1. Nuevos antimicóticos
¿Los necesitamos?
Dr. Martín Magaña Aquino
Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto, San Luis Potosí, S.L.P.
Coordinador del Curso de Infectología, Facultad de Medicina, UASLP. San Luis Potosí, S.L.P.

2. Información general
• Epidemiología
• Mecanismo de acción de los antifungicos
• Mecanismos de resistencia a antifungicos
• Perfil de eventos colaterales e interacciones
• Eligiendo un fármaco - ¿Cuál es la evidencia?
• Opiniones de expertos: Equinocandinas –
¿quién/cuándo?

3. EPIDEMIOLOGIA

4. Hongos/mohos clínicamente relevantes
Endémic geográficos:
Flora normal: Blastomyces spp.
Candida spp. Coccidioides spp.
Histoplasma spp.
Ubicuos: Emergentes:
Aspergillus spp. Scedesporium spp.
Cryptococcus spp. Fusarium spp.
Mucor spp. Trichosporin spp.

5. Epidemiología de Candidemia
• 4a causa más común de bacteremia nosocomial, 3o en UCI
• Representan 8-11% de todas las bacteremias nosocomiales
• ALTA mortalidad + mortalidad atribuible 15-25% para candidemia
• No-albicans en incremento, especialmente en ptes. con cáncer
Wisplinghoff H et al. Nosocomial bloodstream infection in US hospitals. Analysis of 24,179 cases
From a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004; 39: 309-317.

6. Distribución de especies de Candida
Autor Año N albicans glabrata parapsilosis tropicalis krusei
Pfaller et al 2001-04 > 5000 51-60% 10% 12% 9% 5%
Guinea et al 1984-2006 307 43.9% 6.2% 39.7% 5.5% 1.6%
Mora-Duarte et al 1997-01 224 35 - 54% 9.2-12.8% 18.3-19.8% 12.8- 0.9-4%
19.8%
Kuse et al 2003-04 392 43 - 44% 8-11% 13-16% 23-26% 3-4%
Reboli et al 2003-04 245 59 - 64% 16-25% 10-14% 9-12% n/a
Kullberg et al 1998-03 370 43 - 51% 15-17% 16-18% 13-21% 1-2%
Garey et al 2002-05 230 56% 17% 11% 7% 3%
Parkins et al 1999-04 207 52% 22% 6% 6% 5%
Playford et al 2001-04 183 62% 17.9% 7.8% 5.6% 3.9%
Azol S-DD Incremento MIC Azol R
a
equinocandina
¿Significancia
Clínica?

7. Candida spp. Sensibilidad In-vitro
Especies Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Anfo B Equinocandinas
C. albicans S S S S S S
C. tropicalis S S S S S S
C. parapsilosis S S S S S S (a I?)
C. dubliniensis S a S-DD S S S S S
C. glabrata S-DD a R S-DD a R SaI SaI SaI S
C. krusei R S-DD a R SaI SaI SaI S
C. lusitaniae S S S S SaR S
S = Sensible I = Intermedia R = Resistente S-DD = Sensible Dosis-Dependiente

8. Factores de riesgo independientes para Candidemia
Variable independiente Riesgo relativo Odds ratio
Cirugía abdominal 7.3
CVC triple lumen 5.4
Insuficiencia renal aguda 4.2
Nutrición parenteral 3.6
Múltiples antibióticos 12.5
Candida en otro sitio 10.4
UCI > 7 días 9.8
Schelenz S. Management of candidiasis in the intensive care unit. J Antimicrob Chemother 2008; 61 Suppl 1: i31-i34.
Blumberg HM et al. Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the NEMIS
prospective multicenter study. Clin Infect Dis 2001; 33: 177-86.

