1. ALTERACIONES HORMONALES
TRAS DAÑO CEREBRAL
ADQUIRIDO
TRAUMATISMO CRANEAL
TUMORES
HEMORRAGIA CEREBRAL
Gemma Más Sesé
Neuróloga
Hospital La Pedrera (Denia. Alicante)
6 de Junio de 2015
2. INTRODUCCION
TCE es un problema de primera magnitud en gente
joven
185-250 casos por 100.000 habitantes/año
Principal causa de muerte en jovenes
Alta incidencia de alteraciones cognitivas, físicas,
emocionales, conductuales…en TCE moderados-
graves
Alteraciones hormonales en la última decada
3. INTRODUCCIÓN
Simmonds1 en 1914 fue el primero en relacionar un TCE con una
alteración hipofisaria
Hasta el año 1942 se consideró como un hecho poco frecuente
Escamilla et al2. Serie de 595 pacientes con hipopituitarismo, 4
de ellos tenían antecedente de TCE
En las décadas siguientes
Casos aislados
Necropsias: alteración hipofisaria hasta en 30% de exitus por
TCE
Hemorragia capsular, necrosis lóbulo anterior, hemorragia posterior
Se empezó a considerar como un hecho “No excepcional”
1. Simmonds M. Ueber Hypophysisschwund mit tö dlichem Ausgang. Deutsch Med Wochenschr. 1914;40:322---3
2. Escamilla RF, Lisser H. Simmonds disease. J Clin Endocrinol Metab. 1942;2:65---96
4. INTRODUCCIÓN
Benvenga et al1 (2000)
367 casos hipopituitarismo postraumático
Inclusión del TCE como una de las causas.
Schneider et al2 (2007)
1137 pacientes estudiados en fase crónica tras TCE o HSA
27.5% y 47% respectivamente presentaban algun deficit de
función hipofisaria.
Kokshoorn et al3 (2011)
112 pacientes TCE. Seguimiento 4 años.
Hipopituitarismo 5,4% (6 pacientes)
1. Benvenga S, Campenní A, Ruggeri RM, Trimarchi F. Hypopituitarism secondary to head trauma. J Clin Endocrinol Metab.2000;85:1353---61.
2. Schneider HJ, Kreitschmann-Andermahr I, Ghigo E, Stalla GK, Agha A. Hypothalamopituitary dysfunction following traumatic brain injury and
aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A systematic review. JAMA. 2007;298:1429-38
3. Kokshoorn NE, Smit JWA, Nieuwlaat WA, Tiemensma J,Bisschop PH, Groote Veldman R, et al. Low prevalence of hypopituitarism after traumatic
brain injury: a multicenter study. Eur J Endocrinol. 2011;165:225---31.
6. HIPÓFISIS
Formada por dos lóbulos que proceden de dos bolsas
embrionarias diferentes
Lóbulo anterior o adenohipófisis
Lóbulo posterior o neurohipófisis
Conectada al hipotálamo por el tallo hipofisario
Controla la función homeostática y endocrina del ser
humano
7. LÓBULO ANTERIOR
Células glandulares que
secretan hormonas en la
circulación
Control desde el hipotálamo por
el sistema porta vascular
Productor de seis hormonas
ACTH (corticotropina)
GH (somatotropina)
TSH (tirotropina)
LH (lutotropina)
FSH (folitropina)
Prolactina
8. LÓBULO POSTERIOR
Contiene axones y
terminaciones nerviosas
de las neuronas cuyos
somas estan en el
hipotálamo
Secreta y almacena:
ADH (vasopresina)
Oxitocina
9. HIPOTÁLAMO
Los factores de liberación hipotalámicos se
corresponden con las hormonas liberadas por la
adenohipófisis
Somatoliberina
GHRH
GH
Somatostatina
GHIH
Tiroliberina
TRH
TSH
Corticoliberina
ARH
ACTH
Gonadoliberina
LHRH
FSH y LH
Dopamina Prolactina
10.
11. HIPOPITUITARISMO TRAS TCE
La hipófisis se encuentra albergada
en la silla turca, protegida por ella
excepto en la parte superior
En la parte superior se sitúa el
diafragma selar, recubierto de tejido
conectivo a través del cual se
dispone el tallo hipofisario
Tallo: aporte del 80-90% del flujo
sanguíneo y transporte de las
hormonas hipotalámicas
Vulnerable a la lesión y a la
tumefacción
12.
