Ponencia de la Sesiòn Médica presentada en el Centro Oncológico Estatal el día Miercoles 02 de Junio 2010.
Dr. Horacio Astudillo Vega
Dr. Alejandro Juarez Ramiro
Cuadro comparativo de las enfermedades exantematicas 2022.docx
Terapias Biologicas Cancer Colorectal
1. Terapias Biológicas en Cáncer
Colorectal Metastásico
Dr. Alejandro Juárez.
Servicio Oncología Médica
2. Evolución de los resultados con las opciones de
tratamiento para el CCyRm
Meses
30
25
Supervivencia
(mediana)
20
15
10
5
0
1980s 1990s
2000s
5-FU
Irinotecan 1
capecitabina 2
Oxaliplatino 3
Bevacizumab 4
Cetuximab 5, 6
Panitumumab 7
1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004 3. Rothenberg, et al. JCO 2003;
4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem et al, NEJM 2009
7. Van Cutsem, et al. JCO 2007
3. El equipo multidisciplinario
“ La elección estratégica determina la opción terapéutica”
Cirujano Oncólogo
Enfermera
Patólogo
Radioterapeuta Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
5. Angiogénesis
Tumor pequeño (1-2 mm Tumor más grande
diámetro) vascular
Avascular con potencial de
inactivo metástasis
Activación
Angiogénica
Resultado de la
sobrexpresión de
señales pro-
angiogénicas, como
el VEGF
Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer
2002;3:401–10
17. CRYSTAL: Diseño del estudio
Cetuximab + FOLFIRI
Cetuximab IV 400 mg/m 2 on day 1,
then 250 mg/m 2 weekly
EGFR-expressing + irinotecan (180 mg/m 2 )
R + 5-FU (400 mg/m 2 bolus +
mCRC
2400 mg/m 2 as 46-hr
continuous infusion)
Primary endpoint: + FA every 2 weeks
Progression-free survival time (IRC)
FOLFIRI
Secondary endpoints:
Irinotecan (180 mg/m 2 )
Overall response rate (IRC)
+ 5-FU 400 mg/m 2 bolus +
Disease-control rate (CR+PR+SD) 2400 mg/m 2 as 46-h
Overall survival time continuous infusion)
+ FA every 2 weeks
Quality of life (EORTC QLQ C30)
Safety
Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)
18. Objetivo primario SLP
1.0
0.9
Cetuximab + FOLFIR,( n=599)
0.8
FOLFIRI (n=599)
0.7
HR 0.851 [ 95% CI 0.726–0.998]
0.6
8.9 mo
PFS estimate
Stratified log-rank p=0.0479
0.5
0.4 1-year PFS rate:
8.0 mo
0.3 23% vs 34%
0.2
0.1
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Time (months)
Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)
19. Marcador Pronóstico vs. Marcador
Predictivo
Pronóstico
Predictivo
Provee Provee
información del información sobre
resultado el resultado con
independiente de respecto a la
la terapia terapia específica
empleada
Algunos marcadores pueden ser tanto
predictivos como pronósticos
20. Cetuximab + FOLFIRI en el tratamiento del
CCyRm: La influencia sobre el resultado de los
biomarcadores KRAS y BRAF :
Actualización del estudio CRYSTAL
Eric Van Cutsem*,
. Lang, G. Folprecht, M. Nowacki, S. Cascinu, I. Shchepotin, J. Maurel
D. Cunningham, P. Rougier, I. Celik, C.H. Köhne
21. SLP en pts c/ tumores KRAS no mutado
–1.0 FOLFIRI Erbitux + FOLFIRI
Mediana 8.4 meses 9.9 meses
–0.9 SLP
[95% IC] [7.4-9.2] [9.0-11.3]
–0.8
HR [95% 0.696 [0.558-0.867]
–Probabilidad de SLP
IC]
–0.7 0.0012 (log-rank)
Valor – p
–0.6
–0.5
–0.4
–0.3
–0.2 –Erbitux + FOLFIRI
Erbitux
–FOLFIRI
FOLFIRI
–0.1
–0.0
–0 –4 –8 –12 –16 –2
–Tiempo (meses) 0
22. Supervivencia en pacientes con KRAS no
mutado
–1.0 FOLFIRI Erbitux + FOLFIRI
–0.9
Mediana S 20.0 meses 23.5 meses
[95% CI] [17.4-21.7] [21.2-26.3]
–0.8 HR [95% 0.796 [0.670-0.946]
Cl]
–0.7 0.0093 (log-rank)
Valor – p
Supervivencia
–Probabilidad
–0.6
–0.5
–0.4
–0.3
–0.2 –Erbitux + FOLFIRI
–FOLFIRI
–0.1
–0.0
–0 –6 –12 –18 –24 –30 –36 –42 –48 –5
–Tiempo (meses) 4