9. Opciones Terapéuticas
Anfo B Deoxicolato
Anfo B Liposomal (Ambisome)
Polienos Anfo B Dispersión Coloidal (ABCD)
Anfo B Complejos Lipídicos (ABLC)
Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol
Azoles Posaconazol, Ravuconazol
Equinocandinas Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina
Antimetabolitos Flucitosina

10. Costos ocultos de la terapia
Costos de adquisición
del fármaco
Costo de eventos Costo total del
adversos tratamiento
Costos del fallo de la
terapia

11. Nuevos antifúngicos

12. Posaconazol
• Antifúngico triazólico, amplio espectro in vitro.
• Activo contra Aspergillus spp., algunos zigomicetos, fusarios y
coccidiodes
• Disponible sólo VO (400mg/12h)
• Autorizado:
Aspergilosis (anfotericina B /itraconazol)
 Fusariosis (anfotericina B)
 Cromoblastomicosis y micetoma (itraconazol)
 Coccidiodomicosis (anfotericina, itraconazol, fluconazol).
• Eficacia en estudio abierto, no comparativo, 330 pacientes, 1
año, (42% acabaron tto).
•Control externo: estudio retrospectivo en población similar

13. Posaconazol
• Principal limitación: falta de un estudio randomizado,
prospectivo con un grupo control.
• En aspergilosis no existen datos comparativos con Voriconazol
o Caspofungina.
• Alternativa en estos casos.

14. 2 EC en NEJM en profilaxis en pacientes hematológicos:
• Posaconazol previene más la aparición de IFI, en
particular la debida a aspergilosis.
•Modesta mejoría en la supervivencia
• Similar eficacia en prevenir la IFI, pero Posaconazol
previno más casos de aspergilosis que fluconazol.
Pequeña ventaja en mortalidad por IFI de Posaconazol.

15. Ravuconazol
• Derivado triazólico de fluconazol
• Actividad in vitro es superior a fluconazol e itraconazol
• Activo sobre C. krusei, C. glabrata, C. albicans R=fluconazol,
C. neoformans y Aspergillus spp.
• Vida media (120-140 horas), utilidad en profilaxis de
trasplantados.?
• Desarrollado V.O. (400 mg), profármaco IV.
• Pacientes con VIH (57) con candidiasis orofaríngea,
refractarios al tratamiento → 62% de curación micológica.
• Candidiásis esofágica (76 Ptes), Ravuconazol 400 mg/día
VO vs fluconazol 200 mg/día VO, resultados curación
comparables: 86% vs 78%.

16. Albaconazol
• Es el más nuevos de los triazoles en investigación
• Espectro muy amplio y buena actividad in vitro. Activo sobre
Candida spp. Cryptococcus spp. Aspergillus fumigatus y
Scedosporium spp.
•Vida media de eliminación prolongada (30-70 h).
•Alcanza 15% de Cser en LCR → importancia en el
tratamiento de micosis del SNC.
• En desarrollo estudios de posología en humanos (80 a 320
mg/día).
•Parece fármaco seguro y bien tolerado.

17. Caspofungina
• Derivado sintético de pneumocandin
BO, producto de la fermentación del hongo
Zalerion arboricola
• Mecanismo de acción
– Inhibición de 1-3 glucan en la pared celular
del hongo
• Metabolizado en hígado con vida media de
9 a 10 horas

18. Caspofungina
• Uso sólo parenteral
• 70 mg dosis de impregnación
• 50 mg diarios
• Activa contra Candida spp. y Aspergillus
spp. Pneumocystis jiroveci
• Bien tolerado en general
• Hepatotoxicidad a dosis altas

19. Micafungina
• Equinocandina con buena actividad in vitro frente a
Candida sp. y Aspergillus spp.
•Administración sólo IV
•. Aprobado por FDA.
•Tratamiento de candidiasis esofágica
•Profilaxis de infección fúngica en pacintes
receptores TPH.

