BENZODIAZEPINAS: UTILIDAD ACTUAL EN EL TRATAMEINTO DE LA ASNIEDAD

1. Julio Moizeszowicz Prof. Adjunto Salud Mental. UBA. www.juliomoizeszowicz.com.ar http://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz HISTORIA DEL USO E INDICACIONES DE LAS BENZODIAZEPINAS

2. O B J E T I V O:
UTILIDAD DEL TRATAMIENTO DE LA ANSIEDAD CON BENZODIAZEPINAS, EN LOS ÚLTIMOS 50 AÑOS (se analizan las evidencias médicas de categoría A, B y C)
1
•NEUROSIS
•ANGUSTIA
•ANSIEDAD
5
CONCLUSIONES
2
DESCUBRIMIENTO de BZ
3
MECANISMOS DE ACCIÓN Y ACCIONES CLÍNICAS
4
SEGURIDAD

3. William Cullen (1710-1790) William Cullen (1769) NEUROSIS Trastornos sensoriales y motores causados por enfermedades del sistema nervioso. Se usa para referirse a trastornos mentales que distorsionan el pensamiento racional y el funcionamiento a nivel social, familiar y laboral adecuado de las personas.

4. GRAN NEUROSIS ó HISTERIA
J. M. CHARCOT (1890)
… el cerebro histérico no está enfermo, pero ciertas regiones son sede de una actividad anormal y, determinados circuitos parecen encontrarse transitoriamente bloqueados por una especie de parálisis funcional …

5. A N G U S T I A Sigmund Freud (1856-1939) Es la sensación producida por la acumulación de un estímulo endógeno diverso…
ANGUSTIA AUTOMÁTICA:
Excitación no representada.
ANGUSTIA SEÑAL:
Excitación incorporada. Representada en el circuito psíquico (discrimina el peligro, favorece el uso de medidas apropiadas).
Latín: Alemán: Inglés: Francés:
“angustus”: angosto, ahogado , estrecho “eng”: constreñido, restringido, opresión visceral; “angst” : angustia, miedo, susto; “anxiety, anguish”: ansiedad; “angoisse/anxiété”: ahogo somático/visceral
DEL: “ Sobre la justificación de separar de la neurastenia un determinado síndrome en calidad de “neurosis de angustia” (1895)

6. ANGUSTIA ó ANSIEDAD… …por aprensiones y preocupaciones psíquicas excesivas (anticipación aprensiva) con dificultad para controlar la preocupación…
–Inquietud o sensación de estar atrapado
–Fácilmente fatigado
–Dificultad de concentrarse
–Irritabilidad
–Tensión muscular
–Alteraciones del sueño Estado de ánimo caracterizado por: D S M 5 ¿Preocupación excesiva por cosas pequeñas?
•Pánico (300.01)
•Ansiedad Generalizada (300.02)
•Ansiedad Social (300.23)
•Agorafobia (300.22)

7. ¿Preocupación excesiva por síntomas somáticos?
• Tr. de Síntomas Somáticos (300.82);
• Tr. de Ansiedad por Enfermedad (300.7);
• Tr. de Conversión (300.11) (tr. de sínt. neurológicos funcionales) D S M 5 ANGUSTIA ó ANSIEDAD… … por aprensiones y preocupaciones psíquicas excesivas (anticipación aprensiva) con dificultad para controlar los síntomas somáticos, con o sin alteraciones de las funciones motoras o sensitivas…

8. •Personalidad Tipo “A”
Rosenman, Friedman: "A predictive study of coronary heart disease"JAMA, 1964. ¿Historia de enfermedades psicosomáticas: insuficiencia coronaria, trast. cardiovasculares? "Hombre de acción": excesiva ambición, agresividad, impaciencia. ANGUSTIA ó ANSIEDAD… …sin aprensiones y preocupaciones psíquicas por futuros sucesos…

9. • Bullying (acoso escolar)
•Mobbing (acoso laboral)
• Stalking (acoso social) ¿Preocupación excesiva por síntomas que acechan? …con aprensiones a sentir acoso, persecución, molestia de manera persistente con intrusiones o comunicaciones reiteradas realizadas por un conocido/a, que implica repetido contacto visual o físico, que produce miedo... ANGUSTIA ó ANSIEDAD…
• Burn out médico

