1. Antimicóticos
JULIO CESAR GARCIA CASALLAS
DEPARTAMENTO INTEGRADO DE
FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
CUS-US
2. a) Anfotericina B presenta los siguientes
efectos adversos ,EXCEPTO:
1) Anemia
2) Fibre
3) Escalofrios
4) Hepatotoxicidad
5) Flevitis
3. b) Marque la respuesta correcta
sobre la farmacocinética de
Nistatina
1) Atraviesa BHE
2) Buena absorcion oral
3) Metabolismo hepatico
4) Eliminación biliar
4. c) La anfotericina B presenta una de esta
indicaciones
1) Meningitis por histoplasmosis, se
administra endovenosa
2) Es forma inalatoria para aspergilosis
3) Endovenosa para sepsis por candida
4) Via oral para tratar candida esofágica
5. d) Los azolicos interactuan con las
siguientes farmacos EXCEPTO:
1) Teofilina
2) Quinidina
3) Fenitoina
4) Amoxicilina
5) Digoxina
6. e) Cual de los azolicos atraviesa
BHE?
1) Fluconazol
2) Itraconazol
3) Ketoconazol
4) Econazol
7. Micología
Reino FUNGI
Cé lulas eucariotas
Nutrició n heteró trofa
Sin diferenciació n tisular
Estructura filamentosa (mohos)
Hifas
Micelios
Estructura levaduriforme
(levaduras)
Blastoconidias
8. Micología
Mohos: Hongos multicelulares. Su
estructura filamentosa se desarrolla
a travé s del crecimiento continuo
El elemento tubular que emerge se
denomina "hifa". El conjunto y las
distintas ramificaciones de las hifas
se denomina "micelio" o "thallus".
En este micelio se producen
elementos de propagació n o
propá gulas que pueden ser: esporas,
conidios, fragmentos de micelio,
esclerocio, etc...
9. Micología
Levaduras: Hongo unicelular, redondo
o elipsoidal que se reproduce por
gemació n o fisió n binaria.
Es frecuente que exista el fenó meno del
"dimorfismo". Esto es, que una levadura
forma parte de la evolució n morfoló gica
de un hongo filamentoso y al revé s.
El prototipo es la Candida y a diferencia
de los anteriores son mas agresivas y
difunden mejor por lo que pueden
localizarse en partes mas profundas,
como las mucosas. Producen las
micosis intermedias o candidiasis.
10. Micología
Los hongos, como cé lulas eucariotas que son, poseen nú cleo, nucleolo,
retículo endoplásmico, ribosomas, mitocondrias, vacuolas, cuerpos lipídicos y
otras inclusiones, todo ello rodeado por una membrana bicapa y una pared
celular.
MEMBRANA
Contienen fosfolípidos y esteroles como las cé lulas eucariotas superiores.
Los esteroles a diferencia de los mamíferos (en donde predomina el
colesterol) son principalmente el ergosterol y su precursor zimosterol. Son
esenciales para su viabilidad y se utilizan como objetivo para el desarrollo
de fármacos antifúngicos .
PARED
Su principal funció n es proteger al hongo del shock osmó tico y darle
rigidez. Estácompuesta por polisacá ridos como la quitina, quitosano,
celulosa, b-glucano y manano. Debido a la alta variedad de su
composició n bioquímica hace dificultoso el hallazgo de antifú ngicos que
interfieran con su síntesis.
11. Micología
Reproducció n: puede ser asexual
o sexual
ASEXUAL :
Tiene lugar a travé s de la formació n de unos
elementos resistentes y diferenciados que son
las propá gulas asexuales. Estas pueden ser de
dos tipos: esporas y conidios.
SEXUAL :
Cuando dos nú cleos haploides compatibles se
unen formando un nú cleo diploide, despué s de
la meiosis, surgen un número par de cé lulas
denominadas esporas sexuales
31. Epidemiología de Candidemia
•• 4aacausa más común de bacteremia nosocomial, 3ooen UCI
4 causa más común de bacteremia nosocomial, 3 en UCI
•• Representan 8-11% de todas las bacteremias nosocomiales
Representan 8-11% de todas las bacteremias nosocomiales
•• ALTA mortalidad + mortalidad atribuible 15-25% para candidemia
ALTA mortalidad + mortalidad atribuible 15-25% para candidemia
•• No-albicans en incremento, especialmente en ptes. con cáncer
No-albicans en incremento, especialmente en ptes. con cáncer
Wisplinghoff H et al. Nosocomial bloodstream infection in US hospitals. Analysis of 24,179 cases
From a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004; 39: 309-317.