20. Micafungina
• EC en fase III doble ciego:
• Candidiasis esofágica: 518 pts
• Micafungina 150 mg/día IV vs Fluconazol 200 mg IV/día.
• Curación clínica 85,8 vs 85,3%.
• Eficacia micobiolg 74.6% y 77,6%
• Profilaxis receptores TPH: 882 pts;
• Micafungina 50 mg IV/día vs Fluconazol 400 mg IV/día.
 Eficacia clínica Micafungina 80% vs 73,5% en fluconazol (IC95%
0,9-12%; p= 0,03).
 Menos pacientes requirieron tto antifúngico empírico con
Micafungina (15,1% vs 21,4% p=0,024).
 Incidencia de aspergilosis fue menor en pacientes con Micafungina
0,2% vs 1,5% sin SD

21. Anidulafungina
• Nueva equinocandina de administración sólo IV.
•Buena actividad frente a Candida spp. (incluyendo resistentes a
azoles) y Aspergillus spp
• Aprobada por la FDA (2/2006) para tratamiento de candidemia y
otras formas de IF (abcesos intraabdominales y peritonitis) y
candidiasis esofágica.
• Candidemia y otras IF: Más eficaz que Fluconazol
• Candidiasis esofágica: Similar a fluconazol pero con un %
recaídas confirmadas endoscópicamente, a las 2 sem. Post-tto
superior en Anidulafungina (53,3%) sobre Fluconazol (19,3%)
• No necesita de ajuste de dosis en IR ni IH. No es sustrato de
citocromo P450, no tiene interacciones con otros fármacos a este
nivel
• Se necesitan comparaciones directas con Caspofungina y
Anfotericina B para determinar su papel en la terapéutica
antifúngica.

22. • Candidiasis esofágica:
Anidulafungina100 mg IV seguido de 50 mg/día vs
Fluconazol oral 200 mg seguido de 100 mg/día, entre 14-
21 días
Similar curación clínica pero mayor proporción de
recaídas a las 2 semanas con Anidulafungina

23. Icofungipen
• Derivado de una sustancia natural, la cispentacina, es un beta-
aminoácido. Inhibidor competitivo de la isoleucil-t-RNA sintetasa .
No tiene resistencia cruzada con otros antifúngicos.
• Actividad in vitro restringida: activo sobre C.glabrata y C.krusei,
tiene cierta actividad sobre C.albicans y ninguna sobre
C.parapsilosis y C.tropicalis, pero in vivo en modelos animales,
su actividad es comparable a fluconazol, incluso sobre cepas
resistentes de C.albicans
• Presenta una elevada biodisponibilidad vía oral. Vida media de
7 h. No interactúa con CYP450 y su eliminación es renal. Parece
tener un buen perfil de seguridad.
•En un estudio en ICAAC 2005 en pacientes VIH con candidiasis
orofaríngea, Icofungipen (150 mg c/8h; 150 mg c/12 h) y
fluconazol, la eficacia fue del 67%, 79% y 100%.
• Se está probando en cepas resistentes a fluconazol, como la
resistencia no es cruzada, puede ser una alternativa el el grupo
de pacientes VIH refractarios a azoles.

24. Efungumab (Mycograb)
• Es un anticuerpo recombinante humano contra la Heat Schock
Protein 90 (HSP90) fúngica, molécula situada en la superficie
celular e implicada en la formación/reparación de la pared fúngica.
Efungumab bloquea la actividad normal de esta proteína.
• Tiene efectos aditivos in vitro con Anfotericina B pero no con
equinocandinas ni azoles
• En un EC sobre 139 pacientes con candidiasis invasora
comparó la eficacia de Anfotericina B lipídica/liposomial (3 ó 5
mg/kg/día, x 10 días mínimo), asociada a Efungumab (1 mg/kg IV c/12
hx 5 días) o a placebo. Variable principal: respuesta
clínica+resolución micológica a los 10 días. Resultados Mycograb
vs placebo: 84% vs 48% (respuesta clínica 86% vs 52% y
micológica 89% vs 54%); mortalidad atribuible a Candida (día 33):
4% vs 18%
• El ensayo ha recibido ciertas críticas metodológicas y la EMEA ha
rechazado su comercialización, por problemas de calidad en el
fármaco (formación de agregados) y porque su perfil de seguridad
no está suficientemente establecido.