13. MECANISMOS LESIONALES
Lesión directa por colisión contra partes óseas o trauma directo desde el
exterior
Golpe-contragolpe (laceración)
Hemorragia hipotálamo (29%) o hipofisaria (26%)
Infarto hipofisario. Shock hipóxico, hipovolémico, Edema y aumento PIC
Mecanismos secundarios contribuyen al mantenimiento de la lesión
primaria:
Hipoglucemia
Hipertermia
Hiponatremia
Hipoxia
Mecanismo autoinmune
14. Mecanismo autoinmunitario que favorece la aparición
de hipopituitarismo tras TCE
Tanriverdi et al1 (2008).
29 pacientes TCE. Seguimiento 3 años
Estudio Ac antihipófisis frente a 60 controles sanos
Presencia de Ac antihipófisis en 44% de pacientes frente
a 0% de sanos
La presencia de Ac era un factor predictor para
desarrollar hipopituitarismo (46.2% frente a 12.5%
seronegativos)
Al ser respuesta tardía explicaría la aparición de los
síntomas incluso años despues del TCE
1.- Tanriverdi F, De Bellis A, Bizzarro A, Sinisi AA, Bellastella G, Pane E, et al. Antipituitary antibodies after traumatic
brain injury: is head trauma-induced pituitary dysfunction associated with autoimmunity? Eur J Endocrinol.
2008;159:7---13.
15.
16.
17.
18. FASE AGUDA
La alteración hormonal puede ser reversible y en ocasiones forma
parte de la adaptación a la nueva situación
Relacionada con alteración de ADH
Diabetes insípida
SSIADH
Síndrome pierde-sal
Alteración de la producción del resto de hormonas
Cortisol
Hormonas tiroideas
Hormonas sexuales
GH
Añaden gravedad al proceso
19. FASE AGUDA
Trabajos iniciales: buscar predictores pronósticos de la
evolución de los pacientes
Trabajos más recientes son estudios de cohortes que
ponen el énfasis en los déficits hormonales y síntomas
Falta de acuerdo en cuanto a prevalencia, por series
no homogéneas, diseño del estudio, momento de la
medición
20.
21. EJE ADRENAL
Amenaza la vida del paciente
Aumento del cortisol inmediatamente tras TCE por HIC
Insuficiencia suprarrenal: 20%-50%
Se ha relacionado el nivel de cortisol con la GCS y
gravedad del TCE. Su normalización se considera de
buen pronóstico en casos leves-moderados
22. ALDOSTERONA
Prevalencia variable
Behan et al. Secreción alterada de ADH en 40% casos
Diabetes insípida: 26%. (se trataba de casos más
graves con edema cerebral)
SIADH: 36% casos
La mayoría de casos son alteraciones transitorias
23. EJE SOMATOTROPO
Varios estudios que describen la activación de este eje
tras el TCE
Aumento de GH y Aumento paradójico tras estímulo
con glucosa que se normaliza en fase de recuperación
Tambien se han descrito respuestas exageradas a la
GHRH y a la TRH, relacionadas con peor pronóstico
Hackl et al1. Mortalidad del 100% en los pacientes que
no respondían al test de arginina (no aumentaba GH)
1 Hackl JM, Gottardis M, Wieser C, Rumpl E, Stadler C, Schwarz S, et al. Endocrine abnormalities in severe
traumatic brain injury– a cue to prognosis in severe craniocerebral trauma? Intensive Care Med. 1991;17:25---9.
24. EJE GONADAL
Prevalencia de más del 50% casos
La mayoría recuperan la función
Su disminución tiene un significado incierto
Mecanismo defensivo para reducir gasto de energía
Estudios1,2 correlacionan niveles más elevados de
testosterona en TCE más graves
1 Cernak I, Savic VJ, Lazarov A, Joksimovic M, Markovic S. Neuroendocrine responses following graded traumatic brain injury
in male adults. Brain Inj. 1999;13:1005---15
2 Fleischer AS, Rudman DR, Payne NS, Tindall GT. Hypothalamic hypothyroidism and hypogonadism in prolonged traumatic
coma. J Neurosurg. 1978;49:650---7.).