10. …con deseos de buscar nuevas sensaciones…:
Sensation Seeking Behavior (conductas desinhibidas con riesgos innecesarios) …con deseos de buscar nuevos placeres o emocionaes…:
Emotion Seeking Behavior (conductas sin riesgos para sí o terceros) ANGUSTIA ó ANSIEDAD…

11. Estrés (glucocorticoides) (síndrome general de adaptación)
Cargas alostáticas (sind. metab, HPA, etc.) (estabilidad a través del cambio)
Mc Ewen ERIC KANDEL Nobel Medicina 2000 CONTROL LONG-TERM SENSITIZATION LONG-TERM HABITUATION
Resiliencia (memoria genética)
(Adaptarse y volver a nivel anterior)

12. Corteza cingulada CIRCUITOS EMOCIONALES DE ANSIEDAD
Corteza Prefrontal
Hipotálamo (eje HPA, CRH, Ocitocina, Vasopresina-arginina, Serotonina, Somatostatina)
Hipocampo
Amígdala (responde a estímulos positivos y negativos y “caras temerosas”)
Glutamato DA, NA
Serotonina
Dopamina
Adrenalina
GABA
Glutamato
Acetilcolina
N. Accumbes (responde a las recompensas, como el dinero y “caras felices”)

13. Sincronización temporal bilateral de ambos fronto - parietales
Fronto- parietal derecho
Fronto- parietal izquierdo RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR funcional (ej.: normal c/estimulación auditiva)
Derecho
Izquierdo
amplitud
fase
frecuencia
Iglesia Vayá M.: “Conectividad cerebral…”;www.nitcr.org/C. de excelencia Imagen Biomédica, Barcelona, 2013

14. Músculos de las expresiones faciales Mueca de disgusto IRA: Fruncimiento de la entreceja SONRISA

15. 0.6 0.4 0.2 0.0 -0.2 -0.4 -0.6
RMNf Amígdala izquierda
Monk CS: ”Amigdala and nucleus accumbes activation to emotional facial…”; American J Psychaitry 2008; 165: 90-98
0.6 0.4 0.2 0.0 -0.2 -0.4 -0.6
RMNf Núcleo Accumbens izq. Bajo riesgo (sin padres depresivos n: 17) Alto riesgo (con padres depresivos) n: 22) FELICIDAD INDIFERENCIA TEMOR

16. Fu C.: “Predictive neural biomarkers of clinical response in depression …“ Neurobiology of Disease 2013; (52) 75–83 RESPUESTA A PSICOFÁRMACOS (RMNf) Activación de corteza cingulada:
Predicción de buena respuesta
Activación de la amígdala derecha, estriado y corteza cingulada:
Predicción de mala respuesta

17. “Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress” Wittstein, Thiemann, et . al. New England j Medicine 2005; 352: 539-548 RMN con necrosis de IAM (control) Miocarditis con insuficiencia cardíaca por emoción aguda (n: 19) (Síndrome del corazón roto, takotsubo cardiomyopathy) RMN con Akinesia miocárdica

18. “Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress” Wittstein, Thiemann, et . al. 2005; 352: 539-548 Muerte de la madre Accidente de auto Reunión sorpresa Reunión sorpresa Muerte del padre Muerte del marido Muerte de un amigo Muerte del padre Muerte de la madre Miedo a un proc. Discusión Muerte de un amigo Declaración en un juzgado Miedo a morir ahogado Miedo a hablar en público Muerte del marido Asalto a mano armada Noticia trágica Muerte de un hijo HPA, Tabaquismo HPA, Colesterol HPA, Tabaquismo, Colesterol HPA HPA, Historia familiar HPA, Historia familiar Tabaco HPA Colesterol, Historia familiar Colesterol Tabaquismo HPA, Colesterol, Diabetes HPA. Colesterol Ninguno Ninguno HPA, Tabaquismo, Diabetes, HPA, Tabaquismo, Colesterol, Ninguno HPA F 62 F 63 F 48 F 60 F 66 F 77 F 52 F 52 F 32 F 61 F 66 F 87 M 69 F 50 F 71 F 76 F 65 F 27 F 71 12 1 4 2 5 6 2 5 1 1 2 1 2 2 1 2 2 3 6 Riesgo MIOCARDIOPÁTICO Tipo de ESTRESOR EMOCIONAL antes del evento Sexo- Edad Horas post evento

