Diabetes

1. Insulinamashipoglucemiantesorales: Iniciotempranoo últimaalternativaen el tratamiento? Hugo César ArbañilHuamánJefede Serviciode EndocrinologìaHospital NacionalDos de Mayo
V curso latinoamericano de DM, VIII curso internacional de manejo de pacientes con DM-La Paz BOLIVIA

2. “Ambos, pacientes y médicos, necesitamos reconocer que el tratamiento de la diabetes tipo 2 es como un largo viaje. Un viaje que generalmente comienza con modificaciones en el estilo de vida y termina en tratamiento con insulina, bien sea sola o en combinación con fármacos orales” Charles M. Clark, Jr.,MD. “TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2” Diabetes Care, 1999

3. 3
El declive en la función de la célula ß determina naturaleza progresiva de DM2
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6
0
20
40
60
80
100
Tiempo de diagnostico
Tiempo (años)
Función de cel.ß (%de normal x HOMA)
?
HOMA=homeostasis model assessment.
UKPDS Group. Diabetes1995;44:1249-58.
Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract1998;40(suppl 1):S21-5.
Función Pancreatica = 50% del normal

4. 4
Disminución en secreción de Insulina dependeDe•Factores Genéticos•Factores ambientales: –Control Glucémico +++ –Control lipídico
Terapia insulínica es parte de la estrategia terapéutica

5. 0 10 20 DM
UKPDS 10 años
NEJM 2008;359:1577-89
DCCT
NEJM 1993;329:977-986
DCCT/EDIC
NEJM 2000;342:381-389
DCCT/EDIC
NEJM 2005;353:2643-53
ACCORD
NEJM 2008;358:2545-59
ADVANCE
NEJM 2008;358:2560-72
UKPDS
Lancet 1998;352:837-53Estudios de Diabetes Mellitus y sus Complicaciones
AÑOS

6. ROS
GLUCOSA 
Actividad Cadena Respiratoria
Formación AGE
RAGE
Ciclo deletéreo que lleva a la Memoria Metabólica
Glicación de Proteínas de Cadena Respiratoria
DNAmt
Alteración Proteínas respiratorias
Actividad Cadena Respiratoria
Señales de stress vascular
Cambios epigenéticos
Disfunción endotelial
Complicaciones de la Diabetes
Modificado de J Clin Endocrinol Metab 2009, 94(2):410-415Memoria Metabólica

7. 7
GUIA ADA/EASD Algoritmo de tratamiento, 2006
Additional medications: insulin, sulfonylureas or TZDs, on the top of metformin
Diagnosis
Lifestyle intervention+ Metformin
HbA1c7%
Add basal insulin
(Most effective)
Add sulfonylurea
(Least expensive)
Add glitazone
(No hypoglycemia)
Step 1
Step 2
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006;29:8.

8. 8
ADA/EASD guidelines recommend use of basal insulin as early as the second step in type 2 diabetes management
At diagnosis:
Lifestyle + Metformin
Lifestyle + Metformin
plusBasal insulin
Lifestyle + Metformin
plus
Sulfonylureaa
Lifestyle + Metformin
plus
Intensive insulin
Tier 1: well-validated core therapies
STEP 1
STEP 2
STEP 3
Tier 2: Less well validated therapies
Lifestyle + Metformin
plus
Pioglitazone
No hypoglycaemia
Oedema/CHF
Bone loss
Lifestyle + metformin
plus
GLP-1 agonistb
No hypoglycaemia
Weight loss
Nausea/vomiting
Lifestyle + Metformin
plusPioglitazone
plusSulfonylureaa
Lifestyle + Metformin
plusBasal insulin
a.Sulfonylureas other thanGlybenclamide or chlorpropamide
b.Insufficient clinical safety data; CHF, congestive heart failure
Nathan DM, et al. Diabetes Care2008;31:1-12.
Check HbA1Cevery3 months until <7%. Change treatment if HbA1Cis ≥7%

10. ¿ Puede la Terapia insulinica Temprana corregir y revertir la disfunción de células beta? •La evidencia sugiere que insulina exogena podría mejorar la disfunción célula beta. •Se corregiría la glucotoxicidad y lipotoxicidad permitiendo que la secreción de insulina se mantenga.