25. EJE TIROIDEO
Resultados dispares: no cambios, aumento,
disminución
Suele normalizar a los pocos días
La disminución de TSH y T3, T4 en fase aguda se
relaciona con pronóstico desfavorable
Respuesta plana a la TRH se relaciona con mayor
mortalidad
26. FRECUENCIA
Grupo de Estudio de Neuroendocrinología (SEEN)
36 casos TCE
Varones: 100% deficit de gonadotrofinas
86% afectación de al menos un eje
61% hiperprolactinemia
47% déficit de cortisol
44% déficit de TSH
19% disminución de IGF-1
11% diabetes insípida
Mayor número de ejes afectados si TCE más grave o mayor
afectacion difusa
27. FRECUENCIA
Revisión de Obiols1
Incidencia total de hipopituitarismo: 42.3%
Déficit de GH: 21%
Deficit de gonadotropinas: 13.3%
TSH: 7.1%
ACTH: 8.5%
ADH: 0.5%
Los estudios varían en función del momento de determinación. En
fase aguda mayor proporción
Descenso a los 3-6 meses
A partir del año la probabilidad de déficit estable es mayor
1 Obiols G. Efectos del traumatismo craneoencefálico sobre la función Hipofisaria. Endocrinol Nutr. 2012;59(8):505---515
28. VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA
FASE AGUDA
La mayoría de estudios se realizan en TCE moderado-
grave (GCS <13)
Prioridad en:
Lesión axonal difusa
Fractura base de cráneo
Edad avanzada
Prioridad al eje suprarrenal porque amenaza la vida del
paciente
29. VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA FASE AGUDA
Corticol basal
< 200 mmol/l (<7,2 ug) sugiere deficit de ACTH y está indicado el tto con
glucocorticoides.
200-400 mmol/l (7,2-28 ug) realizar valoración clínica y tratamiento si
coexisten:
hipotension arterial
hiponatremia
hipoglucemia.
Las pruebas dinámicas no son útiles en fase aguda y se recomienda
medir el cortisol basal los primeros 7 días.
Alteraciones hidroelectrolíticas
Hay unanimidad de no realizar estudios de secreción de gonadotrofinas y
GH en fase aguda.
Su tratamiento no aporta beneficios y en la mayoría de casos son
alteraciones transitorias que recuperan espontáneamente
Eje tiroideo (en algunos grupos esta valoración tiroidea no es prioritaria).
30. FASE SUBAGUDA- CRÓNICA
El paciente tiene déficits neurológicos
La falta de detección del hipopituitarismo puede incidir
en la recuperación (tiroxina, GH, cortisol, hormonas
sexuales…)
Instauración lenta, progresiva, insidiosa
La mayoría de estudios evalúan la función a los 3-6-12
meses tras TCE
31.
32. FASE SUBAGUDA CRÓNICA
Schneider et al1 (2011)
825 TCE de 14 centros alemanes y 1 austríaco
Prevalencia 38% en medición basal
Tras prueba de estimulación (GH y ACTH): 60%
1 Schneider HJ, Schneider M, Kreitschmann-Andermahr I, Tuschy U, Wallaschofski H, Fleck S, et al. Structured assessment
of hypopituitarism after traumatic brain injury and aneurysmal subarachnoid hemorrhage in 1242 patients: the German
interdisciplinary database. J Neurotrauma. 2011;28:1693---8.
33. Uso de pruebas dinámicas para el estudio de los ejes
somatotropo y adrenal
Opinión de varios grupos: medir en todos los TCE
moderados-graves a los 3-6 meses
Además de especial atención si:
Pérdida de vello
Disfunción sexual
Cambios de peso
Polidipsia
Amenorrea
VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA FASE
CRÓNICA
34. HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH)
Valorar secreción GH a partir de 12 meses o antes si sospecha clínica
u otros déficits
Prueba de evaluación de reserva hipofisaria1:
Hipoglucemia insulínica (De referencia: no indicada en epilepsia, alteraciones
cardiovasculares)
Prueba de GHRH-arginina: cuidado con obesos (clasifica como deficitarios)
Estimulación con glucagón
IGF-1 baja indica déficit de GH. Si normal: no lo descarta
En ocasiones una sola prueba no es fiable, y una segunda ayuda si
coincide el resultado. Si no coincide, crea más confusión
EJE GONADAL
Determinación de FSH y LH es suficiente para varones y mujeres
menopáusicas
VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA FASE
CRÓNICA
1. Consenso internacional de 2007 para el estudio de la deficiencia de GH
35. EJE ADRENAL
Cortisol basal: útil si < 100 o >500
Casos graves el test de ACTH es eficaz. Leves: puede dar
falsos negativos
Test de hipoglucemia insulínica (mide ACTH y GH)
EJE TIROIDEO
TSH basal: utilidad limitada, puede ser normal e incluso
aumentada en hipotiroidismo central
Medición de T4 libre. Variabilidad individual
Estimulo TRH: pacientes con diferentes patrones de respuesta
(ausente o aumentada). Mayor respuesta en mujeres y menor
en ancianos
VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA
FASE CRÓNICA
36. Perfil hormonal
FSH/LH (si menstruación normal, no precisa)
TESTOSTERONA
ACTH y Cortisol plasmático
TSH, T4 libre
Prolactina
IGF-1
Si se detectan alteraciones hormonales o hay clínica valorar
pruebas de estimulación
Hipoglucemia insulínica o
Estimulación con glucagón o
Estimulación GHRH-arginina o Estimulación GHRH-GHRP-6 y
Estimulación ACTH
VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA
FASE CRÓNICA (SEEN)
37.