32. Distribución de especies de Candida
Autor Año N albicans glabrata parapsilosis tropicalis krusei
Pfaller et al 2001-04 > 5000 51-60% 10% 12% 9% 5%
Guinea et al 1984-2006 307 43.9% 6.2% 39.7% 5.5% 1.6%
Mora-Duarte et al 1997-01 224 35 - 54% 9.2-12.8% 18.3-19.8% 12.8- 0.9-4%
19.8%
Kuse et al 2003-04 392 43 - 44% 8-11% 13-16% 23-26% 3-4%
Reboli et al 2003-04 245 59 - 64% 16-25% 10-14% 9-12% n/a
Kullberg et al 1998-03 370 43 - 51% 15-17% 16-18% 13-21% 1-2%
Garey et al 2002-05 230 56% 17% 11% 7% 3%
Parkins et al 1999-04 207 52% 22% 6% 6% 5%
Playford et al 2001-04 183 62% 17.9% 7.8% 5.6% 3.9%
Azol S-DD Incremento MIC Azol R
a
equinocandina
¿Significancia
Clínica?
33. Candida spp. Sensibilidad In-vitro
Especies Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Anfo B Equinocandinas
C. albicans S S S S S S
C. tropicalis S S S S S S
C. parapsilosis S S S S S S (a I?)
C. dubliniensis S a S-DD S S S S S
C. glabrata S-DD a R S-DD a R SaI SaI SaI S
C. krusei R S-DD a R SaI SaI SaI S
C. lusitaniae S S S S SaR S
S = Sensible I = Intermedia R = Resistente S-DD = Sensible Dosis-
Dependiente
34. Factores de riesgo independientes para
Candidemia
Variable independiente Riesgo relativo Odds ratio
Cirugía abdominal 7.3
CVC triple lumen 5.4
Insuficiencia renal aguda 4.2
Nutrición parenteral 3.6
Múltiples antibióticos 12.5
Candida en otro sitio 10.4
UCI > 7 días 9.8
Schelenz S. Management of candidiasis in the intensive care unit. J Antimicrob Chemother 2008; 61 Suppl 1: i31-i34.
Blumberg HM et al. Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the NEMIS
prospective multicenter study. Clin Infect Dis 2001; 33: 177-86.
35. Opciones Terapéuticas
Anfo B Deoxicolato
Anfo B Liposomal (Ambisome)
Polienos Anfo B Dispersión Coloidal (ABCD)
Anfo B Complejos Lipídicos (ABLC)
Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol
Azoles Posaconazol, Ravuconazol
Posaconazol
Caspofungina, Micafungina,
Caspofungina
Equinocandinas
Anidulafungina
Antimetabolitos Flucitosina
37. Blancos en la pared celular del hongo
Célula fúngica Membrana celular y pared celular
Manoproteínas
β-(1,6)-glucan
β-(1,3)-glucan
Quitina
Fosfolípidos bicapa de
membrana celular
β-(1,3)-glucan sintetasa
Ergosterol
Vía de
Síntesis Síntesis DNA/RNA
Ergosterol
Escualenos
38. Azoles Azol
Membrana celular
Ergosterol
Vía de
Síntesis de
Ergosterol
Escualenos
Acumulación de
Esteroles tóxicos en
Membrana celular
Esteroles Tóxicos
Inibición de
14-α-demetilasa
39. Polienos
Anfotericina B
Ergosterol
Membrana celuar
Unión a ergosterol,
Intercalación en Ca++ Na+ Ca++ Na+
membrana célular
K+
K+
Fuga de los cationes intracelulares
y proteínas
40. Equinocandinas
Manoproteínas
ß(1,6)-glucan
ß(1,3)-glucan
Quitina
Fosfolípidos bicapa de
membrana celular
ß(1,3) glucan sintetasa
Inhibición de glucan-sintetasa
Depleción de ß(1,3) glucanos
en pared celular
Inhibición de
ß(1,3) glucan sintetasa
41. Flucitosina
Citosina permeasa
5-FC
5-FC
Citosina deaminasa
5-FC
5-FU
Fosforilación FdUMP FdUMP
Conversión a FUTP
dUMP
deoxinucleósidos
dTMP
Sustitución por uracilo
Inhibición de síntesis de proteínas
Inhibición de síntesis de proteínas
Inhibición de timidilato-sintetasa
Inhibición de síntesis de DNA
Inhibición de síntesis de DNA
5-FC, 5-fluorocitosina; 5-FU, 5-fluorouracilo; FdUMP, 5-fluorodeoxiuridina;
FUMP, 5-fluorouridina monofosfato; FUDP, 5-fluorouridina difosfato;
FUTP, 5-fluorouridin trifosfato; dUMP, deoxiuridina monofosfato;
dTMP, deoxitimidin monofosfate
42. Blancos en la pared celular del hongo
Célula fúngica Membrana celular y pared celular
Manoproteínas
β-(1,6)-glucan
β-(1,3)-glucan
Quitina
Phospholipid bilayer
POLIENOS
POLIENOS EQUINOCANDINAS
EQUINOCANDINAS
of cell membrane
β-(1,3)-glucan sintetasa
Ergosterol
Vía de
Síntesis DNA/RNA
AZOLES Síntesis
AZOLES
Ergosterol
FLUCITOSINA
FLUCITOSINA
Escualenos
43. Antimicóticos
Mecanismo de acción
• Alteración de la función de membrana
– Unión al ergosterol y aumentan la permeabilidad de membrana
• Anfotericina B y polienos (ej. nistatina)
• Inhibición de la síntesis de ergosterol y acumulación de 14α -
metilesteroles
– Inhibición de la 14α-esterol demetilasa
• Fluconazol, itraconazol, voriconazol
• Inhibición de la síntesis de lanosterol
– Inhibición de la esqualeno epoxidasa
• Terbinafina, naftilina
• Inhibición de la síntesis de la pared
– Inhiben la formación de glucanos en la pared celular del hongo
• Echinocandinas
• Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos
– Inhibición de la timidilato sintetasa
• Flucitosina (deaminada por el hongo a 5-FU)
45. ANFOTERICINA B
Estructura química
• Polieno.
