El documento describe los oncogenes y genes supresores de tumores. Explica que los oncogenes son genes que, cuando están alterados, incrementan la proliferación celular y pueden causar cáncer. Los genes supresores de tumores, por otro lado, regulan negativamente la proliferación celular y inducen apoptosis, por lo que su pérdida de función puede dar origen a tumores. Además, señala que la mayoría de los tumores tienen un origen clonal a partir de una célula iniciada con alteraciones genéticas.

1. 9°C
Zaira Valeria Acevedo Díaz
Angélica Joselinn García Muñoz
Carlos Alberto Martínez Ponce
Eduardo Romo Medina
Oncogenes y genes supresores de tumores

2. Introducción
 El Ca es una enfermedad genética, ya que algunas
alteraciones en genes específicos son parte de la causa de la
mayoría de los tumores humanos.

3.  El Ca es también una enfermedad epigenética, ya que
alteraciones en los mecanismos y moléculas que regulan la
estructura y función de la cromatina, también dan origen a
tumores.

4.  Los genes “blanco” de alteraciones genéticas y epigenéticas
que suelen intervenir en la transformación maligna, se
dividen en al menos dos grandes clases o grupos:
a) Oncogenes
b) Genes supresores de tumores

6. Productos de ciertos
protooncogenes:
Son componentes de los
mecanismos y vías que
activan la división celular en
respuesta a estímulos
específicos.
Las alteraciones en un grupo de
genes (oncogenes) resultan en el
incremento en la expresión o la
actividad de componentes de estas
vías, dando lugar a la
transformación maligna.
“Efectores positivos“

7. Productos de los genes
supresores de tumores:
Regulan de manera
negativa la proliferación e
inducen apoptosis.
La pérdida de la función de
algunos de estos genes
se relaciona con el origen de
la mayoría de los tumores
humanos.
“Efectores negativos“

8.  La pérdida de los delicados equilibrios entre elementos
positivos y negativos (oncogenes y genes supresores) genera
la aparición de cél. alteradas, y, por consiguiente, de las
neoplasias.

9. Ca y transformación maligna
Los procesos evolutivos que
permitieron el desarrollo de los
organismos pluricelulares
requirieron ciertas prioridades
celulares:
Las cél. de un organismo complejo
tienen que proliferar de manera
controlada y ordenada que garantice
la supervivencia de éste.
El Ca es consecuencia de fallas en
esos mecanismos. La proliferación
descontrolada de una sola cél. puede
incluso destruir el organismo.
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10. La malignidad de los Caes se debe a la dispersión de cél. neoplásicas hacia
otros órganos y tejidos del organismo (metástasis), la cual mata al paciente.
Una vez que su # se acerca a 1 millón, aumenta la probabilidad de que alguna
adquiera una mutación subsecuente que le confiera una ventaja adicional de
proliferación o de mayor supervivencia.
Surge una población de cél. que reproduce las mutaciones hasta entonces
acumuladas.
En un punto, las cél. que han iniciado su camino hacia la malignidad proliferan
más rápido y viven más tiempo que sus contrapartes normales.
Las mutaciones somáticas sólo pueden ser la base del Ca si las cél. que las
adquieren son sujetas a una selección positiva posterior.
El análisis de la incidencia por edades de los Caes comunes demuestra una
cinética que depende del (tiempo transcurrido) . Esto sugiere que:
2
4 ó 5

11. Casi todos los tumores están constituidos por un #
variable de cél., con mayor o menos grado de
diferenciación, y sólo una pequeña fracción
formada por cél. troncales cancerosas.
Ciertas alteraciones en cél. troncales normales
generan cél. de larga vida, donde pueden
ocurrir y acumularse mutaciones adicionales
que finalmente generan tumores malignos.
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12. Origen de los tumores
 La mayoría de los tumores tienen un origen clonal, es decir,
todas las cél. del tumor tienen un origen común.
 Se desarrollan a partir de una célula o conjunto de cél.
“iniciadas”.