11. Estudios Clínicos: Insulina como tratamiento inicial de la Diabetes Mellitus tipo 2

12. Terapia Insulinica en DM2 de Reciente DiagnósticoILKOVA evalua respuesta a infusión de insulina SC por 2 semanas: •13 pacientes reciente diagnóstico DM2. •Normoglicemia 69% solo con dieta hasta el 9º mes. •6 pacientes controlados sin medicación promedios de 1.3 a 4.9 años. •Ilkova y col. Diabetes Care 1,997

13. • 39 pacientes DM2 reciente
diagnóstico.
• 2 grupos: Insulina 70/30 2 veces al
día y
Gliburide (3.5 a 10.5 mg/día), 2 años.
• 1º año péptido c (post glucagon)
aumenta más en grupo insulina
(p<0.02)
• 2º año control de diabetes (HbA1C)
mejor en grupo de insulina.

14. • 16 pacientes DM2 reciente
diagnóstico con glicemia
promedio basal 239 mg/dl.
• Se administra insulina
NPH + R de 2 a 3
semanas.
• Evalúa normoglicemia al
año de suspender Tx: 44%
solo dieta, 8 ADO y 1
insulina.
• Terapia agresiva y
temprana con insulina
mostro potencial beneficio
corrección glucosa.

15. • 138 pacientes DM2 reciente
diagnóstico, glicemías > 200 mg.
• Tx insulina SC por dos semanas.
• Seguimiento 2 años Tx. dietético.
• Remisión: 3º mes 72.6%, 6º mes
67%; 1 año 47% y 2 años 42.3%
• Grupo 2 años mejoría célula beta.
• Conclusiones: Responsable de
remisión mejora 1 fase de
secreción insulina.

16. The Lancet, Volume 371,, 1753 -1760, 24 May 2008Effect of intensive insulin therapy on β-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial•Estudio randomizadomulticentrico. •328 pacientes reciente diagnóstico de DM2 (20 a 70 años) •Glicemia en ayunas 126-300 mg/dl. •Objetivo: Comparar control de glicemia con insulinoterapia intensiva vs antidiabéticos orales (metformina, glicazidao ambas) sobre función de células beta y remisión de diabetes. •Suspendido tratamiento a la normoglicemia(2º a 5º semana) y seguimiento 1 año con dieta y ejercicio.
Weng J, Li, XuW. Shi L, Zhang Q. Zhu.

17. The Lancet, Volume 371,, 1753 -1760, 24 May 2008Effect of intensive insulin therapy on β-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial•Control en 7 a 9 días en el 92.1% de ellos: Insulina intensiva: 97.1% 4 días, Insulina + ADO: 95.8% en 5.6 días y ADO 83.5% en 9 días. •Remisión al año: Grupo insulina: 51.1%, Insulina + ADO: 44.9% y ADO 26.7% (p=0.0012). •La función de células beta (HOMA) y respuesta aguda de insulina (TTG-EV) mejoría en tres grupos. Declino más grupo ADO. Conclusiones: La insulinoterapia intensiva temprana en DM2 reciente diagnóstico favorece preservación de célula beta, remisión prolongada comparado con ADO.
Weng J, Li, XuW. Shi L, Zhang Q. Zhu.

18. • Objetivos: Evaluar tratamiento con insulina
versus ADO en pacientes de reciente
diagnóstico DM2 con severa hiperglicemia,
tratados al inicio (2 semanas) con insulina
acción rápida.
• Métodos: Seguimiento 1 año, a los 6 meses
midiendo HB glicosilada y TTG y 6 meses
después HbA1c.
• 2 grupos aleatorizados para recibir insulina y
ADO por 6 meses luego se intercambia tto y se
sigue 6 meses más.
• Resultados: 6 meses grupo insulina HbA1:
6.33% vs 7.50% grupo ADO (p< 0.002) al año
6.70% vs 7.84%. (p < 0.009)
• Conclusiones: Curso de terapia con insulina 6
meses comparado con ADO podría lograr un
control adecuado y significativo que exprese el
mejoramiento de la función celular.