23. Eficacia clínica en tumores KRAS no mutados y
el estado mutacional BRAF
KRAS nm/BRAF nm KRAS nm/BRAF mutado
(n=566) (n=59)
FOLFIRI Erbitux FOLFIRI Erbitux
+FOLFIRI +FOLFIRI
(n= 289) (n= 277) (n=33) (n=26)
Supervivencia 21.6 25.1 10.3 14.1
[95% CI] [20.0–24.9] [22.5–28.7] [8.4–14.9] [8.5–18.5]
HR [95% CI] 0.830 [0.687–1.004] 0.908 [0.507–1.624]
Valor – p 0.0549 0.7440
SLP 8.8 10.9 5.6 8.0
[95% CI] [7.6–9.4] [9.4–11.8] [3.5–8.1] [3.6–9.1]
HR [95% CI] 0.679 [0.533–0.864] 0.934 [0.425–2.056]
Valor – p 0.0016 0.8656
(%) Respuesta 42.6 61.0 15.2 19.2
[95% CI] [36.8–48.5] [55.0–66.8] [5.1–31.9] [6.6–39.4]
Valor – p <0.0001 0.9136
–nm = no mutado
24. Estudio OPUS; Actualización de datos
FOLFOX4 ± Cetuximab
C. Bokemeyer,
I. Bondarenko, J.T. Hartmann, F. De Braud, G. Schuch, A. Zubel,
I. Celik, P. Koralewski
25. OPUS – Updated
Análisis de eficacia
–Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079
26. Eficacia clínica en tumores KRAS no mutados y
el estado mutacional BRAF
KRAS nm/BRAF nm KRAS nm/BRAF mutado
(n=164) (n=11)
FOLFOX4 Erbitux FOLFOX4 Erbitux
+FOLFOX4 +FOLFOX4
(n= 92) (n= 72) (n=6)
(n=5)
(%) Respuesta 35.9 59.7 0 33.3
[95% CI] [26.1–46.5] [47.5–71.1] [0.0–52.2] [4.3–77.7]
Valor – p <0.0029 0.2207
SLP 7.2 8.3 1.7 7.1
[95% CI] [5.6–7.4] [7.3–12.7] [0.9–7.9] [4.2–NA]
HR [95% CI] 0.556 [0.358–0.864] 0.449 [0.087–2.303]
Valor – p 0.0083 0.3255
Supervivencia 19.5 22.8 4.4 20.7
[95% CI] [17.0–23.8] [19.3–25.8] [0.9–10.1] [10.3–30.4]
HR [95% CI] 0.894 [0.615–1.301] 0.104 [0.011–0.964]
Valor – p 0.5582 0.0167
–nm = no mutado
27. Quimioterapia + Cetuximab como 1ª
línea de tratamiento para el CCyRm:
Meta-análisis de los estudios CRYSTAL y
OPUS de acuerdo al estado mutacional
KRAS y BRAF
C.H. Köhne, P. Rougier, C. Stroh, M. Schlichting, C.
Bokemeyer, E. Van Cutsem
28. CRYSTAL y OPUS: Meta-análisis
Análisis final, numero de pacientes evaluables para el estado mutacional KRAS:
CRYSTAL incremento de 45% (n=540) a 89% (n=1063)
OPUS incremento de 69% (233) a 93.5% (n=315)
Cetuximab ± Cetuximab ±
CRYSTAL OPUS
FOLFIRI FOLFOX4
Conjunto de datos
(S, SLP, TR)
S = Supervivencia
SLP = Supervivencia libre de progresión
TR = Tasa de respuesta
ECetuximab + QT
vs Qt sola
*C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
29. CRYSTAL y OPUS meta-análisis:
Supervivencia
Significativamente mayor en pacientes KRAS no mutado que recibieron
Qt + Erbitux comparado contra Qt sola (HR 0.81; 95% CI 0.69–0.94; p=0.0062)
Estudio Población HR [95% CI]
Análisis del conjunto KRAS nm 0.81
(n=845) [0.69–0.94]
19% reducción de riesgo de muerte
CRYSTAL KRAS nm 0.80
(n=666) [0.67–0.95]
OPUS KRAS nm 0.85
(n=179) [0.60–1.22]
0.5 0.7 1.0 1.3 2.0
Beneficio con Cetuximab + Qt Beneficio con Qt sola
*C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
30. CRYSTAL y OPUS meta-análisis:
Supervivencia KRAS WT
QT Erbitux + QT
1.0
Probabilidad para supervivencia
(n=447) (n=398)
0.9
Supervivencia 19.5 23.5
0.8
[95% CI] [17.8–21.1] [20.7–25.7]
0.7
0.6
HR (95% CI): 0.81 [0.69–0.94]
0.5 valor – p = 0.0062
0.4
0.3
0.2 FOLFIRI / FOLFOX4
0.1 Cetuximab + FOLFIRI / FOLFOX4
0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Tiempo (meses)
*C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
31. CRYSTAL y OPUS meta-análisis:
Supervivencia Libre de Progresión KRAS WT
Reducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad en 34%
(HR 0.66; 95% CI 0.55–0.80; p<0.0001) 7.6 VS 9.6 MESES
Estudio Población HR [95% CI]
Análisis del KRAS nm 0.66
conjunto (n=845) [0.55–0.80]
34% reducción en el riesgo para progresión
