7. Insuficiencia adrenal asociada a GC.pptx

Insuficiencia Suprarrenal
Asociada a Glucocorticoides
Función Residual Suprarrenal
y Terapias Regenerativas
Presenta: R1E Tania I Guzmán
Mondragón
Coordina: Dr Baldomero González Virla

ÍNDICE
Insuficiencia Suprarrenal Asociada a Glucocorticoides
Función Adrenal Residual
Terapias Regenerativas
1
2
3

Caso Clínico
Mujer 24 años, estudiante universitaria.
APP:
Trastorno atópico (asma, rinitis y dermatitis), hace 1 año estuvo con tratamiento por 7 semanas con budesonida
inhalada a dosis altas, furoato de fluticasona nasal y furoato de mometasona. Actualmente sin tratamiento.
Otros medicamentos: Paracetamol 1g PRN, ACO, complejo B.
PA:
Inicio hace 6 meses con cansancio que limitaba su vida diaria a sus estudios; acompañado de mareo, nausea, pérdida
de peso y temblor.
Stina Willemoes Borresen, Marianne Klose, Dorte Glintborg, Torquil Watt, Marianne Skovsager Andersen, Ulla Feldt-Rasmussen, Approach to the Patient With Glucocorticoid-induced Adrenal Insufficiency, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 107, Issue 7, July 2022, Pages 2065–2076, https://doi.org/10.1210/clinem/dgac151

Caso Clínico
¿Cuál es su sospecha diagnóstica?
A) Síndrome de Fatiga Crónica
B) Anemia
C) Insuficiencia Adrenal asociada a uso de glucocorticoides
D)Embarazo

Caso Clínico
Para confirmar su diagnóstico usted solicita:
Cortisol plásmatico 10 mcg/dl (6.20-19.40 mcg/dl). Por lo que usted determina…
A) Descarta diagnostico de Insuficiencia Adrenal asociada a uso de glucocorticoides
B) Confirma diagnostico de Insuficiencia Adrenal asociada a uso de glucocorticoides
C) Requiere nueva medición de cortisol
D)Requiere realización pruebas dinámicas

Caso Clínico
Para confirmar su diagnostico usted solicita:
Cortisol plásmatico 10 mcg/dl (6.20-19.40 mcg/dl). Por lo que usted determina…
C) Requiere nueva medición de cortisol
D)Requiere realización de pruebas dinámicas

Caso Clínico
Usted solicita:
Prueba de estimulación con ACTH con 1 mcg con determinación de cortisol en 15.3 mcg/dl
(>15.2 mcg/dl). Por lo que usted…
C) Se trata de un falso negativo, requiere nueva prueba
D)Solicita prueba de estimulación con ACTH con 250mcg

Caso Clínico
Usted solicita:
Prueba de estimulación con ACTH con 1mcg con determinación de cortisol en 15.3 mcg/dl
(>15.2 mcg/dl). Por lo que usted…
D)Solicita prueba de estimulación con ACTH con 250mcg
La paciente tiene antecedente de uso de anticonceptivos orales (estrógenos)— Aumentan globulinas CBG lo
que aumenta concentraciones falsamente altas de cortisol

Caso Clínico
Se programó nueva prueba después de 2 meses de suspender estrógenos; sin embargo sintomatología empeoró y fue
ingresada a urgencias por fatiga general severa. Se descartó proceso infeccioso, exacerbación de asma, se reporto T/A
100/80 mm/Hg, Na 143 mmol/L, Glucosa 85mg/dl; permaneció hospitalizada sin tratamiento, por progresión de fatiga,
debilidad e incapacidad para caminar. Se decidió inicio de Hidrocortisona VO 10 mg dos veces al día, con recuperación total
al día 2 por lo que fue egresada.
Prueba de ACTH a las 8 semanas de suspender ACO y 6 semanas después de inicio de hidrocortisona. Cortisol estimulado en
1.1 mcg/dl (>15.2 mcg/dl). Por lo que usted…
D) Solicita prueba de hipoglucemia inducida