19. ¿Entonces cuando iniciar la insulinoterapia en
DM2?

20. Terapia antihiperglucémicaen la DM2: recomendaciones generales
DiabetesCare,Diabetologia.19 April2012[Epubaheadofprint]

22. Guias ALAD 2013

23. Tácticas con Insulina: Inicio con Insulina Basal•Ventajas–1 inyección sin necesidad de mezclar–Ajustes insulínicos simple, despacio y seguro–Dosis baja–Aumento de peso limitado–Mejoría efectiva en el control glicémico

24. Táctica con Insulina: Inicio con Insulina Basal
NPH al acostarse + varios hipoglicemiantes orales (Estudio FINFAT)
Yki-Järvinen H, et al. Ann Intern Med. 1999; 130:389-396
HbA1C(%)
0 –
-1 –
-2 –
-3 –
1.9
2.5
2.1
2.0
NPH al acostarse + Gliburida Metformina Gly+Met NPH en la mañana

25. Glargina vs. NPH en combinación
con Agentes Orales en Diabetes Tipo 2
Hipoglicemia (todas)
Glargina
NPH
50 –
40 –
30 –
20 –
10 –
0 –
Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2000; 23: 1130-1136
Hipoglicemia Nocturna
Glargina
NPH
% de pacientes
p< 0.04
p= 0.0001
Reducción en Hipoglicemias Sintomáticas con Insulina Glargina

26. Treat-to-target simply: LANMET study
Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO. •Insulin-naïve T2DM patients (n=110) failed on oral agents •HbA1c9.5 ±0.1%
OHAs
9 months (Endpoint)
Titration and treatment phase
Screening
Week 0 (Baseline)
Insulin glargine + metformin
NPH insulin + metformin

27. LANMET study: HbA1creduction between treatment groups
Study end
Bedtime NPH vs insulin glargine, plus metformin 2 g
NS=not significant.
Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.
5
6
7
5.7
FPG (mmol/l)
NS
6
8
9
7
10
HbA1c(%)
Baseline
7.1
6.0
9.5
NPH insulin
Insulin glargine
All patients
Study end
7.1

28. LANMET study: rate of hypoglycemia with glargine and NPH plus metformin
NPH insulin
Insulin glargine
20
60
80
40
100
70
0
68
Insulin dose (units/day)
1
3
4
2
5
3.5
2.6
NS
Weight gain
(kg)
0
Symptomatic hypoglycaemia (events/patientyear)
2
6
8
4
10
8.0
5.5
0
NS
―44%
Bedtime NPH vs insulin glargine, plus metformin 2 g
p<0.05
NS=not significant.
Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.

29. Nocturnal hypoglycemia with insulin glargine and NPH
Fritsche A, et al. Ann Intern Med 2003;138:952−9.
Nocturnal hypoglycaemia (%)
17%
23%
38%
p<0.001
p<0.001
0
10
20
30
40
50
Insulin glargine
breakfast
Insulin glargine
bedtime
NPH bedtime•695 patients with T2DM previously treated with OHAs •Treatment: once-daily insulin glargine (morning or bedtime) or once-daily NPH insulin (bedtime) combined with one dose of glimepiride

30. Baja incidenciade hipoglucemiacon insulinaglargina
1.Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.
2.Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:2549.
3.Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:30806.
glargina
NPH
Premezcla
0
5
10
15
20
Hipoglucemia sintomatica
p<0.05
Eventos por paciente-año
Treat-to-Target3
LAPTOP2
LANMET1
5.5
4.1
2.6
13.9
9.2
Todas hipoglucemias
p<0.0001
Hipoglucemia
sintomatica
p=0.0009
Hipoglucemia
sintomatica
p<0.02
Hipoglucemia confirmada ≤72 mg/dl (4 mmol/l)
p<0.005
8.0
12.9
17.7
9.9
5.7

31. Esquemas de Inicio de Insulinización enPacientes DM2 no controlados•Esquemas individualizados. •Objetivo control adecuado metabólico glucosa. •Lo más tempranamente posible. •Tipos: * Insulina basal ( acción prolongada y/o análogos) incorporada a ADO * Insulina basal-bolo. * Pre-mezclas.