13.  El análisis de genes ligados al
cromosoma X en mujeres
proporcionó los primeros indicios
de clonalidad tumoral.
En la mayoría de las ocasiones las cél.
tumorales de una mujer presentan el
mismo cromosoma X inactivado

14.  Estudios en linfocitos T y B
proporcionaron otro marcador de
clonalidad tumoral en el caso de
leucemias y linfomas.
Durante la diferenciación linfoide se
producen reordenamientos clonales
en los genes de los receptores

15. Herencia
 Principales mecanismos mediante los
cuales la herencia influye para el
desarrollo de Ca:
a) Línea germinal: aporta mutaciones
en genes recesivos.
b) Trastornos hereditarios:
incrementan la frecuencia de
aparición de mutaciones somáticas.

16. Carcinógenos
 Primera demostración de inducción de Ca  Aplicación
repetida de alquitrán de hulla en la piel de ratones.
Una única dosis de un producto químico
capaz de iniciar Ca inducirá tumores si la
piel del ratón es sometida a ulteriores
aplicaciones de otro compuesto, no irritante
pero carcinógeno

17.  Este proceso presenta dos etapas:
• Involucra agentes que dañan al ADN (“iniciadores”).
Iniciación
• Conlleva la participación de sustancias desencadenantes de
los efectos de los agentes iniciadores (“promotores”).
• Afectan el estado fisiológico del tejido en donde se origina el
tumor.
Promoción

18. Malignidad: ¿Dominante o Recesiva?
*Capacidad de un cultivo celular para
inducir tumores en un huésped con
inmunidad compatible
La tumorigenidad
quizá es una
característica
dominante?
Encontraron que
todos los tumores
híbridos
resultantes eran
malignos
Realizaron
cultivos mixtos de
2 tipos de cél. de
ratones, unas muy
tumorigénicas,
otras mucho
menos (normales)
Experimentos
para el análisis de
la malignidad o
tumorigenicidad*
de híbridos a
inicios de los 60’S

19. Después encontraron
que dichos híbridos
presentaban supresión
de su tumorigenicidad,
es decir, que la
malignidad era una
característica
recesiva**
La ausencia de alguno
de los cromosomas en
los híbridos
tumorigénicos estaría
relacionada con este
fenómeno?
Encontraron que los
híbridos generados en
los experimentos
iniciales exhibían un
reducido # de
cromosomas*
A finales de los 60’S
*Relativo a lo esperado por la suma de
los aportados por c/tipo celular
**Resultado de la ausencia o pérdida de
funciones específicas de las cél.
normales

20. Descubrimiento de los genes supresores de tumores
Primero fueron
definidos de
manera
experimental
Poco después se
identificó el patrón
de bandas
distintivo de
c/cromosoma y se
asignó la capacidad
para suprimir la
malignidad a
cromosomas
específicos de cél.
normales
Cuando éstos se
pierden de los
híbridos
ocasionan la
reaparición de su
capacidad para
formar tumores

21. Virus oncogénicosVirusqueinducenlaformación
detumoresenanimales
Retrovirus transformantes
(ARN)
Retrovirus “lentos”
Forman tumores sólo tras
infecc. crónicas repetidas del
huésped
Retrovirus “oncogénicos”,
“rápidos” o “transductores”
Causan tumores a pocas
semanas de la infección
Virus pequeños de DNA
tumorales
Estimulan la síntesis del
material genético de las cél.
huésped en curso de la infecc.
productiva
Poseen oncogenes que pueden
ser transformantes y
contribuyen al desarrollo de
tumores

22. Conceptos simplificadores de la tumorigenicidad
 Hace apróx. 40 años estudios
mostraron que virus pequeños de
DNA (virus de Polyoma y SV40) y
retrovirus (RSV) podían inducir la
transformación de cél. in vitro hacia la
malignidad.
 De estos estudios surgieron conceptos
importantes:
La transformación
maligna puede ser
estudiada a nivel de
cél. individuales y no
sólo de tejidos u
órganos
Genes
específicos
están en el
origen de los
tumores
Los oncogenes
tienen un
origen celular,
es decir, se
encuentras en
las propias cél.
de la persona

23. Protooncogenes
 Los productos de los protooncogenes son componentes de las
maquinarias de señalización que regulan la proliferación,
diferenciación celular y apoptosis.