CRYSTAL KRAS nm 0.70
(n=666) [0.56–0.87]
OPUS KRAS nm 0.57
(n=179) [0.38–0.86]
0.5 0.7 1.0 1.3 2.0
Beneficio con Cetuximab+ Qt Beneficio con Qt sola
*C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
32. CRYSTAL y OPUS meta-análisis:
Tasa de respuesta
Se incrementa la posibilidad de alcanzar una respuesta en más de 2 veces
(OR 2.16; 95% CI: 1.64–2.86; p<0.0001) 38.5 VS 57.3 %
Estudio Población Odds ratio [95% CI]
Análisis del KRAS nm 2.16
conjunto (n=845) [1.64–2.86]
CRYSTAL KRAS nm 2.07
(n=666) [1.52–2.83]
OPUS KRAS nm 2.55
(n=179) [1.38–4.72]
0.5 0.7 1.0 1.3 2.0
Beneficio con Qt sola Beneficio con Erbitux + Qt
*C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275
33. Conclusiones
Hay un beneficio en SG en pacientes
con KRAS WT que reciben Cetuximab
mas QT vs QT sola.
En esta población mejora la SLP y RG
34. AVF2107: OS por K-ras
Group: Mutant (N=78) Group: Wild-Type (N=152)
HR=0.69; P=0.26 HR=0.58; P=0.04
1.0 1.0 Median
Median
OS (mo) OS (mo)
IFL + Placebo 13.6 IFL + Placebo 17.6
0.8 0.8
IFL + Avastin 19.9 IFL + Avastin 27.7
Proportion Surviving
Proportion Surviving
0.6 0.6
0.4 0.4
0.2 0.2
0.0 0.0
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30
Duration of Survival (months) Duration of Survival (months)
Ince et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:981.
Hurwitz et al. GI World Congress. Abstract O-035 and poster.
36. Estrategias Onco Quirúrgicas en mets hepáticas:
De la paliación a la curación
a c n e vi vr e p u S
Curativo
Paliativo
Tiempo
i
37. Metástasis hepáticas no resecables :
20–25% de supervivencia a largo plazo después de
quimioterapia de inducción y resección
--- BSC
100
— 5-FU
— FOLFIRI/FOLFOX6
80 --- FOLFOX6/FOLFIRI
— Mets hepáticas resecables
Sobrevida (%)
60 — Resecables luego de QT
48%
40 30%
33%
20
23%
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Tiempo (años)
Colon Cancer Collaborative Group. BMJ 2000;321:521–52
Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004;22:229–237; Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644–65
38. % Resección asociado significativamente al
% de Respuesta en CCyRm
0.6 Solo metástasis hepáticas
Tasa de Resección 0.5
0.4
Todos los pacientes
0.3
0.2
0.1
0
0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
Tasa de respuesta
Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311–1319
39. Estrategia para la 1ª línea para
CCyRm
¿El paciente necesita (o desea) una terapia agresiva?
SI ~85% No ~15%
KRAS 5-FU/capecitabina +/- bev
No disponible No mutado mutado
Doblete + bev Doblete + cetuximab Doblete + bev
Doblete + bevacizumab
Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
40. Grupos de pacientes en CCyRm
Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3
Pacientes con Pacientes con Pacientes con
metástasis metástasis no enfermedad menos
potencialmente resecables, gran agresiva o quienes
resecables masa tumoral y no pueden tolerar
síntomas QT estándar
relacionados al
tumor
Terapia agresiva Terapia menos
agresiva
QT=quimioterapia Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107
Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
41. Pacientes con CCyRm:
Diferentes estrategias de tratamiento
Presentación clínica Parámetros Estrategia de Terapia objetivo
• Mets Hígado (± pulmón) Disminución tamaño de EL tratamiento mas activo
Máxima regresión
• Pueden hacerse resecables metástasis tumoral
• Múltiples metástasis
• Rápida progresión El tratamiento más activo
Respuesta? aplicable
• Síntomas relacionados al Tregresión tumoral ,
Sin toxicidad adicional!