32. Consideraciones para el uso de Insulina •Eficacia (disminuye la HbA1C –3.5%) •Considerar los efectos colaterales (hipoglicemia, aumento de peso) •Tolerabilidad del paciente (cambio de su estilo de vida) •Co-morbilidades riesgo cardiovascular. •Preservación de células beta. •Costos.

33. Insulina versus agente oral antiDMdespués de falla de régimen oral. Metaanalisis•Adicionde insulina muestra leve beneficio sobre el uso de un agente oral. •JM Gamble, ScotSimpson, Lauren Brown•OPEN MEDICINE VOL 2, No 2 2008

34. DIABETES STANDARDS 2014Diabetes careVol37 Supp1 s27•2. Terapia farmacológica de hiperglucemia en diabetes tipo 2. En DM2 recién diagnosticado marcadamente sintomático y o elevación de glucosa o A1c, considere uso de insulina con o sin agentes orales ( E )

35. Como insulinizartemprano ? •No quite el antidiabetico. •Agregue insulina de acción larga dosis nocturna 5 a 10 unidades (ideal glarginapor baja tasa de hipoglucemia) •Titular con glucosa de ayunas , colocándose una meta real, puede ir aumentando cada 3 dias2 unidades

36. Como insulinizartemprano 2 ? •La otra opción es con NPH , dependiendo del paciente puede usar 3 a 5 unidades, si la dosis llega a más de 10 tendriaque fraccionarse dosis sobre todo en pacientes con riesgo de hipoglucemia (ancianos, insuf. Renal, malnutridos…..) En este caso la titulación es cada 5 a 7 diaspor la gran variabilidad intraensayo.

37. Conclusiones(1) Ventajasde insulina•Es medicación antigua tiene experiencia clínica. •Es la más efectiva medicación para bajar la glucemia. –Puede disminuir la HbA1c -3.5% –Se puede titular la dosis y ser monitorizada. •Beneficio efectivo con disminución de trigliceridos y eleva el HDL colesterol.
Nathan DM et al.Diabetes Care2006;29(8):1963-72.

38. Conclusiones(2) Desventajasdel Usode Insulina•Gananciade peso de 2 -4 kg1–Puedeafectaradversamentela saludcardiovascular•Hipoglucemia1–Tasasseverasen pacientescon DM2 son bajas1 Tipo1 DM: 61 eventospor100 pacientes-años Tipo2 DM: 1-3 eventospor100 pacienetes-años ─Las tasasde vidareal puedenser másaltas.2-5 ─Aunquela existenciade analogosde insulinaha disminuidoestosproblemas.
1. Nathan DM et al.Diabetes Care2006;29(8):1963-72.
2. Henderson JN et al. Diabet Med 2003;20:1016-1021.
3. Donnelly LA et al.Diabet Med 2005;22:749-755.
4. Akram K et al. Diabet Med 2006;23:750 -756.
5. MacLeod KM et al. Diabet Med 1993;10:238 -245.

39. Conclusiones (3) •Existe evidencia de efectos benéficos de insulina sobre el control de glucosa y función celular en DM2 reciente diagnóstico. •Iniciar el tratamiento con insulina tiene estudios de corto tiempo, siendo necesarios otros de mayor duración.

40. Conclusiones (4) •La mejor alternativa adicionarlas a ADO, pero lo más tempranamente posible cuando esta sea efectiva. •Cada paciente tiene esquema individualizado necesita educación él y su familia. •La insulinizacióntemprana es una esperanza de preservación de célula Beta en DM2. •La presencia de nuevos análogos permite un uso más seguro.

41. Gracias