19. “Escalas
psicométricas
de automedición
y técnicas
Proyectivas de la
personalidad
del enfermo coronario”
Aptecar, Vazquez,
Moizeszowicz
1977,
45: 295-306
0
5
10
15
20
25
30
35
40
E. Depresión de Zung
(de autoadministración)
E. Ansiedad de Taylor
(de autoadministración)
% pac. con puntajes aumentados
en las Escalas
Controles (n=40)
Coronarios estables
(n=77)
Coronarios inestables
(n=57)  25-40% IAM

20. …en pacientes panicosos se libera adrenalina en el miocardio…”
800 600 400 200 0 -200
Adrenalina
Noradrenalina
Pacientes panicosos (n:13) (Estímulo: estrés por Cálculo aritmético)
“Sympathetic activity In patients with panic … ”Wilkinson et. al, Arch G Psyquiatry 1998; 55: 511-520
VARIACIÓN DE CONCENTRACIÓN DE CATECOLAMINAS EN PACIENTES PANICOSOS
Determinaciones por cateterismo cardíaco (ng/min)
Adrenalina
Noradrenalina
Pacientes pánicosos C/ataque de pánico (n: 4) (Estímulo: estrés por Cálculo aritmético)
800 600 400 200 0 -200

21. Receptores glucocorticoides (GR- mRNA en hipocampo dorsal) Factor de liberador de ACTH (CRH-mRNA en el núcleo paraventricular del hipotálamo)
Roedores que recibieron nulo maternaje (carentes de lamidos y acicalamientos al nacer), cuando son madres adultas repiten las conductas aprendidas: No cuidan a sus crías y sus hijas desarrollan alteraciones genéticas. EPIGENÉTICA: TRANSMISIÓN NO GENÓMICA DE CONDUCTA ADQUIRIDA
“Nongenomic Transmission Across generations of maternal behaviors…” Meaney et al 1999; 286: 1155-1158

22. CORTISOL EN SALIVA (UG/DL)
(n: 282 NIÑOS)
Sin estrés
maternal
Anterior
a 4.5 años
A los
4.5 años
Ambos
períodos
“Maternal
Stress
Beginning
In infancy…”
Essex et. Al.
2002; 52:776
NIVELES DE CORTISOL EN NIÑOS CON
EXPOSICIÓN AL ESTRÉS MATERNAL
(n: 453 madres)
ESCALAS DE ESTRÉS MATERNAL: (DEPRESIÓN, IRA, CRISIS DE PAREJA
Y/O ECONÓMICA, SOBRECARGA EMOCIONAL MATERNAL)
*Diferencia
significativa
entre
sin/con estrés
maternal
*
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35

23. Kessler: British J. Pscyhiatry 1996, 168: 17-30.
Comorbilidad entre Depresión y Trastornos de Ansiedad
•Ansiedad:
•Fobia social:
•TAG:
•Agorafobia:
•Pánico:
58,0 % 27,1 % 17,2 % 16,3 % 9,9 %
Pacientes, a lo largo de la vida, con Depresión Mayor reportaron:
•TAG:
•Pánico:
•Agorafobia:
•Ansiedad:
•Fobia social:
47,8 % 40,8 % 33,3 % 29,5 % 29,4 %
Pacientes, a lo largo de la vida, con:
Reportaron Depresión Mayor

24. “Principales preocupaciones
en Argentina” (20.204 encuestados, año 2013)
(http://www.infobae.com/2013/11/02/1520861-la-inseguridad-y-la-inflacion-son-las-principales-
preocupaciones-los-argentinos)
0 10 20 30 40
Inseguridad
Desempleo
Inflación-economía
Corrupción
Educación
%

25. Leo Sternbach 1908-2005 “La sustancia posee efectos hipnóticos y sedantes en los ratones, similares a los del meprobamato. En los gatos es dos veces más potente en lo relativo a la relajación muscular y diez veces más potente en el bloqueo del reflejo muscular flexor...” Ro 5-0690:
JAMA Marzo, 1960 Vol 172, No. 11
Clordiazepóxido
Eugene Roberts GABA BENZODIAZEPINAS

