a la estreptomicina, suelen ser susceptibles a la amikacina.
Las cepas resistentes a kanamicina tal vez presenten resistencia cruzada
a la amikacina.
Como todos los aminoglucósidos, la amikacina
es nefrotóxica y ototóxica (en particular para la
porción auditiva del octavo par craneal). Deben
vigilarse las concentraciones séricas; las
concentraciones máximas para cada esquema
de dosificaciónde cada 12 h son de 20 a 40
μg/ml y es conveniente mantener las cifras
mínimasentre 4 y 8 μg/ml.
Reacciones adversas

38. Netilmicina
La netilmicina comparte muchas características con la gentamicina y la
tobramicina., la netilmicina puede ser activa contra algunas bacterias
resistentes a gentamicina y tobramicina. La dosis (5 a 7 mg/kg/día) y las
vías de administración son las mismas que para la gentamicina.

39. Neomicina y kanamicina y
paromomicina
La neomicina y la kanamicina
tienen estrecha relación. La
paromomicina también es
miembro de este grupo y todas
tienen propiedades similares.

40. Los fármacos del grupo de la
neomicina son activos contra bacterias
grampositivas y gramnegativas. Los
mecanismosde acción y resistencia
antibacteriana son los mismosque los
de otros aminoglucósidos.
Actividad antimicrobiana
y resistencia
Farmacocinética
Los fármacos del grupo de la neomicina
se absorben mal en el tubo digestivo.
Después de su administración oral se
suprime o modifica la flora intestinal y el
fármaco se excreta en las heces. La
excreción de cualquier fármaco
absorbido es principalmente a través de
filtración glomerular en la orina.

41. Usos clínicos de neomicina y kanamicina y
paromomicina
La neomicina y la kanamicina se
limitan ahora a los usos tópico y oral.
Con el advenimiento de
aminoglucósidos más potentes y
menos tóxicos también se ha
abandonado en gran parte la
administración parenteral de
kanamicina.
La paromomicina mostró eficacia
contra la leishmaniasis visceral
cuando se administra por
víaparenteral y esa infección grave
puede representar un nuevo uso
importante del fármaco.

42. A. Administración tópica
Se usan soluciones con 1 a 5 mg/ml sobre superficies infectadas o por
inyección articular. La cantidad total de fármaco administrado en esta forma
debe limitarse a 15 mg/kg/día, porque con dosis mayores se puede
absorber lo suficiente para producir toxicidad sistémica. Es cuestionable si
la aplicación tópica para infecciones activas agrega algún beneficio al
tratamiento sistémico apropiado.

43. B. Administración oral
En preparación
para la cirugía
electiva intestinal
se administra 1 g
de neomicina cada
6 a 8 h por uno a
dos días.
En la encefalopatía
hepática es posible
suprimir la flora
coliforme
administrando 1 g
cada 6 a 8 horas.
El uso de
paromomicina en
el tratamiento de
las infecciones por
protozoarios.

44. Reacciones adversas de
neomicina y kanamicina
y paromomicina
Todos los miembros del grupo de
la neomicina conllevan
nefrotoxicidad y ototoxicidad
significativas.
La absorciónsúbita de kanamicina
debido a la instilación
intraperitoneal de 3-5 g del
fármaco en un posoperatorio (3-5
g) ha causado un bloqueo
neuromuscular similar al causado
por el curare y paro respiratorio. El
gluconato de calcio y la
neoestigmina pueden actuar como
antídotos.
Puede causar hipersensibilidad.

45. Plazomicina
La plazomicina es un
aminoglucósido nuevo, en
desarrollo. Este fármaco ha
sido estudiado en ensayos
clínicos de fase II para el
tratamiento de infecciones del
tracto urinario; se están
llevando a cabo ensayos
clínicos de fase III para el
tratamiento de enterobacterias
resistentes a los
carbapenémicos.

46. En comparacióncon la gentamicina,
la tobramicina y la amikacina,
parece tener una actividad in vitro
de potencia similar contra
enterobacterias, y muestra una MIC
de dos a cuatro veces menor frente
a bacilos gramnegativos no
fermentadores.
Una dosis de 15 mg/kg produce
concentraciones medias máximas
de 113 mcg/mL, y mínimas de 0.43
mcg/mL. La semivida es de
aproximadamente 4 horas y se está
estudiando como una sola dosis
diaria.
Debido a la
experiencia clínica
limitada, no está claro
si el perfil de toxicidad
será similar a otros
aminoglucósidos

47. Espectinomicina
La espectinomicina es un aminociclitolantibiótico que tiene relación
estructural con los aminoglucósidos. Carece de azúcares aminados y
enlaces glucosídicos.
La espectinomicina es activa in vitro contra muchos microorganismos
grampositivos y gramnegativos, pero se usa casi de manera exclusiva
como tratamiento alternativo de la gonorrea resistente a algunos fármacos
o en pacientes que la padecen y son alérgicos a la penicilina.

48. La mayoría de los cultivos gonocócicos son inhibidos por 6 mcg/mLde
espectinomicina.
Hay cepas de gonococos
resistentes a la
espectinomicina, pero no
hay resistenciacruzada
con otros fármacos que se
usan para tratar la
gonorrea.
La espectinomicina se
absorbe rápidamente
después de su inyección
intramuscular. Se
administra una dosis única
de 40 mg/kg, hasta un
máximo de 2 g.
Ocurre dolor en el sitio de
inyección y en ocasiones
se presentan fiebre y
náusea. Rara vez se han
observado nefrotoxicidad y
anemia.

49. Conclusión
Los aminoglucósidos o aminósidos son un grupo
de antibióticos bactericidas que detienen el
crecimiento bacteriano actuando sobre sus
ribosomas y provocando la producción de
proteínas anómalas, son clasificados de acuerdo
a sus propiedades físicas, químicas,mecanismos
de acción, mecanismosde resistencia,
farmacocinética, dosificación,efectos adversos y
usos clínicos, lo que nos permite identificar
correctamente cada uno de ellos y seleccionarel
mejor para el paciente.

50. Entre los fármacos presentados se encuentran la Estreptomicina,
Gentamicina, Tobramicina, Netilmicina, Amikacina,y Neomicina con
Kanamicina, cada uno de estos medicamentos presenta sus propias
características y se relacionan entre sí por ser son bactericidas inhibidores
de la síntesis de proteínas y alterar la función ribosómica. Estos agentes
tienen utilidad principalmente contra microorganismosgramnegativos
aerobios.
Conclusión

51. La Espectinomicina es un antibiótico bacteriostático algunos autores lo
incluyen como aminoglucósido y otros lo clasifican como independiente al
grupo, debido a que tiene una estructura química diferente a éstos aunque
su mecanismo de acción y espectro bacteriano es bastante semejante,
destaca sobre todos los fármacos descritos por ser activo frente a gérmenes
Gram (+) y Gram (-) así como frente a micoplasmas, además de que no
causa anemia y no se considera nefrotóxico ni ototóxico.
Conclusión

52. Referencia
Bertram G. Katzung, MD, PhD. (2018). Farmacología básica y clínica.
United States of America: McGraw-Hill Education.