• Antibiótico macrólido heptaeno que posee 7 doble ligaduras
conjugadas en la posición trans y 3-amino-3,6-dideoximanosa
(micosamina) unida al anillo principal por una unión glucosídica.
• Comportamiento anfotérico debido a la presencia de un grupo
carboxilo en el anillo principal y un grupo amino primario en la
micosamina.
46. Origem: biossintetizados por
fungos
Anfotericina B Nistatina (uso tó pico)
(uso (de Streptomyces noursei)
parenteral)
Natamicina Candicidina
47. ANFOTERICINA B
Mecanismo de acción
• Se une al ergosterol de la pared celular de los
hongos susceptibles produciendo alteración en la
permeabilidad de membrana que causa la muerte
celular
• Induce la estimulación de macrófagos oxidación
dependiente. Esta inmunomodulación es
aumentada por metabolitos oxidativos como el
peróxido de hidrógeno y puede deberse a la
autooxidación del fármaco junto con la formación
de radicales libres, o puede ser atribuible a un
aumento de la permeabilidad de membrana,
especialmente a cationes monovalentes
48.
49. ANFOTERICINA B
Formulaciones:
• Es insoluble en agua, pero fue formulada para infusión EV
combinándola con deoxicolato:
– 50 mg de anfotericina + 41 mg de deoxicolato.
• Debe ser reconstituida en DA5% (es incompatible con SSN).
• La AnB deoxicolato forma un coloide en agua con partículas con
diámetro menor a 0,4 µm.
• La naturaleza anfipática de la AnB permitió la formulaciones
lipídicas:
– AnB complejo lipídico
– AnB dispersión coloidal
– AnB liposomal
52. ANFOTERICINA B
Espectro de actividad
• La mayoría de las especies de hongos que producen infecciones en
humanos son susceptibles a la AnB.
• Valores elevados de CIM, resistencia a la AnB:
– Pseudallescheria boydii, Fusarium sp, Candida lusitaniae, Trichosporon
sp, algunos de los agentes etiológicos de cromoblastomicosis y
aislamientos de C. lusitanea y Aspergillus sp.
• RESISTENCIA:
– Asociada con alteración de lípidos de membrana, particularmente el
ergosterol
– Aumento de la actividad de la catalasa con disminución de la
susceptibilidad al daño oxidativo.
53. ANFOTERICINA B
Farmacocinética
• Administración EV. Absorción por vía oral es baja.
• Cmax: 0.5-2 µg/mL (dosis 0.4-0.6 mg/kg). -La mayoría
de los hongos susceptibles son destruidos con
concentraciones menores a 1 µg/mL-.
• Unión proteica: 90%
• Concentración en LCR: baja
• Metabolismo: hepático.
– El metabolismo y la excreción no son del todo comprendidos.
• t½: 24 hs. Aumenta en la insuficiencia renal.
• Se pueden detectar niveles de AnB 3-7 semanas luego
de la última dosis.
54. ANFOTERICINA B
AnB AnB AnB dispersión AnB liposomal
deoxicolato complejo coloidal
lipídico
Cmáx* Menor Menor Mayor
AUC* Menor Menor o Mayor
equivalente
Distribución
tisular1:
Hígado 93,2 (26,2) 196 175,7 (18,3)
Bazo 59,3 (1,0) 290 201,5 (3)
Pulmón 12,9 (3,1) 222 16,8 (0,6)
Riñón 18,9 (0,8) 6,9 22,8 (0,3)
Cerebro No estudiado 1,6 0,56 (0,1)
Corazón 3,7 (0,13) 5,0 4,3 (0,1)
Dosis 0.1-1.5 mg/kg 5 mg/kg 3-6 mg/kg 3-5 mg/kg
* En comparación con AnB deoxicolato.
1. µg por g de tejido (% de la dosis total)
55. ANFOTERICINA B
Indicaciones. Vías de administración
• Principal: Endovenosa
• Menos frecuentes (en situaciones particulares): oral,
intraocular, LCR, aerosolizada, intravesical
• Dosis: dosis de prueba: 1 mg
• Dosis: se aumenta gradualmente desde
0.1 hasta 1.5 mg/kg o 3-5 mg/kg.