26. POTENCIA DE LAS ACCIONES DE BENZODIAZEPINAS EN ROEDORES
Phenobarbital
Diazepam (Ro5-2807)
Clonazepam (Ro5-4023)
Flunitrazepam (Ro5-4200)
1.000
100
10
1
0.10
mg/kg oral (log.)
Anticonvulsiva (Dosis Efectiva 50 de convulsión al pentilentetrazol) Coordinación de equilibrio y actividad motora (Rendimiento en el rodillo giratorio) Antiagresiva (Prueba de no- confrontación) Anticonvulsiva al electroshock máximo Hipnótica Dosis Letal 50

27. Acciones clínicas Sedante Ansiolítica Anticonvulsiva Miorrelajante Hipnófora Amnésica Acción deshinibidora de conductas estresantes Acción anti-agresiva
Receptor GABA Corteza, hipotálamo Amígdala Hipocampo Corteza SRA SRA SRA, hipocampo Corteza Corteza
ACCIONES CLÍNICAS EN HUMANOS DE LAS BENZODIAZEPINAS

28. BZD de eliminación larga (40-200 hs)
BZD de eliminac. intermedia (20-40hs)
BZD de eliminación corta (5-20 hs)
BZD de eliminac. ultracorta (1-1,5 hs)
http://www.monografias.com/trabajos96/sintesis-benzodiacepinas/sintesis-benzodiacepinas.shtml
1980

29. MEJORÍA Clordiazepóxido (n: 111) Diazepan (n: 118)

31. “Review: antidepressants plus benzodiazepines lead to fewer dropouts and less depression severity at weeks in mayor depression”. Furukawa, Streiner et al 2001, 4: 45-46
METANÁLISIS DE LA COMBINACIÓN DE ANTIDEPRESIVOS CON BENZODIAZEPINAS (Base Cochrane) EVALUACIÓN
AD
Abandonos del tratamiento 33 % 22 % AD + BZ Mejoría de la depresión (<50% a la 4º semana) 37 % 52 % Abandonos por efectos adversos 14 % 7 %
•976 pacientes
•Sólo AD o combinados
•AD: Tricíclicos, fluoxetina, mianserina
•BZ: Triazolam, alprazolam, diazepam, clonazepam, hipnóticos
•8 semanas
•EVALUACIÓN: Mejoría de la depresión, abandono de tratamientos

32. 0 4
7 10
14
21 28 35 42 56 25 20 15 10 5 0 E. Hamilton-D Días Días sin Clonazepam Fluoxetina + Placebo (n:40) Fluoxetina + Clonazepam (n:40) MAYOR EFICACIA DE LA COMBINACION DE IRSS + BZ EN LA DM “Short-term augmentation of fluoxetine with clonazepam In the treatment of depression: a double-blind study” Smith, American J Psyquiatry 1998, 155:1339-1345

34. POTENCIACIÓN CON BZ EN PACIENTES REFRACTARIOS A ANTIDEPRESIVOS (n: 367)
Semanas de tratamiento
ANSIEDAD SOCIAL
Pollack, Am J Psych 2014 171: 44-53
Scores en E. de Ansiedad social de Liebowitz
80
70
60
50
40 Sertralina + placebo (n: 59) Sertralina + clonazepam (n: 63) Venlafaxina (n: 59)
10
11
12
13
14
16
18
20
22

35. … la terapia cognitivo-conductual resulta un tratamiento efectivo para la reducción de la ansiedad (n: 3.551)… la combinación con psicofármacos resultó ser mas efectiva (n: 7.725) … las mejores drogas estudiadas fueron la s BZD y los antidepresivos…

36. DISMINUCIÓN DE LA CONCENTRACIÓN DEL CRH EN EL LOCUS COERULEUS EN ROEDORES TRATADAS CON ALPRAZOLAM
CRF (pg/mg proteína)
Tiempo (minutos post-inyección)
0
30
60
90
120
150
180
210
240
Control
Alprazolam (1 mg/kg, SC)
50 40 30 20 10 0
“Chronic administration of the Triazolobenzodiazpine Alprazolam…, Skelton K; Nemeroff D.: J Neuroscience 2000; 20: 1240-1248

37. Epidemiology of Benzodiazepine Prescribing and Use Marcella H. Sorg, Gerry Mugford
CANADÁ n: 250.000 En 100.000 visitas: Alprazolam 34% Clonazepam 18% BZ solas 23% En combninación 77 % Con alcohol 28%
0
10
20
30
40
50
0-9
10-19
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80+
Muj…
ESPAÑA Utilización de ansiolíticos e hipnóticos en el Sistema de Salud de España
0
10
20
30
40
50
0-9
10- 19
20- 29
30- 39
40- 49
50- 59
60- 69
70- 79
80+
Mujeres
Hombres
años
%