Insuficiencia Suprarrenal Asociada a Glucocorticoides
1
Dentro de las causas más comunes de deficiencia de cortisol, se encuentra el uso de
glucocorticoides exógenos
Efecto adverso más peligroso, que pone en riesgo el desarrollo de crisis suprarrenal.
Para la suspensión de tratamiento de forma segura, se debe considerar la recuperación
de la secreción normal de cortisol y posibles síntomas de abstinencia.
Prete A, Bancos I. Glucocorticoid induced adrenal insufficiency BMJ 2021; 374 :n1380 doi:10.1136/bmj.n1380

Epidemiología
Uso Sistémico 1-3% Población en general
Uso a LARGO PLAZO:
Orales: P 0.5-1.8%
Mujeres y adultos mayores
Riesgo absoluto para el desarrollo de IA-G 48.7%
Inhalados:
Niños y adultos
Tópicos o Nasales:
Intraarticulares:

Fisiopatología
Glucocorticoides— circulación— retroalimentación -
= Reducción producción suprarrenal
Exposición prolongada= HIPOPLASIA y ATROFIA de la
corteza suprarrenal
Producción de CRH y ACTH se recupera antes que la de
Cortisol

Modo de Administración
(Oral, IV,IM)
• Administración diaria durante > 2-4 semanas
• Multiples dosis diarias divididas
• Administración a la hora de acostarse
Incremento del riesgo
Factores que afectan el riesgo de desarrollo IA-G
Disminución del riesgo
• Administración en días alternos
• Pulsos IV (días o semanas)
• Ciclos cortos <2 semanas

Inhalados
• Dosis diarias altas x >6-12 meses
• Tx c/ propionato de Fluticasona
• Uso concomitante c/orales (aun uso
intermitente)
• IMC (niños)
• Mayor apego tx (niños)
Tópicos
• Frecuencia y a largo plazo, grandes cantidades y
de alta potencia
• Uso prolongado en piel deteriorada o inflamada
• Apósitos oclusivos
• Uso en mucosas, párpados y escroto
• Superficie corporal y peso (niños)
Intraarticulares
• Inyecciones repetidas a altas dosis
• Artropatías inflamatorias

OTROS
• Acción prolongada (vida media más larga)
• Mayor potencia (unión más fuerte al receptor)
Vida Media y Potencia
Dosis
• Dosis altas (inhibición CRH)
• Periodos prolongados y diariamente
CYP3A4 Vía principal para inactivación de la mayoría de glucocorticoides
• Inhibición (azoles, antivirales, inhibidores de cinasa)
• Potentes: Claritromicina, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mifepristona, ritonavir, etc.
• Moderados: Fluconazol, amiodarona, ciclosporina, diltiazem, cimetidina, eritromicina, imatinib, verapamilo, etc.
• Inductores
• Potentes: Carbamazepina, fenobarbital, DFH, rifampicina, etc.
• Moderados: Efavirenz, modafinilo, etc.

Cuadro Clínico
Insuficiencia Suprarrenal
Sintomática
• Hipotensión
• Síntomas gastrointestinales
• Hipoglucemia
• Hiponatremia
2% síntomas consistentes con IA-G
19% pruebas dinámicas sin respuesta normal de cortisol
ANÁLISIS
• Punto máximo a 3 meses de suspensión
• Persistencia por varios meses
• Mayor desarrollo de síntomas (edad avanzada, dosis altas,
periodos prolongados, infecciones)
• Mayor mortalidad en primeros meses de suspensión (pb crisis
suprarrenal) 30 días
Ante eventos como infecciones y cirugías, un paciente con insuficiencia
adrenal-G no diagnosticado ni tratado puede desencadenar crisis
suprarrenal potencialmente mortal.
“Incapacidad para generar respuesta adecuada al estrés”