• Infusión Continua en DAD y CVC
56. ANFOTERICINA B
Reacciones adversas infusionales
Reacción adversa Forma de prevenirla
Reacción aguda anafilactoide Dosis de prueba de 1 mg
(hipotensión, disnea, hipoxemia, Suspender el tratamiento
taquicardia)
Fiebre, escalofríos, temblor, Premedicar con: difenhidramina,
nauseas, vómitos, diseña, acetaminofen, meperidina,
hipoxemia, broncoespasmo hidrocortisona (solos o en
combinación)
Tratamiento: meperidina
Flebitis Cuidado local, rotar los sitios de
infusión, heparina 500U en la
solución, colocar vía central
Hipotensión, hipertensión, dolor
precordial, cefalea, dolor
articular
57. ANFOTERICINA B
Efectos adversos renales y constitucionales
Efectos adversos Forma de prevenirlo
Renales Insuficiencia renal SSN antes y después de la
infusión
Intervalo menos frecuentes
Alteración de los niveles Reponer electrolitos
plasmáticos de potasio y magnesio
Acidosis tubular renal
Reacciones Nauseas, vómitos, anorexia Tratamiento sintomático
adversas Malestar, depresión
constituciona
Anemia
les
58. ANFOTERICINA B
Efectos adversos: comparación entre las formulaciones
AnB AnB complejo AnB AnB
deoxicolato lipídico dispersión liposomal
coloidal
Toxicidad Alta Moderada Moderada Leve
relacionada con la
infusión
Aumento en la ++++ ± ± ±
concentración de
creatinina
Disminución de la ++++ ± ± ++
concentración de
potasio
Anemia ++++ ± ± ±
Con las formulaciones lipídicas también pueden producirse efectos adversos relacionados con la
infusión por lo cual debe realizarse la dosis de prueba con 1 mg
La AnB complejo lipídico en los estudios iniciales se asoció con embolia pulmonar, esto de asocia al
agregado de los lípidos, luego ha sido reformulada y se debe administrar con un filtro (5µm).
59. ANFOTERICINA B
Anfotericina B deoxicolato. Indicaciones y dosis
Indicación Dosis
• Tratamiento empírico en 0.5-1.0 mg/kg
neutropénicos febriles
• Candidiasis moderada (ej. esofagitis, 0.3-0.5 mg/kg
candidiasis hepatoesplénica)
• Candidiasis severa (candidemia, 0.5-1 mg/kg
endoftalmitis, osteomielitis)
• Aspergilosis 0.8-1.5 mg/kg
• Criptococosis 0.3-1 mg/kg con o sin flucitosina
• Micosis endémicas 0.2-1 mg/kg
La duración del tratamiento está relacionada con la dosis acumulada de AnB
60. ANFOTERICINA B
Formulaciones lipídicas. Indicaciones y dosis
Formulación Indicación principal Dosis recomendada
AnB complejo lipídico Infección invasiva refractaria 5 mg/kg/día
(o intolerancia) a AnB
deoxicolato
AnB dispersión Aspergilosis invasiva 4-6 mg/kg/día
coloidal refractaria (o intolerancia) a
la AnB deoxicolato
AnB liposomal Infección invasiva refractaria 1-3 mg/kg/día
(o intolerancia) a AnB
deoxicolato
Tratamiento empírico en 3 mg/kg/día
neutropénicos febriles
Leishmaniasis visceral Cinco ó 6 dosis de 3-4
mg/kg en 10 días
61. AZOLES
Imidazoles Triazoles
• Clotrimazol • Butoconazol • Fluconazol
• Miconazol • Oxiconazol • Itraconazol
• Ketoconazol • Sulconazol • Terconazol
• Econazol
MECANISMO DE ACCIÓN:
• Inhibición de la esterol 14-α-demetilasa (enzima dependiente del sistema
P450 microsomal).
• Inhibe la conversión de lanosterol en ergosterol
• Interfiere con la síntesis y la permeabilidad de membrana
62. INIBIDORES DA CITOCROMO P450 14 α -DESMETILASE
voriconazol
ñ potência e amplo
espectro
ravuconazol
(ensaios
clínicos) terconazol
63. AZOLES
Propiedades farmacológicas
Ketoconazol Fluconazol Itraconazol
Formulación Tabletas Tabletas, solución para Cápsulas,
uso EV, suspensión oral suspensión oral
Absorción oral Sí No Cápsulas: sí
disminuida por Suspensión oral: no
antiácidos o antiH2
Hidrosolubilidad Baja Alta Baja
Unión proteica (%) 99 12 99
Vida media (hs) 9 25 15-42
Clearance Hepático Renal Hepático
Concentración Baja Alta Baja
urinaria de la droga
activa
Penetración en LCR Pobre Excelente Pobre
64. Fluconazol
• Hidrosoluble.
• Se puede administrar por vía endovenosa
• Biodisponibilidad oral: 85-90% (no depende de un pH ácido, no
posee interacción con drogas que aumentan el pH gástrico)
• Distribución:
– Baja unión a proteínas (12%)
– Se encuentran niveles elevados en: orina, esputo, saliva, líquido
peritoneal, bilis, tejidos de vagina, ojo, cerebro, piel, hígado y próstata.