tumor al menos control
• (Riesgo de) deterioro
• Múltiples metástasis
Aproximación Secuencial
• Sin posibilidad Sargent D. Lancet 2007;370:105–107, Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, BarcelonaNCCN
–Schmoll H-J, de resección
PFS
v3.2009 Estabilización
• Sin síntomas o riesgo de Sin toxicidad
42. Pacientes con CCRm :
Diferentes estrategas de tratamiento
KRAS wt
1. Cetuximab + QT doblete
Presentación clínica Parámetros Estrategia de terapia QT doblete
2. Bevacizumab + objetivo
KRAS mt
Bevacizumab + doblete de QT
Tripletes de QT
•Metástasis hepáticas (± EL tratamiento mas activo
Disminución de las
pulmón) disponible
metásatasis
Máxima regresión
• Pueden hacerse resecables tumoral
• Múltiples metástasis
• Rápida progresión El tratamiento mas activo
Respuesta? aplicable
• Síntomas relacionados al Regresión tumoral, al
Sin toxicidad adicional !
tumor menos control
• (Riesgo de) deterioro
• Múltiples metástasis
• Sin opción de resección Aproximacón secuencial
Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107
Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
NCCN v3.2009
43. CELIM
Pacientes técnicamente no resecables /
≥ 5 metástasis hepáticas sin enfermedad extra hepática
Aleatorización
CETUXIMAB CETUXIMAB
+ FOLFOX6 + FOLFIRI
Terapia: 8 ciclos (~4 meses)
Endpoint Primario: Tasa de respuesta
Bechstein WO, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): Abstract No. 4091
44. CELIM: Gran respuesta y resección hepática
Tasa de respuesta Tasa de respesta R0 Tasa de resección
80
R0/R1/RFA
70 80 80
70 70 70
60 60 60
50 50 50
40 40 40
30 30 30 46
46
) % st n e t a P
) % st n e t a P
) % st n e t a P
34
20 20 20
i
i
i
10 10 10
(
(
(
0 0 0
RFA=radio frequency ablation
Folprecht G, et al. thelancet.com/oncology, online Nov 25, 2009
45. CCRm grupo 2: Estrategia de
tratamiento
Presentación clínica Parámetros Estrategia de terapia objetivo
El tratamiento más activo
• Hígado(± pulmón) Disminuciópn de las disponible
• Pueden hacerse resecables metástasis Máxima regresión
tumoral
• Multiple metastases
La terapia mas activa
• Rápida progresión Respuesta? disponible
• Síntomas tumorales Sin toxicidad adicional! Regresión tumoral ,
al menos control
• (Riesgo de ) deterioro
• Métastasis múltiples
• Sin opción de resección Terapia secuencial
–Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2 00 7 ;37 0 :10 5– 1 07
Schmoll
PFS Lestabilización
–E xpert disc us sion at ESM O/ WCGIC June 20 09 , Barcelona
E
• Sin síntomas o riesgo de sin toxicidad
46. Pacientes CCRm grupo 2: Estrategia de
tratamiento
Parámetros Estrategia de tratamiento
Presentación clínica
objetivo
–KRAS wt
–1. Cetuximab+ QT doblete
EL tratamiento más activo
–2. Bevacizumab + QT doblete
• Hígado(± pulmón) Downsizing disponible Máxima
• Puede hacerse resecable of metastases regresión KRAS mt
– tumoral
–Bevacizumab + QT doblete
• Metástasis múltiples –QT triplete
El tratamiento más activo
• Rápida progresión Respuesta? disponible
• Síntomas tumorales Sin toxicidad adicional! Regresión tumoral ,
al menos control
• (Riesgo de ) deterioro
• Metástasis múltiples
• Sin opción de resección Aproximación secuencial
–Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107
–PFS discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
Expert
Estabilización
• Sin síntomas de riesgo de sin toxicidad –NCCN v3.2009
47. Pacientes de CCRm grupo 3:
Estrategia de tratamiento
Parámetros Estrategia de tratamiento
Presentación clínica
objetivo
El tratamiento más activo
• Hígado (± pulmón) Disminución de tamaño disponible
• Pueden hacerse resecables de metástasis Máxima regresión
tumoral
• Múltiples metástasis
El tratamiento más activo
• Rápida progresión Respuesta? aplicable
• Síntomas tumorales Sin toxicidad adicional! Regresión tumoral ,
al menos control
• (Riesgo de ) deterioro
• Múltiples metástasis
• Sin posibilidad de resección Abordaje secuencial
Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107
SLPExpert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona
Estabilización
• Sin síntomas o riesgo de Sin toxicidad
49. Conclusiones:
El uso de QT mas Anticuerpos aumenta el
porcentaje de resecabilidad mets hepáticas.
Mejora la SG de los pacientes y se reportan
casos de curación.
Hasta este momento el mayor % de
resecabilidad en pacientes CCRM KRAS WT
se ha obtenido con Cetuximab mas QT
50. Si puedes curar,
cura, si no puedes
curar, calma, y si
no puedes calmar,
consuela
Dr. Augusto Morri
1841-1932
GRACIAS