Pautas Diagnosticas
Crisis suprarrenal:
Reducción o suspensión de
glucocorticoides exógenos
Considerar a tiempo la
interrupción
Alto grado de sospecha clínica es primordial cuando existe antecedente de exposición a glucocorticoides
Dx clínico dificil, por la diversidad de síntomas
(inespecificos)
Presentación menos intensa que la IA primaria
66% px. Consultan a más de un médico para
establecimiento del dx
Colapso circulatorio agudo y anomalías electrolíticas
son poco frecuentes porque la secreción de
mineralocorticoides esta conservada.
Fatiga, dolor abdominal— Atribuibles a
otras causas
Retraso del crecimiento, talla baja,
hipoglucemia inexplicables
Síntomas de exceso de cortisol-
considerar eje totalmente suprimido

Reducción y/o interrupción de Glucocorticoides
Motivo original del tratamiento con glucocorticoides
¿Enfermedad crónica?
¿Trastorno remitido o controlado?
¿Puede recaer?
¿Terapias alternativas sin glucocorticoides?
Anticiparnos a los síntomas relacionados con la
abstinencia de glucocorticoides
No suspendamos glucocorticoides hasta documentar recuperación del eje HHA
• Anorexia
• Náuseas
• Vómitos
• Letargo
• Somnolencia
• Arthralgias
• Mialgias
• Febrícula
• Hipotensión postural
• Síntomas psiquiátricos (depresión, ansiedad,
ataques de pánico)
Diferencias en la farmacocinética y potencia = Pueden ser factores que influyen en el desarrollo del síndrome de abstinencia, así
como en la velocidad de recuperación del eje.

Régimen de reducción gradual
NO estandarizados
Basados en evidencia de muy baja calidad
Reducción gradual— enfoque individualizado
NO Reducción gradual— Si tx <2 semanas
Reducción Rápida— Px c/prednisona > 40mg/día/// 20-40 mg/día
Reducción semanal 10 mg (20mg)
Reducción semanal 5 mg (20mg)
Reducción Lenta— <20 mg/día
Por riesgo de sx de abstinencia a glucocorticoides
10-20 mg/día Reducción semanal o bimensual 1-2.5 mg (10mg)
5-10 mg/día Reducción semanal o bimensual o mensuales 1 mg (5 mg)
5 mg/día NO Reducción o suspensión hasta recuperar EHHA (Considerar cambio hidrocortisona 20mg 15mg al despertar 5mg medio día)
Px c/reducción a menudo se sienten mal incluso con dosis
suprafisiológicas, pero mas bajas que las habituales. Dura meses

Días con enfermedad, con reposo en
cama, uso de antibióticos o fiebre >38
Dosis diaria ORAL x2 o x3 hasta
recuperación
Procedimientos/cx menor que no
requieren ayuno (anestesia local o
extracción dental)
Dosis diaria ORAL x2 o x3 el día del
procedimiento
Días con enfermedad, sin posibilidad a
la VO, grave, traumatismos graves.
Hidrocortisona 50mg c/6hrs
Dexametasona 4mg c/24hrs
Metilprednisolona 40 mg c/12 hrs
Procedimientos/cx mayor, ayuno
prolongado (anestesia general,
colonoscopia)
Inicio de crisis suprarrenal
Hidrocortisona 50mg c/6hrs
Dexametasona 4mg c/24hrs
Metilprednisolona 40 mg c/12 hrs
2-3m
3-6 m
(1-2a)
ACTH valores: 4.5-12 pmol/L o 20-52 ng/L