– LCR: 60% (meninges no inflamada), 80% (meningitis)
• Metabolismo hepático. Excreción urinaria: 80%
• Debe ajustarse la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Hemodiálisis remueve el 50% de la droga, por lo tanto debe ser
administrada postdiálisis
65. Itraconazol
• Liposoluble
• Cápsulas:
– Absorción en requiere de un medio ácido (aumenta si se
administra inmediatamente luego de las comidas). Disminuye la
absorción con drogas que aumenta el pH gástrico. La absorción
disminuye en algunos pacientes con HIV (gastropatía), se puede
administrar con gaseosas.
– La absorción es baja a través de una SNG
– En algunos casos se recomienda monitorear las
concentraciones plasmáticas
• Suspensión oral:
– Absorción: 30% mayor que con cápsulas
– Se absorbe en forma adecuada independientemente de su
relación con las comidas y el pH gástrico. Máxima absorción: en
ayunas.
66. Itraconazol
• Unión proteica: 99%
• Vida media: 15-42 hs
• Concentración en estado de equilibrio: 1-2 semanas
• Baja concentración en saliva, orina y LCR (si bien puede
tener concentración adecuada en meninges)
• Metabolismo hepático. Hidroxiitraconazol es activo, con
espectro similar al de la droga madre.
• Se elimina lentamente de los tejidos.
• No requiere ajuste en insuficiencia renal, ni es eliminado
por hemodiálisis ni diálisis peritoneal
67. AZOLES
Efectos adversos
Ketoconazol Fluconazol Itraconazol
Malestar gastrointestinal Malestar gastrointestinal Malestar gastrointestinal
Rash cutáneo (menor que con el (menor que con el
Prurito ketoconazol) ketoconazol)
Elevación transitoria de Rash Rash
transaminasas Cefalea Prurito
Hepatotoxicidad severa Elevación transitoria de Cefalea
(rara) transaminasas Mareos
Alopecia Hepatotoxicidad severa (?) Elevación transitoria de
Disminución de la síntesis Alopecia transaminasas
de testosterona Hepatotoxicidad severa (?)
(disminución de la libido, posiblemente impotencia y
impotencia, ginecomastia) ginecomastia
Trastornos menstruales Síndrome de exceso de
Disminución de la síntesis mineralocorticoides
de cortisol
Síndrome de exceso de
mineralocorticoides
(posible)
68. ITRACONAZOL
• Candidiasis oral 100-200 mg/d VO
• Candidiasis vaginal 400 mg/d el día 1, luego 200 mg/d durante 3 días
• Candidiasis esofágica (no es 1ª línea) 100 mg VO 2 veces por día
• Blastomicosis (pulmonar y extrapulmonar) 200 mg/d VO (hasta 400 mg/d) hasta la resolución
del cuadro clínico
• Histoplasmosis (cavitaria crónica, diseminada, 200 mg/d VO (hasta 400 mg/d) hasta la resolución
del cuadro clínico
no meníngea)
• Histoplasmosis (profilaxis secundaria o 200 mg/d VO en forma inde-finida
supresión crónica en SIDA)
• Esporotricosis 200-400 mg/d VO
• Aspergilosis (pulmonar o extrapulmonar, en 200-400 mg/d VO (200 mg cada 8 hs durante 3 dosis
como dosis de carga)
pacientes con mala tolerancia o refractarios a la
anfotericina B, tratamiento inicial si el paciente
se encuentra estable)
• Aspergilosis broncopulmonar alérgica 200 mg VO 2 veces por día
• Coccidiodomicosis (no meníngea) 400 mg/d VO durante 1 año
• Criptococosis (incluyendo meningitis) –no es 200 mg 2 veces por día
1ª línea
• Onicomicosis 200 mg/d ó 200 mg 2 veces por día durante 1
semana cada 4 semanas, hasta un total de 3 meses
69. FLUCONAZOL
• Candidiasis vaginal 150 mg VO como única do-sis (alternativa, 100 mg/d
o cada 3 días durante 1 se-mana)
• Candidiasis orofaríngea 200 mg VO el 1er día, luego 100 mg/día hasta 2
semanas
• Candidiasis esofágica 200 mg VO el 1er día, luego 100 mg/día durante 3
sema-nas o más (pueden utilizarse hasta 400 mg/d)
• Candidiasis mucocutánea crónica ≥ 100 mg VO o EV por día
• Síndromes candidiásicos no mucosos 400 mg/d EV o VO (100-200 mg/d en infecciones
urina-rias)
(peritonitis, tracto urinario, neumonía)
• Candidemia, candidiasis diseminada 400 mg/d EV durante 7-14 días (se puede rotar a VO
luego de 7 días)
• Meningitis criptocóccica 400 mg/d EV (vía preferida) el día 1, luego 200-400
mg/d durante 10-12 semanas
• Criptococosis (profilaxis secundaria) 200 mg/d VO luego del tra-tamiento inicial
• Profilaxis en pacientes neutropénicos, 400 mg/d EV o VO hasta finalizar el período de
riesgo
trasplante de MO u órganos sólidos
• Meningitis por coccidiodomicosis (2ª línea, 200-400 mg/d VO
luego de anfotericina B)
• Coccidiodomicosis no meníngea 200-400 mg/d VO
• Onicomicosis (3ª línea, luego de 200-300 mg/d VO durante 3-6 meses
itraconazol y terbinafina)
70. Fluconazol – Actividad antimicótica
• Buena actividad contra C. albicans y Cryptococcus
neoformans
• Las especies no albicans es más probable que tengan
resistencia primaria
Siempre resistente A veces
resistente
C. krusei > C. glabrata > C. parapsilosis
C. tropicalis
C. kefyr
71. Azólicos - Interacciones
• Debido al metabolismo hepático de este
grupo de fármacos se debe tener presente
las potenciales interacciones de las mismas.