25. Blancos de los fármacos
antifúngicos

26. Blancos en la pared celular del hongo
Célula fúngica Membrana celular y pared celular
Manoproteínas
-(1,6)-glucan
-(1,3)-glucan
Quitina
Fosfolípidos bicapa de
membrana celular
-(1,3)-glucan sintetasa
Ergosterol
Vía de
Síntesis Síntesis
Ergosterol DNA/RNA
Escualenos

27. Azoles Azol
Membrana celular
Ergosterol
Vía de
Síntesis de
Ergosterol
Escualenos
Acumulación de
Esteroles tóxicos en
Membrana celular
Esteroles Tóxicos
Inibición de
14- -demetilasa

28. Polienos
Anfotericina B
Ergosterol
Membrana celuar
Unión a ergosterol,
Intercalación en Ca++ Na+ Ca++ Na+
membrana célular
K+
K+
Fuga de los cationes intracelulares
y proteínas

29. Equinocandinas
Manoproteínas
ß(1,6)-glucan
ß(1,3)-glucan
Quitina
Fosfolípidos bicapa de
membrana celular
ß(1,3) glucan sintetasa
Inhibición de glucan-sintetasa
Depleción de ß(1,3) glucanos
en pared celular
Inhibición de
ß(1,3) glucan sintetasa

30. Flucitosina
Citosina permeasa
5-FC
5-FC
Citosina deaminasa
5-FC
5-FU
Fosforilación FdUMP FdUMP
Conversión a FUTP
dUMP
deoxinucleósidos
dTMP
Sustitución por uracilo
Inhibición de síntesis de proteínas
Inhibición de timidilato-sintetasa
Inhibición de síntesis de DNA
5-FC, 5-fluorocitosina; 5-FU, 5-fluorouracilo; FdUMP, 5-fluorodeoxiuridina;
FUMP, 5-fluorouridina monofosfato; FUDP, 5-fluorouridina difosfato;
FUTP, 5-fluorouridin trifosfato; dUMP, deoxiuridina monofosfato;
dTMP, deoxitimidin monofosfate

31. Blancos en la pared celular del hongo
Célula fúngica Membrana celular y pared celular
Manoproteínas
-(1,6)-glucan
-(1,3)-glucan
Quitina
Phospholipid bilayer
POLIENOS EQUINOCANDINAS
of cell membrane
-(1,3)-glucan sintetasa
Ergosterol
Vía de
AZOLES Síntesis Síntesis
Ergosterol DNA/RNA
FLUCITOSINA
Escualenos

32. FÁRMACORESISTENCIA
A LOS ANTIFÚNGICOS

33. Resistencia a anfotericina B
• Resistencia In vivo rara
• Mecanismos:
– Contenido de ergosterol reducido (ERG2/ERG3 genes)
– Esteroles alterados e.g. fecosterol: afinidad reducida
– Esterol alterado: índice fosfolípido
– Fase de crecimiento estacionaria
• In vitro ha sido descrita con:
– C. lusitaniae, C. krusei, C. neoformans
– A. terreus, Fusarium spp.

34. Resistencia a azoles
• Primaria: C. krusei, Aspergillus, C. glabrata
• Secondaria: C. albicans, C. dubliniensis
• Mecanismos:
– Blanco alterado (14- demetilasa)
– Sobre-expresión del blanco (14- demetilasa)
– Sistemas de eflujo dependiente de energía
– Composición alterada de esteroles y/o
fosfolípidos

35. Resistencia a equinocandinas
• Rara pero emergente en Candida
• Gen FKS1 codifica glucan-sintetasa
• Mutación => resistencia
• Sensibilidad disminuída de glucan-
sintetasa
– por 1,000-veces o más!
• ¿Confiere resistencia cruzada?