24. Oncogenes
 Los productos de los oncogenes pueden
agruparse en 4 grandes categorías o clases
de moléculas:
Componentes de señalización extracelular.
Receptores de superficie para factores diversos (entre ellos proliferación).
Componentes citoplasmáticos que transmiten señales desde R’s activados por un
ligando (con frecuencia hacia el núcleo).
Proteínas nucleares que reciben señales del citoplasma y modifican la expresión de
genes involucrados en regular la proliferación y/o la diferenciación celular.

25. Oncogenes
 Los tumores presentan con frecuencia mutaciones y
reordenamientos cromosómicos en algunos protooncogenes que
los convierte en oncogenes.
 Tales alteraciones pueden adoptar una de las siguientes formas:
Mutaciones puntuales cuya consecuencia puede ser:
- Sustitución del aa correspondiente (mutación de
sentido equivocado)
- Fin prematuro de la traducción (mutación sin
sentido)
- Alteración en el procesamiento de los RNA
mensajeros (mutación de algún intrón)
Translocación u otro reordenamiento
cromosómico (por ej. inversión)

26. Amplificación de una región
específica del cromosoma para
producir múltiples copias
génicas
Pérdida de material
cromosómico por deleción de
secuencias o fragmentos de
DNA
Inserción de DNA exógeno (por
ej. de origen viral)
Expansión de secuencias
repetitivas de nucleótidos
debido a defectos en la
reparación de DNA

27. C-myc
 Forma complejos diméricos con las proteínas Max y Mad.
 Dependiendo del complejo formado, el efecto será negativo o positivo
sobre la transcripción de algunos genes cuyos productos regulan el
ciclo celular, proliferación y apoptosis.

28.  Produce varias proteínas por empleo alterno de
varios promotores (P0, P1, P2).
 Algunas de éstas tienen capacidad represora de
la transcripción y efecto opuesto a las formas
más conocidas.
 Estos datos estarían ligados con aquellos que
muestran que c-myc puede originar apoptosis.

29. Miembros de la familia ras
 Ha-ras, Ki ras y N-ras.
 Las proteínas de esta familia funcionan como
transductores de señales, mediante el cambio alternante
entre su forma activa (unida a GTP) e inactiva (unida a
GDP).
 Los genes ras son los oncogenes más alterados en los
tumores humanos. Han sido encontradas mutaciones en
20 a 25% de todos los tumores sólidos humanos.

30. Genes supresores de tumores
 Los productos de los genes supresores
de tumores pueden agruparse en varias
categorías:
Los encargados de la represión de genes que son necesarios para proceder y en particular
permanecer en el ciclo celular.
Los necesarios para detener el ciclo celular luego de daños que puede sufrir el DNA y
que impiden que una cél. prosiga el ciclo con el DNA dañado.
Los que permiten que si el daño al material genético es irreparable, la cél. en particular
entre en apoptosis para eliminar el riesgo que ésta presenta para el organismo.
Algunas proteínas que participan en adhesión celular y que previene a las cél. proliferar de
manera aislada.

31. p-53 y p-Rb
 Fueron descubiertos por la asociación de su
productos con proteínas oncogénicas de virus
tumorales de DNA.
 Las alteraciones de elementos que participan en
las vías donde intervienen p-53 y p-Rb son
universales para el desarrollo de tumores en
humanos.