38.
39.
40. Detectar déficit de ACTH
midiendo cortisol basal en
los primeros 3 días tras
TCE. Medir TSH previo al
alta
Tratar déficit de ACTH y TSH
Pacientes con TCE o HIC
graves (GCS<13)
Revaloración a los 3-6-12 meses.
Medición basal y test dinámicos de
ACTH y GH
No hay déficit Uno o más déficit hormonales
Tratar TSH, gonadotropinas y ACTH
Reevaluación anual hasta 3
años post TCE
Medición basal
Revaloración anual hasta 3 años.
Medición basal y test dinámicos de
ACTH y GH
41. TRATAMIENTO
Requieren tratamiento inmediato
Déficit de ACTH
Déficit de aldosterona
Déficit de TSH
Insuficiencia panhipofisaria
El déficit de GH mejora espontáneamente con el
tiempo. No se recomienda tratamiento en el momento
del diagnóstico, sobretodo si es déficit aislado
Se desaconseja el tto en fase aguda, no efecto
beneficioso
42. FASE AGUDA
El déficit de gonadotrofinas es transitorio y no se trata
Diabetes insípida: desmopresina
Déficit de cortisol
Severo: <100: hidrocortisona 50 mg cada 6 horas
100-200 mmol: 25 mg al día
200-500 mmol: tratar solo si hipoTA, Hiponatremia,
Hipoglucemia
Hipotiroidismo: Si T4L<0.7 en 2 ocasiones separadas 48 horas
Tto con GH no justificado
43. TRATAMIENTO FASE CRÓNICA
Déficits persistentes, tratar como cualquier otro hipopituitarismo
Cuando disminuye la hormona hipofisaria y la periférica
Reevaluar a los 3 meses
Déficit de andrógenos: no hay suficientes datos en la bibliografía sobre
eficacia
Síntomas: Amenorrea, infertilidad, disfunción sexual, disminución de
líbido, cansancio, atrofia muscular, osteoporosis, obesidad, alteraciones
cognitivas
Tratamiento:
Implantes de testosterona no modificada: 3-6 microesferas (200 mg) vía
sc/4-6 meses
Testosterona oral o im
Parches transdérmicos, geles, bucal
Déficit de estrógenos en mujeres
beneficioso en menopáusicas. No se recomienda a largo plazo
Trtamiento
DHEA o testosterona.
Poca evidencia de la efectividad de tratar estos déficit
44. TRATAMIENTO FASE CRÓNICA
Tratamiento GH
Sólo cuando se confirme el déficit
Objetivo: elevar los niveles de IGF-1 a un intervalo medio-alto
El intervalo varía en función de la edad y el sexo
Indicado si:
Déficit grave
Efectos beneficiosos bien documentados
A partir de los 12 meses de evolución
Siempre que haya otros déficit asociados
En déficit aislados
Puede ser déficit temporal
No suficiente evidencia
Estudios en desarrollo y algunas publicaciones1-3
1.- High Jr WM, Briones-Galang M, Clark JA, Gilkison C, Mossberg KA, Zgaljardic DJ, et al. Effect of growth hormone replacement therapy on cognition after traumatic brain injury. J
Neurotrauma. 2010;27:1565---75.
2.- Maric NP, Doknic M, Pavlovic D, Pekic S, Stojanovic M, Jasovic-Gasic M, et al. Psychiatric and neuropsychological changes in growth hormone-deficient patients after traumatic brain
injury in response to growth hormone therapy. J EndocrinolInvest. 2010;33:770---5.
3.- Reimunde P, Quintana A, Casta˜nón B, Casteleiro N, Vilarnovo Z, Otero A, et al. Effects of growth hormone (GH) replacement and cognitive rehabilitation in patients with
cognitivedisorders after traumatic brain injury. Brain Inj. 2011;25:65---73.
45.
46. TRATAMIENTO FASE CRÓNICA
Reposición para el SIADH
Clorhidrato de Conivaptan (Vaprisol®), Tolvaptan (Samsca®)
Restricción de líquidos
Solución salina
Diabetes insípida
Una de las principales causas de muerte en TCE grave
Desmopresina (Minurín®)
Insuficiencia suprarrenal
Hidrocortisona
Déficit de TSH
Levotiroxina
47.
48. RECOMENDACIONES FINALES
(SEEN)
Aumentar en los médicos la percepción de la
incidencia y riesgos del hipopituitarismo en TCE y HIC
Sintomas y signos del hipopituitarismo a menudo se
confunden con los del TCE
El déficit de hormonas conlleva una capacidad de RHB
subóptima
Documento de consenso SEEN, 2009