36. EFECTOS ADVERSOS E INTERACCIONES

37. Efectos adversos
Efecto AMB-D L-AMB Fluconazol Voriconazol Caspofungina
Fiebre 34.2% 29.2% 1.4% 5.8% 13-27%
Naúsea 19.2% 12.2% 2% 5.4% ?
Exantema 2.9% 2.6% 0 ? ?
Broncoespasmo 7.2% 2.6% 0 ? ?
Nefrotoxicidad 33.2%* 14.6%* - 8-21%* 2.7%*
PFHs anormales 16%* 14%* 2%* 10-18%* 14-18%*
Alteración visión - - - 18.7% -
• * definiciones ampliamente variantes en la literatura hacen muy difícil comparaciones.
• datos mucho menos disponibles para caspofungina y voriconazol
Product data sheets
Girois SB et al. Adverse effects of antifungal therapies in invasive fungal infections: review and meta-
analysis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 119-130.

38. Nefrotoxicidad comparativa
Nefrotoxicidad Referencia
ABCD vs. AMB 8% v 43% White et al. CID 1997; 24: 635
en aspergilosis
L-AMB vs. AMB 19% v 34% Walsh et al. N Engl J Med 1999;
en neutropenia febril 340: 764
L-AMB vs. ABLC en 28% v 15% (NS) Fortun et al. ICAAC 1999; abst.
micosis invasiva 1644
L-AMB vs. ABLC 15% v 42% Wingard et al. CID 2000;31: 1155
en neutropenia febril

39. Azoles y el sistema P450

40. Interacciones de equinocandinas
• Caspofungina
• Disminuye AUC para tacrolimus en 20%, CMax 16%
• Ciclosporina incrementa AUC caspo en 35% - ojo PFHs
• Usar dosis de 70 mg/día si recive al tiempo un inductor de
P450 e.g.
fenitoína, dexametasona, rifampicina, carbamacepina
• Micafungina
• Incrementa AUC de sirolimus en 21% : monitorear
• Incrementa AUC de nifedipina en 18%, CMax en 41%
• Anidulafungina
• Degradación en torrente sanguíneo – órgano independiente
• ¿Incrementa AUC de anidulafungina con ciclosporina?
Morris MI. Echinocandins in the management of invasive fungal infections. Part 1.
Am J Health-Syst Pharm 2006; 63(18): 1693-1703.

41. ELIGIENDO UN FÁRMACO – EVIDENCIA

42. Clasificación de la terapia
Profiláctico Empírico Empírico (No
Profiláctico Dirigido
dirigido dirigido colonización)
Candida
cultivada
Signos de sepsis ¿Fuente?
Colonización por Candida Colonización
Presencia de factores de riesgo
Adaptedo de Grenouillet F et al. J Invasive Fungal Infect 2007; 1(2): 42–9.

43. Qué debemos saber…
• Tratamiento adecuado temprano mejora los
resultados
– OR para muerte con tratamiento apropiado = 0.46 (p=0.05)
– Tratamiento iniciado día 0, mortalidad = 15%
– Tratamiento iniciado día 1, mortalidad = 24%
– Tratamiento iniciado día 2, mortalidad = 37%
– Tratamiento iniciado más de 2 días, mortalidad = 41%
• Fármaco incorrecto al tiempo incorrecto = pobres
resultados
Parkins MD et al. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 613-8.
Garey KW et al. Clin Infect Dis 2006: 43: 25-31.
Morrell M et al. Antimicrob Agents Chemother 2005: 49: 3640-3645.

44. Riesgo de mortalidad relacionada con tratamiento
1. Retención de CVC 2. Dosis inadecuade inicial de fluconazol 3. Terapia demorada > 48 hrs
Retrospective cohort
245 pts with C-BSI
111 in ICU
Labelle AJ et al. Treatment-related risk factors for hospital mortality in Candida bloodstream infections.
Crit Care Med 2008; 36: 2967-2972.