Prueba de Estimulación de ACTH
Pruebas
Dinámicas
Interpretación de
Concentraciones de
Cortisol
Varia según:
Ritmo circadiano individual
Ensayos utilizados para la medición
Embarazo
Uso de estrógenos
Hipoalbuminemia
Dosis Altas 250 mcg vs Bajas 1 mcg
Elevar ACTH (suprafisiológicos)
[ ] 22-100 mil pg/ml vs 2 mil pg/ml a los 2min (>100 pg/ml)
Respuesta de cortisol máxima
Cortisol 0-30-60 min
Descarta > 18 mcg/dl (SEGÚN ENSAYO)
30 min >14.9 mcg/dl
60 min >17.5mcg/dl
Prueba de Hipoglucemia Inducida
IA 2 ria , rara vez se ocupa para IA-G
Insulina 0.1-0.15 UI/kg
Medición de Cortisol P. O-30-45-60-90-120 min
Prueba de Estimulación Nocturna
Metirapona
Evalua eje HHA
Bloquea 11 beta hidroxilasa— X conversión de 11-desoxicortisol a
cortisol
Reducción de Cortisol sérico
Aumenta ACTH y 11-desoxicortisol
Alta tasa de FN
S 64-83%

Función Adrenal Residual
2
Capacidad de la glándula suprarrenal para producir hormonas
esteroides, como el cortisol, después de que parte de la glándula
haya sido removida o dañada.
J Clin Endocrinol Metab, November 2010, 95(11):4855– 4863

Plasticidad suprarrenocortical y Recambio de células suprarrenales
Hace más de 80 años….
Enucleación subcapsular de suprarrenales—- Regeneración de la masa suprarrenal 4-6
sem.
Función esteroidogénica detectable a los 8 días
. GC exógenos —- Inhibición del crecimiento y supresión de esteroidogénesis
“Tamaño y función es medida principalmente por ACTH”
Morfología entre roedores y humanos impide extrapolar los resultados
Simon H S Pearce, Earn H Gan, Catherine Napier, MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Residual adrenal function in Addison's disease, European Journal of Endocrinology, Volume 184, Issue 2, Feb 2021, Pages R61–R67, https://doi.org/10.1530/EJE-20-0894

Plasticidad suprarrenocortical y Recambio de células suprarrenales
“Modelo aceptado” sugiere…
C. Madre adrenocorticales se ubican en la zona subcapsular
Proliferan— Migran- Se diferencian específica en zona
Influencia de ACTH
Adquiriendo fenotipo
secretor
Capa apoptótica terminal
Transito 100 días (ratas)
Tasa de recambio varia según
sexo
Repoblación machos 9m
Hembras 3m (modelos murinos)

Enfermedad de Addison (autoinmune 85%) 1:8mil M
Destrucción progresiva de células secretoras de esteroides de la a corteza suprarrenal
Hiperplasia suprarrenal Congenita
Respuesta inmune dirigida
Deficiencia de 21-hidroxilasa y otras enzimas
FASE INICIAL:
Asintomática —-Destrucción células de la corteza SIN déficit hormonal
Post mortem (1930)
Identificación de áreas de hiperplasia adrenocortical, así como de destrucción y fibrosis
Destrucción—> Hipertrofia compensatoria impulsada por ACTH
FASE COMPENSADA: (9a)
Insuficiencia suprarrenal compensada — Elevan Renina y ACTH
H. Esteroideas normales
FASE SINTOMÁTICA:
Secreción basal reducida y estimulada de corticoesteroides
Deficiencia de mineralocorticoides—Precede a deficiencia de GC
Altas [ ] cortisol “protegen” zona fasciculada del ataque inmunológico (10-50 μM)
Anergia y apoptosis de c. Presentadoras de antígenos in vitro
ACTH muy alta (prueba c/tetracosactrina— <10% de cortisol)

A
B
Progresiva IRREVERSIBLE
Conservación de cierto nivel de producción de corticoesteroides
Incluso años depuse del curso de la enfermedad
2011 Smans y Zelissen
Cortisol basales cuantificables en 7:27 c/EAA
Vulto et al
Niveles medibles de precursor de cortisol - 11-desoxicortisol en 8:20 px c/
IAP
Marcador potencialmente útil de esteroidogénesis en px en suplementación
H c/ IAA — Recupero espontáneamente función suprarrenal después de 7 a
de remplazo con esteroides
Persistencia del 30% en px con IAP establecida
Duración por más de 20 años (más común en duración de enfermedad más
corta)
Más común en hombres
También comprendía secreción residual de MC
Andrógenos no frecuente