• Fármacos con potencial interacción:
– astemizol, rifampicina, cisaprida, quinidina,
pimozida, simvastatina, lovastatina, triazolam,
midazolam, terfenadina, ritonavir, indinavir,
claritromicina; anticoagulantes orales, inhibidores de
la proteasa, alcaloides de la vinca, antagonistas del
Ca, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, digoxina,
carbamazepina, metilprednisona, teofilina
72. Voriconazol
• Estructura similar al fluconazol
• Mayor actividad in vitro que el fluconazol
• Mayor espectro antimicótico
• Pobre solubilidad acuosa
• Case D en embarazadas (FDA)
• Bd oral: 96%; unión proteica: 56%; Vd: 4,6 L/kg
• Metabolismo hepático: principalmente CYP2C19; CYP2C9 y
CYP3A4 en menor medida. También es inhibidor enzimático.
• Principal metabolito: voriconazol N-oxido (inhibe también las
enzimas CYP2C9>CYP3A4>CYP2C19)
• El 80% se elimina como metabolitos en orina
• La dosis oral no requiere ser ajustada en insuficiencia renal o
en hemodiálisis
• t½: 6 h
• Cinética de eliminación NO lineal
73. Voriconazol
• Polimorfismo genético de CYP2C19: diferencia
en 4x el nivel de exposición a la droga
• Metabolizadores pobres:
– Asiáticos: 15-20%
– Caucásicos y afro-americanos: 2%
• >65a tienen un AUC 86% mayor que los de 18-45
años
• Insuficiencia hepática leve-moderada: AUC 223%
de los controles apareados por edad y peso
• Cirrosis: igual dosis de carga; 50% de la dosis de
mantenimiento
74. Voriconazol
Interacciones
• Metabolizado e inhibe el CYP2C19, 2C9 y 3A4
• Afinidad: CYP2C19>CYP2C9>>CYP3A4
• Interacción con inductores o inhibidores de estas enzimas
• Rifampicina, rifabutina, ritonavir aceleran el metabolismo del
voriconazol
• Efavirenz (NNRTIs) incrementan el metabolismo del
voriconazol e inhibe el metabolismo de los NNRTIs
• Duplicarse la dosis de voriconazol cuando se lo administra con
fenitoína
• La administración de voriconazol aumenta la concentración de:
ciclosporina, tacrolimus, fenitoína, rifabutina, warfarina,
sirolimus
• La dosis de omeprazol debe disminuirse al 50%
75. Voriconazol
Efectos adversos
• Teratogénico en animales.
• FDA categoría D en el embarazo
• Generalmente bien tolerado
• Ocasionalmente hepatotoxicidad (monitorear el
hepatograma)
• Prolongación del intervalo QTc
• Efectos visuales (30%): visión borrosa, alteración de la
percepción de los colores, fotofobia (avisarle a los
pacientes). No produce secuelas.
• Rara vez: alucinaciones visuales o confusión
• Reacciones anafilactoides en la primera infusión EV:
nauseas, rash, febrícula
• Rash 5,8% de los pacientes
78. Caspofungina
• Derivado sintético de pneumocandin
BO, producto de la fermentación del
hongo Zalerion arboricola
• Mecanismo de acción
– Inhibición de β1-3 glucan en la pared
celular del hongo
• Metabolizado en hígado con vida media
de 9 a 10 horas
79. Caspofungina
• Uso sólo parenteral
• 70 mg dosis de impregnación
• 50 mg diarios
• Activa contra Candida spp. y
Aspergillus spp. Pneumocystis jiroveci
• Bien tolerado en general
• Hepatotoxicidad a dosis altas
80. Anidulafungina
• Metabolismo lento.
• No metabolizado por hígado o riñón.
• Interacción con otras fármacos?
• Similar eficacia en esofagitis candidiásica
comparada con fluconazol.
• No inferior a Fluconazol en tratamiento de
candidiasis invasiva.