45. Áreas de problemas terapéuticos
• Nuevas especies de ‘hongos’ patógenos
• Diagnóstico microbiológico lento
• Biodisponibilidad variable del fármaco
• Toxicidad e interacciones del fármaco
• ¿Resistencia…o… progreso de la infección?
• Cuestiones de eficacia - supuestos ingenuos

46. Métodos diagnósticos - Candida
Marcador Sensibilidad Especificidad
1->3 D glucan 70% 87.1%
Mananes (antígeno + anticuerpo) 80 93
Anticuerpos IFA IgG tubo germinal de 84.4 94.7
C. albicans
PCR 90.9 100
Guery BP et al. Management of invasive candidiasis and candidemia in adult non-neutropenic
intensive care unit patients: Part I. Epidemiology and diagnosis. Intensive Care Med 2008 DOI
10.1007/s00134-008-1338-7

47. Eficacia clínica en candidiasis invasora
Fármaco Respuesta % Autor
Caspofungina 73.4
Mora-Duarte et al
Anfo B deoxicolato 61.7
Micafungina 89.6
Ruhnke et al
Anfo B liposomal 89.5
Anidulafungina 75.6
Reboli et al
Fluconazol 60.2
Voriconazol 65
Kullberg et al
Anfo B deoxicolato/fluconazol 71
Fluconazol 70
Rex et al
Anfo B deoxicolato 79
NB Respuesta es NO 100% !! - ¿Terapia combinada?

48. ¿Todas las anfotericinas son iguales?
Eficacia comparativa In vivo
Agentes Respuesta clínica Referencia
ABLC vs. AMB 40% vs. 23% Hiemenz et al. Blood
1995; 86: 849a
en aspergilosis
ABCD vs. AMB 49% vs. 23% White et al. CID 1997; 24:
635
en aspergilosis
ABCD vs. AMB 50% vs. 43% (NS) White et al. CID 1998; 27:
296
en neutropenia febril
L-AMB vs. AMB 50% vs. 49% (NS) Walsh et al. N Engl J Med
1999; 340: 764
en neutropenia febril
L-AMB vs. ABLC 42% vs. 33% (NS) Wingard et al. CID 2000;
31: 1155
en neutropenia febril

49. Para hacer la elección – necesitamos conocer…
• Gravedad de la enfermedad
• Exposición a azoles
• Comorbilidad
• ¿Está el paciente neutropénico?
• Edad del paciente
• Tiempo de estancia hospitalaria
• Permanencia en UCI
• Epidemiología hospitalaria de Candida spp.
• Presencia de CVCs y otros catéteres

50. Equinocandinas vs. Biopelículas
Actividad fungicida vs.
biopelículas por Candida spp.
100
90
FLU
80
% Viabilidad (XTT)
AMB
70 CAS
60
50
40
30
20
C. parapsilosis tiene MIC mayor a
10
caspo, pero no clinicamente 0
relevante 0.5 2 16
Concentración antifúngica ( g/mL)
Ramage et al. Antimicrob Agent Chemother 2002;46:3634

51. Tratamiento de infecciones por candida invasiva:
revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MD
Mayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
575 artículos
potencialmente relevantes
552 excluídos por
diseño no aleatorio
23 para evaluación
detallada
10 excluídos:
2 resúmenes de 1 ECC dosis diferente de anidulafungina
congresos 1 ECC anticuerpos monoclonales PChT
1 criterios de inclusion incompatibles
4 publicaciones duplicadas
1 ECC tratamiento preventivo
1 ECC tratamiento empirico en neutropenia
1 ECC en curso, no resultados
15 incluídos en meta-
análisis

52. Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MD
Mayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Todas las causas de mortalidad: Fluconazol vs otro antifúngico

53. Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MD
Mayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Falla clínica al tratamiento: Fluconazol vs otros antifúngico

54. Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MD
Mayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Falla microbiológica: Fluconazol vs otros antifúngicos

55. Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MD
Mayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Descontinuación por eventos adversos: Fluconazol vs otros antifúngicos

56. Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MD
Mayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Todas las causas de mortalidad: Equinocandina vs otros antifúngicos

57. Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MD
Mayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Falla clínica al tratamiento : Equinocandina vs otros antifúngicos

58. Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MD
Mayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Falla microbiológica: Equinocandina vs otros antifúngicos

59. Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MD
Mayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Descontinuación por eventos adversos: Equinocandina vs otros antifúngicos

60. Tratamiento de infecciones por candida invasiva: revisión sistémica y meta-análisis
Anat Gafter-Gvili, MD; Liat Vidal, MD; Elad Goldberg, MD; Leonard Leibovici, MD; Mical Paul, MD
Mayo Clin Proc 2008; 83(9): 1011-1021
Conclusiones
• Evitar fluconazol como fármaco empírico simple para pacientes
con infección grave (erradicación microbiológica inferior)
• Eficacia superior de anidulafungina vs fluconazol
• Eficacia comparable para caspofungina y micafungina vs
formulaciones de anfotericina B
• Equinocandinas mejor perfil de seguridad que azoles/polienos
• Equinocandinas pueden considerarse primera línea de
tratamiento para terapia empírica de candidemia
• Anfotericina B liposomal buena alternativa si la función del
órgano lo permite

61. Profilaxis y tratamiento de la
infección fúngica

62. TRATAMIENTO CANDIDEMIA
- Guías IDSA-
• Tto empírico: FLUCONAZOL 800mg/d y pasar a 400mg/d o
EQUINOCANDINA (AI)
• EQUINOCANDINA si infección moderada-severa o exposición a
azoles (AIII)
• Inf probada o sospechada por C.glabrata: EQUINOCANDINA y
pasar a FLUCONAZOL con fungigrama (BIII)
• C.parapsilosis: FLUCONAZOL(BIII). Si respuesta a
equinocandina empírica puede seguir.
• VORICONAZOL no indicado como tratamiento inicial. Podría
usarse si se necesita via oral o si C.krusei confirmada

63. TRATAMIENTO CANDIDEMIA EN
NEUTROPENICOS
- Guías IDSA-
• Tto. Empírico: EQUINOCANDINA o ANFOTERICINA
LIPOSOMAL (3 mg/Kg/d) (AII) .
• En pacientes no críticos y sin azoles previos
FLUCONAZOL 800 mg/d y pasar a 400 mg/d (BIII).
• VORICONAZOL si quieren cubrirse otros hongos (BIII)
• C.glabrata: EQUINOCANDINA o ANFOTERICINA
LIPOSOMAL (3 mg/Kg/d) (AII) .
• C.parapsilosis: FLUCONAZOL(BIII). Si respuesta a
equinocandina puede seguir.

64. TRATAMIENTO ASPERGILOSIS
- Guías IDSA-
• Tto de elección: VORICONAZOL (AI)
• Alternativa: ANFOTERICINA LIPOSOMAL (AI)
• Tto rescate:
– Monoterapia: l-AB (AI), Posa (BII), Itra (BII), Caspo (BII)
– Combinación (no indicada como tto inicial- BII)
• Monitorización de niveles de VORICONAZOL útil si
falta respuesta o toxicidad (BIII)
• Profilaxis: POSACONAZOL en EICH+TPH (AI) y
LMA/SMD (AI)

65. TRATAMIENTO
- GENERALIDADES-
• Meningitis criptocócoca en VIH: ANFO B (0,7 mg/kg) +
FLUCONAZOL 800 mg/2 semanas y seguir con la misma dosis
de fluconazol puede ser una alternativa eficaz.
• CASPOFUNGINA a dosis altas (100 mg/d) puede ser más eficaz
en tto. IFI por hongos filamentosos.
• No estudios aleatorizados que demuestren que combinación
de antifúngicos es la mejor en AI.
• VORICONAZOL:
– No aumenta toxicidad de ciclofosfamida
– En niño dosis ev > 7 mg/kg u oral de 200 mg/12h semejan a las del
adulto.