38. “Are Benzodiazepines still the medicaction of choice for …”,
Bruce y col. 2003; 160: 1432-1438
IRSS
BZ
IRSS + BZ TENDENCIAS DE TRATAMIENTO EN LA ANSIEDAD (Harvard/Brown Anxiety Research Proyect, 1989-2001)
60
50
40
30
20
10
0 1º semana 5 años 10 años % de pacientes
443 pacientes

39. Ej. Test de memoria audioverbal de André Rey (RAVLT), luego de 10 años de BZ
Se le lee al paciente una lista de 12 palabras desconexas entre sí, 5 veces, y se le pide:
1. Recuerdo libre inmediato (a corto plazo)
2. Recuerdo libre diferido (después de 20 minutos)
3. Reconocimiento de las palabras (a los 20 minutos debe reconocer las palabras en una planilla mezcladas con otras).
Cazou. Europ J Cl Pharmacology 2011; 67: 1045-1052

40. Vieillissement, Santé, Travail (Envejecimineto, Salud, Trabajo)

41. -0.6
-0.4
-0.2
0
0.2
0.4
0.6
-0.8
-0.6
-0.4
0
0.2
0.4
0.6
-0.2
HOMBRES
MUJERES
BZ USO OCASIONAL
BZ USO PROLONGADO
2. Recuerdo libre diferido verbal
3. Reconocimiento verbal
WAISS Subtest de digito- simbolo
STENBERG: Test de atención selectiva
PRUEBAS COGNITIVAS DESPUÉS DE 10 AÑOS DEL USO DE BENZODIAZEPINAS
Cazou. Europ J Cl Pharmacology 2011; 67: 1045-1052
RAVLT
1. Recuerdo libre inmediato verbal

42. Ej.: paciente depresivo con tr. en la memoria (Test de memoria audioverbal de André Rey, RAVLT)

43. 0
Tiempo (hs)
% del decremento del test viso-motor
10
20
30
40
50
100
80
60
40
20
0
-20
100
10 mg 2 mg
“Pharmacoki netics and Psychomotor Performance Wright et. al. 1997; 37:321 COGNICIÓN Y BZ SEGÚN LAS DOSIS ALPRAZOLAM VS. PLACEBO (n: 25) 4 mg 8 mg Placebo

44. Trends in Pharmacological Sciences November 2012, Vol. 33, No. 11
Review
Anxioselective anxiolytics: on a quest for the Holy Grail
Feature Review
Phil Skolnick
Division of Pharmacotherapies and Medical Consequences of Drug Abuse, National Institute on Drug Abuse, National Institutes of Health, 6001 Executive Boulevard, Suite 4123, Bethesda, MD 20892, USA

48. RECURRENCIA DE TRASTORNOS DE ANSIEDAD (n: 711, incluye a recuperados de su inicio y a la comorbilidad de depresión) Probabilidad de recurrencia 1.0 0.8 0.6 0.4
0.2
0
0
2
4
6
8
1
3
5
7
10
12
9
11
Años
Recuperación: sin síntomas molestos 8 semanas consecutivas Recurrencia: síntomas 6 meses después de la recuperación
Dep. Mayor (n: 110) 12 años después
Pánico c/agor (n: 142) TAG (n: 79) Pánico (n: 49) Ansiedad social (n: 49)
“Influence of psychiatric Comorbidity on recovery…”, Bruce y col. American J Psych 2005; 162: 1179-1187

49. TRATAMIENTO CON BZ Conclusiones
2 El uso combinado de BZ + Ad previene la aparición de los
efectos ansiogénicos de los IRSS y disminuye los abandonos
del tratamiento.
1 Los estudios del N° de prescripciones y de metanálisis han
demostrado que las BZ siguen siendo fármacos de eficacia y
utilidad en el tratamiento de los tr. de ansiedad.
4 En adultos mayores se debe vigilar la ingesta de alcohol, la
presencia de trastornos cognitivos leves de la edad, dado el
efecto potenciador amnésico de las BZ (en especial las de acción
corta, en el sexo femenino).
El tratamiento en el largo plazo no ocasiona necesidad de
aumento de dosis (efecto no-adictivo).
3