Krause et al. Clin Infect Dis. 2004;39:770-75
Pfaller. Expert Opin Investig Drugs. 2004;13:1183-97
Reboli AC. N Engl J Med. 2007;356:2472-82
82. Terbinafina
• Inhibición de la esqualeno epoxidasa (para inhibir la
enzima de mamíferos se requieren concentraciones
400x)
• Buena absorción VO; Bd: 40% por 1er paso hepático
• Unión proteica 99%
• Acumulación en piel, uñas y tejido adiposo
• t½ inicial: 12-36h; en estado de equilibrio: 200-400 h
(eliminación lenta de la piél y tejido adiposo)
• Luego de tratamiento prolongado se encuentra en
plasma por 4-8 sem luego de finalizado el tratamiento
• No se recomienda en IR o IH (↓ Cl 50% comparado con
sujetos normales)
• Metabolismo extenso; 70% de la dosis se elimina en
orina
83. Terbinafina
• Efectos adversos: cefalea, síntomas GI,
alteración función hepática, rash, prurito,
alteración del gusto
• No se recomienda su uso en hepatopatías
• Se recomienda transaminasas previas al inicio
del tto
• Dar información acerca de síntomas de alarma
de hepatopatías a los pacientes
• Casos raros de toxicidad hepática severa
• Cambios en el cristalino y retina en EC
(significado clínico incierto)
∀ ↓ recuento absoluto de linfocitos transitorio
• Casos raros de neutropenia reversible
84. Terbinafina
• Inhibe el metabolismo del CYP2D6 (cuidado con
ATC, IMAO, ISRS)
• La terbinafina ↑ Cl de Csa aprox 15%
• La CsA no afecta el Cl de terbinafina
• RMP aumenta 100% el Cl de la terbinafina
• Cimetidina disminuye 33% el Cl de la terbinafina
85.
86. NISTATINA
• Primer antimicótico disponible para uso en
humanos
• Amplio espectro antimicótico
• Se une al ergosterol de membrana y produce
alteración de la permeabilidad
• Durante la década del ´50 su uso endovenoso
produjo toxicidad renal y su uso se restrin-gió al
uso tópico
87. NISTATINA
Farmacocinética
• No se absorbe cuando se lo administra por vía
oral, vaginal o cutánea
• La mayor parte de la dosis administrada por vía
oral se elimina en materia fecal
• VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
– Oral: suspensión o tabletas
– Tópica: shampoo, crema, ungüento, polvo
– Vaginal: crema o supositorio
88. NISTATINA
Indicaciones:
Los azoles han reemplazado a la nistatina en el
tratamiento de la candidiasis orofaríngea
(mayor eficacia, mayor aceptación)
• Candidiasis mucosa, oral, vaginal, cutánea
• Profilaxis de la candidiasis oral en inmunosuprimidos
• El polvo no penetra en el lecho ungueal por lo tanto no
es efectivo en el tratamiento de la onicomicosis
89. NISTATINA
Indicación/vía de administración Dosis
Profilaxis o tratamiento de la 400.000-600.000 U cada 4-6 hs
candidiasis orofaríngea (buches y
tragar)
Candidiasis gastrointestinal 500.000 U cada 8 hs ( hasta 48 hs
luego de la resolución de los
síntomas)
Cutánea (crema o polvo) Administración 1 ó 2 veces al día
Vaginal (supositorio) 100.000 U 1 ó 2 veces por día
durante 14 días
90. NISTATINA
Efectos adversos
• Diarrea, nauseas, vómitos con dosis elevadas
• Irritación y dolor vaginal
91. FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS
RECORDAR!
ANFOTERICINA B:
De elección en la mayoría de las infecciones fúngicas sistémicas graves
Monitorear función renal y medio interno
Las formulaciones lipídicas presentan mejor tolerancia y menor nefrotoxicidad
AZOLES
Utiles en infecciones sistémicas por Cándida y Criptococo
Monitoreo de función hepática
Precaución con interacciones
CASPOFUNGINA
Útil en infecciones resistentes a ttos convencionales
Escasos efectos adversos (ojo: poco tiempo de evaluación)
Podría ser mas eficaz que Anfo para infecciones graves por Candida
Notas del editor
There is an increasing spectrum of clinically relevant fungi and molds which we might encounter in practice. In the time I have available it really isn’t possible to go into all of these areas. Suffice it to say that the two major organism groups that we encounter are Candida species and Aspergillus species. Candidiasis represents the dominant fungal/mold disease that we deal with in the ICU and is also the area that is best studied, and that is where I am going to concentrate my talk today.
Candidaemia is one of the most common presentations of invasive candidiasis, and also the one that gets the bulk of the attention in the literature. It is important to put candidaemia firmly in context. Candida is the 4 th most common cause of nosocomial bloodstream infection in the US, and the third most common ICU nosocomial bloodstream infection in many studies. It represents around 10% of all nosocomial bloodstream infections and is a very dangerous entity. Crude mortality rates exceed those of staphylococcal bacteraemia at up to 50% in the ICU. The mortality attributable directly to the candida is currently thought to be between 15 and 25, and does seem to have declined in the last 10 years or so. Some studies, particularly those from the US where there is more widespread use of azole prophylaxis, have demonstrated a rise in infections with non-albicans species. This has probably not seen its full expression in our ICUs as yet.
There is a fairly consistent species distribution reported in the literature across a number of settings. The most common Candida species remains C. albicans, making up roughly 45-60% of isolates. The relative proportions of C. glabrata, parapsilosis and tropicalis depend on the clinical setting studied, but overall C. glabrata represents between 9 and 17% of isolates, C parapsilosis between 8 and 18%, C. tropicalis between 5 and 20% and C. krusei between 1 and 5%. The key points regarding the non-candida species are listed at the bottom of the table. C. glabrata is usually classed as azole sensitive but dose-dependent. This is variable from hospital to hospital and local data are required to decide if azoles should be used. C. parapsilosis is classically associated with venous catheter infections (Parapsilosis = Plastic!) and also characteristically displays higher in vitro minimum inhibitory concentrations for the echinocandin. There is no clear link between MIC and clinical effectiveness and treatment failures have not been a significant issue so the importance of this is unknown. C. krusei is resistant to azoles.