66. PROFILAXIS
• Profilaxis en UCI sigue en debate.
• En LMA: VORICONAZOL (200 mg/12h) seguro,
bien tolerado y eficaz en la prevención de IFI.
• POSACONAZOL en LMA/SMD disminuye IFI
probada y probable (17,5% vs 2,6%, p=0.04)
pero no la mortalidad global a los 100 d (5,3%
vs. 5,7%).

67. FARMACO A ELEGIR – OPINION

68. ¿Cuándo tratar?
Pappas PG. The patient with candidemia: treatment choices and algorithms. Current Fungal Infection Reports 2008; 2: 112-119.

69. Guinea J et al. Tratamiento empírico de candidemia en unidades de cuidados
intensivos: fluconazol o agentes de amplio espectro?
Medical Mycology 2008 DOI 10.1080/13693780802415556
“Los lineamientos de diferentes sociedades y grupos
concuerdan que debe usarse cobertura empírica de
amplio espectro en pacientes en UCIs con sospecha de
candidiasis invasiva, pero las bases científicas para esta
recomendación es débil, no existe o se base en
condiciones específicas”
“Los lineamientos de IDSA… recomiendan caspofungina o
anfotericina B en caso de candidiasis invasiva en pacientes
inestables mientras que fluconazol debe emplearse para
pacientes estables”

70. Guery BP et al. Manejo de la candidiasis invasiva y candidemia
en adultos no neutropénicos en pacientes en unidades de
cuidades intensivos: Parte II. Tratamiento.
Intensive Care Med 2008 DOI 10.1007/s00134-008-1339-6
“Pacientes quienes están hemodinámicamente
inestables con choque séptico o quienes tienen
signos de sepsis grave requieren tratamiento
potente, con un agente de amplio espectro que
tenga toxicidad mínima”
“Para lograr este objetivo, las equinocandinas son la
primera elección preferida…Alternativa: se pueden
usar formulaciones lipídicas de anfotericina B en
paciente inestables”

71. Ruhnke M et al. Nuevas opciones para tratamiento de
candidemia en paciente críticamente enfermos.
Clin Microbiol Infect 2008; 14 Suppl 4: 46-54
“Fluconazol puede ser el fármaco de primera elección en
pacientes clínicamente estables quienes no reciben profilaxis
con un azol y con Candida spp con susceptibilida probada a
fluconazol…
…iniciar con tratamiento de amplio espectro puede ser el
abordaje inicial, especialmente en pacientes inestables
…una equinocandina puede ser la primera opción en pacientes
críticamente enfermos, pacientes inestables clínicamente con
disfunción de órganos, epecialmente pacientes con
neutropenia”

72. • No hay justificación para abandonar fluconazol: seguro, generalmente
eficaz, de bajo costo
• Los azoles pueden ser mejores en meningitis, endoftalmitis y candiduria
• Las tasas de recaída de esofagitis por cándida aparece más alto con
equinocandinas
“Sin embargo, en pacientes críticamente enfermos con
inestabilidad hemodinámica y candidemia, especialmente cuando
la infección está asociada a exposición previa o actual con azoles,
una equinocandina aparece como el fármaco de primera elección”
Engl J Med 2007; 356: 24

73. El consenso
• SI está realmente enfermo...equinocandina o AMB-L*
• SI ha usado azoles...equinocandina o AMB-L*
• SI puede tener aspergilus...voriconazol
• SI está estable con probabilidad de C.albicans...fluconazol
• Candida en línea...equinocandina o AMB-L*