Función residual adrenal???
Discrepancias entre Px con mismo Dx (IAP)
Diferencia entre dosis necesarias en terapia de reemplazo GC
No todos los px requieren reemplazo con mineralocorticoides
50% Px nunca han experimentado crisis suprarrenal. X
10% no ha requerido dosis adicionales de GC
Variaciones en la calidad de vida. X

La función suprarrenal residual y remisión de IAP
Población de estas células reducida c/potencial de proliferar indefinidamente + control de proceso autoinmune (inmunomoduladores) — remisión?
20 PX.
Cortisol S. 4.5 mcg/dl (media) al momento de dx
3:20 niveles por debajo del límite de cuantificación <0.9
mcg/dl
1. Al momento del Dx hay esteroidogénesis
¿Es rescatable?
13 Px. Dosis alta de Synacthen de depósito + agente agotador de linfocitos B
(Rituximab)
0:13 Recupero completo la función
50% Tuvo alguna mejoría — Dejando 30% con cortisol detectable (3.6 mcg/dl )
13 Px. Dosis alta de Synacthen c/enfermedad establecida
>1a
2:13 c/ FSR c/ cortisol basal 6.67-7.9 mcg/dl Respondieron
aumentando esteroidogénesis lo suficiente p/ susp tx
1- susp. Inyecciones disminuyó progresivamente la
esteroidogénesis
1- S/medicación por 8 años

Terapias Regenerativas— “Nuevos Horizontes”
Insuficiencia suprarrenal—Terapia de reemplazo de por vida
• NO restaura la regulación por retroalimentación fisiológica de EHHA
• NO remplazan patrón circadiano fisiológico
• NO hay respuesta fisiologica ante demandas por estrés
• Asociadas a afecciones metabólicas, vasculares, neuroendocrinas y mentales
Bornstein SR, Malyukov M, Heller C, Ziegler CG, Ruiz-Babot G, Schedl A, Ludwig B, Steenblock C. New Horizons: Novel Adrenal Regenerative Therapies. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Sep 1;105(9):3103–7. doi: 10.1210/clinem/dgaa438. PMID: 32629476; PMCID: PMC7398608.

Alternativas terapéuticas emergentes
Estudios preclínicos
Mejoras — GC de acción retardada (patrón de cortisol mejorado)

Estrategias de reemplazo celular
Objetivo: Reemplazo de hormas y RESTAURACIÓN del eje HHA
Intervención: Trasplante C. Suprarrenales
Limitación: Inherentes a estrategias de trasplante de órganos y C. alogénicas humanas
Proceso a futuro: Generación de fuentes alternas (C. Xenogénicas)
—Dif. Inmunológicas , viables
Restauración de la función residual
Administración de ACTH + Inmunoterapia
Células madres adrenocorticales (s/enzimas esteroidogenicas
expresadas)
Beneficio: Limitado .. pequeño aumento cortisol detectable
Potencial de mejorar función
Terapia con genes
Objetivo: Restaurar esteroidogénesis en Hiperplasia suprarrenal congénita
Intervención: Transferencia de CYP21A2 humano en px. C/deficiencia de 21-hdroxi
Resultado: Mejora metabolismo de esteroides sistémicos
Limitación: Efecto aparentemente temporal atribuido al recambio de C.corticales
Proceso a futuro: Lograr corrección a largo plazo requiere insertar el gen en el genoma de C madre adrenocorticales

7. Insuficiencia adrenal asociada a GC.pptx

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

Similar a 7. Insuficiencia adrenal asociada a GC.pptx

Similar a 7. Insuficiencia adrenal asociada a GC.pptx (20)

Último

Último (20)

7. Insuficiencia adrenal asociada a GC.pptx