This issue of in vitro sensitivity is brought out in a little more detail here. You can see that the potential for issues with C. glabrata and C. krusei is a class effect for the azoles and underlines the importance of local knowledge of organism sensitivity. Testing for fungal sensitivity will become even more important as new agents come on board. Candida resistance to echinocandins is not yet a major problem.
Going back to our epidemiology, Candida infections are a clear sign of the status of your patient and their immune state. ICU patients have multiple risk factors for invasive candida infections and there have been many papers providing lists of these. However, these two papers present a very clear evidence-based picture of factors that combine in our patients to increase their risk. As you will see these are common factors and basically all of our ICU patients are at increased risk...the more factors the higher that risk and this has led to prophylactic azole therapy in these patients. I am not going to look at prophylaxis in this talk, except to say that it is effective in terms of infection and outcome in some studies, although not consistently, and has been linked to the development of azole resistance.
Before we move on to look how at how antifungal agents work, these are the major therapeutic groups that we use.
This is a schematic of the fungal cell wall highlighting some key areas. The main sterol in the fungal cell membrane is ergosterol, not cholesterol as in humans. Without ergosterol, barrier function is lost and the cells die. Structural integrity is further bolstered by the glucans and chitin outside the membrane. Defective glucans = defective wall. Lastly, cells need functional genetic material to survive. These 4 areas are the targets for the main groups of drug we described earlier.
Azoles act by interfering with the action of the enzyme 14-alpha-demethylase, which is a key component of the ergosterol formation pathway. The result is the production of non-ergosterol sterols which lead to cell membrane dysfunction.
Polyenes such as amphotericin B bind directly to ergosterol in the membrane and open large pores through which proteins and electrolytes leak, causing cell death.
The echinocandins are inhibitors of glucan synthase, and prevent formation of wall stabilising beta(1,3)-glucan, again leading to barrier failure and cell death.
Flucytosine is converted to %-fluorouracil and ultimately inhibits DNA and protein synthesis.
In summary then we have 4 main ways of attacking the fungal/mold cell and increasingly the literature is exploring options for combined antifungal therapy, which would seem logical. One point on that is that there has been a concern that azole use would diminish the effectiveness of the polyenes by removing the substrate for their action. This does not appear to happen in clinical practice...is there another polyene target?
lipid vesicles. Its trade namDespite the broad spectrum activity of amphotericin B, the clinical utility of this polyene drug is limited by poor patient tolerance and serious toxic effects, such as nephrotoxocity. Consequently, over the past 15 or so years, efforts to improve the therapeutic index of amphotericin B have been ongoing and have focused primarily on the development of delivery systems which limit exposure of the polyene drug to host cells while achieving therapeutic levels of the drug at the site of the fungal infection. To date, three products have emerged from the various delivery systems under investigation. Lipid formulations of amphotericin B were developed to improve the amphipathic nature of amphotericin B and facilitate drug insertion within the fungal cytoplasmic membrane while reducing uptake in human cells, thereby limiting toxicity. ABLC is composed of amphotericin B complexed with dymyristoyl phosphatidylcholine and dimyristoyl phosphatidylglycerol. The configuration of this complex is ribbon-like. Its trade name is AbelcetT. ABCD is composed of amphotericin B complexed with cholesteryl sulfate. It is a disk-like structure. Its trade name is Amphotec™. Amphocil is an IV form. L-AMB is composed of amphotericin B complexed with hydrogenated soy phosphatidylcholine, distearoylphosphatidylglycerol, and cholesterol. Unlike the other lipid formulations of amphotericin B, it is a true liposome composed of unilamellare is Ambisome™.
Fluconazole is principally active against Candida spp. and Cryptococcus spp. However, the spectrum of activity is very wide and includes: 1)Dermatophytes e.g Trichophyton species 2)Dimorphic fungi 3)Some yeasts e.g. C. albicans , C. parapsilosis , C. tropicalis and Cryptococcus neoformans . A limitation of the azoles is the emergence of resistance in fungi , especially Candida species to fluconazole. Non- albicans isolates are often more resistant to fluconazole compared to C. albicans isolates. Candida krusei is intrinsically resistant to fluconazole. Also, isolates of Candida glabrata often generate considerably high fluconazole MICs, with as many as 15% of isolates being completely resistant. Acquired resistance to fluconazole among C. albicans strains has been reported particularly in HIV-infected patients. Most, but not all, C. albicans strains resistant to fluconazole are cross-resistant to other azoles. There are a few reports of fluconazole-resistant strains of C. neoformans recovered from AIDS patients with relapsed meningitis. Fluconazole has no meaningful activity against Aspergillus spp. or most other mould fungi.