Este documento describe el cáncer de pulmón. Es la principal causa de muerte por cáncer y afecta principalmente a personas entre 55-65 años. Existen cuatro tipos principales de cáncer de pulmón. El tabaquismo causa la mayoría de los casos. Los síntomas incluyen tos, dolor torácico y disnea. El diagnóstico requiere una biopsia de tejido pulmonar. El cáncer se estadifica considerando su ubicación y la capacidad del paciente para recibir tratamiento.

1. Cáncer de Pulmón Carlos Fernando Uc Ku

2. 1, Epidemiología Principal causa de muerte por cáncer Frecuencia máxima 55 y los 65 años. Representa 29% de todas las muertes por cáncer (31% en varones, 26% en mujeres).  En mujeres, la cifra es estable o va en aumento La tasa de supervivencia global a cinco años en pacientes con cáncer pulmonar (15%) casi se ha duplicado en los últimos 30 años.

3. 2, Anatomía Patológica Cáncer de pulmón: tumores que surgen en el epitelio respiratorio (bronquios, bronquíolos y alvéolos). Los mesoteliomas, linfomas y tumores del estroma (sarcomas) son distintos del cáncer pulmonar epitelial. OMS: 4 tipos celulares principales (88% de las neoplasias pulmonares primarias): Carcinoma de células escamosas o epidermoide, El carcinoma microcítico (también denominado de células de avena), El adenocarcinoma (incluido el broncoalveolar) y El carcinoma de células grandes.

4. 2, Anatomía Patológica

5. 2, Anatomía Patológica Tratamiento: con base en si se clasifica el tumor como Carcinoma Pulmonar Microcítico(smallcelllung carcinoma, SCLC) o algunas de las Variedades No Microcíticas De Esta Neoplasia (non-smallcelllungcancer, NSCLC) (escamosas, adenocarcinoma, carcinoma macrocítico o bronquioloalveolar y las variedades mixtas).

6. 2, Anatomía Patológica SCLC Vs. NSCLC SCLC: escaso citoplasma, núcleos pequeños hipercromáticos con una trama fina de cromatina, nucléolos indiferenciados y disposición laminar difusa, NSCLC: posee citoplasma abundante, núcleos pleomórficos con una trama gruesa de cromatina, nucléolos muy visibles e histología glandular o escamosa.

7. 2, Anatomía Patológica Los dos tipos tienen: mutaciones frecuentes de p53 pérdida del alelo 3p expresión de telomerasa la metilación del promotor oncoadquirido en múltiples genes

8. 2, Anatomía Patológica importante diferenciar entre un tumor SCLC y otro NSCLC por razones pronósticasy terapéuticas;  >importante identificar los subtipos histológicos del NSCLC.

9. 3, Etiología La inmensa mayoría de los cánceres de pulmón se debe a sustancias cancerígenas y promotores tumorales inhalados al fumar cigarrillos. 28% en los varones y de 25% en las mujeres de 18 años de edad o más 38% de los universitarios consumen cigarrillos. Globalmente, el riesgo relativo de padecer cáncer de pulmón se eleva unas 13 veces en los fumadores activos y 1.5 veces por la exposición pasiva al humo de tabaco a largo plazo. la probabilidad de sufrir un cáncer de pulmón disminuye con el abandono del hábito de fumar

10. 3, Etiología 15% de los cánceres de pulmón afectan a personas que nunca fumaron y la mayoría de ellas son mujeres Se desconoce la explicación de esta diferencia por sexos y pudiera depender de factores hormonales. abandono del tabaquismo: extremadamente difícil  representa una poderosa adicción a la nicotina Radiación:es otra causa ambiental de cáncer de pulmón; quienes están expuestos a niveles altos de emisiones de radóno que han recibido radioterapiaen tórax, tienen una incidencia de cáncer pulmonar mayor de lo normal, particularmente si fuman.

11. 3,1, ASPECTOS DE BIOLOGÍA Y PATOGENIA MOLECULAR las células del cáncer de pulmón han adquirido cierto número de lesiones genéticas, que comprenden: activación de oncogenes dominantes: Comprenden mutaciones puntuales en las regiones codificadoras de la familia RAS de oncogenes En los adenocarcinomas de personas no fumadoras, mutaciones en el dominio de tirosincinasa de EGFR Canceres no microcíticos: mutaciones en BRAF y PIK3CA o activación de la vía PIK3CA/AKT/mTor; amplificación, redisposición, pérdida del control transcriptivo (o los tres elementos) de los oncogenes de la familia myc Etc inactivación de genes supresoresde tumores u oncogenes recesivos: mutación inactivanteoncoadquirida de un alelo inactivación oncoadquirida de expresión por la metilación del DNA promotor oncoadquirido

12. Factores autocrinos de crecimiento Las células de cáncer pulmonar producen muchas hormonas péptidas y expresan receptores para ellas. Estas sustancias pueden estimular la proliferación de células neoplásicas por un mecanismo "autocrino". La nicotina activa las vías de señalización en las células tumorales y normales que bloquean la apoptosis Predisposición hereditaria a presentar cáncer de pulmón Personas con mutaciones hereditarias en los genes del RB(pacientes de retinoblastomas que alcanzan la edad adulta) y p53 (síndrome de Li-Fraumeni) al final pueden tener cáncer de pulmón. familiares en primer grado de los pacientes originales con este tipo de cáncer, tienen dos o tres veces más riesgo de padecerlo o tener otros cánceres un gen aún no identificado en la región del cromosoma 6q23 se segrega en familias que muestran un elevado riesgo de padecer cáncer pulmonar de cualquier tipo histológico algunos polimorfismos de los genotipos del sistema de enzimas P450 (que metaboliza los carcinógenos) o la fragilidad cromosómica (sensibilidad a mutágenos) se acompañan de la aparición de cáncer de pulmón 3,1, ASPECTOS DE BIOLOGÍA Y PATOGENIA MOLECULAR

13. 3,1, ASPECTOS DE BIOLOGÍA Y PATOGENIA MOLECULAR Tratamiento orientado a anormalidades moleculares El protooncogén EGFR pertenece a la familia ERBB (HER) de protooncogenes: receptores de superficie celular que consisten en un dominio de unión a ligando extracelular, una estructura transmembrana y un dominio de tirosincinasa intracelular (tyrosinekinase, TK). La unión de ligando con el receptor activa la dimerización de este último y la autofosforilación de TK y así desencadena la secuencia de fenómenos intracelulares que culminan en un incremento en la proliferación celular, la angiogénesis, las metástasis y una disminución en la apoptosis. mutaciones activantes/oncógenasen el dominio TK de EGFR la aparición de resistencia contra el inhibidor de tirosincinasa de EGFR se acompaña de la aparición de otra mutación en el gen EGFR Perfiles moleculares que anticipan supervivencia y respuesta Los individuos con tumores que presentan escasa actividad de las proteínas del grupo 1 (ERCC1) de complementación cruzada-reparación-excisión, en forma típica tienen un peor pronóstico porque no pueden reparar los aductos de DNA dentro del tumor

14. 4, MANIFESTACIONES CLÍNICAS El cáncer de pulmón provoca signos y síntomas producidos por: Crecimiento local del tumor, La invasión o la obstrucción de estructuras adyacentes, El crecimiento en los ganglios regionales por diseminación linfática, El crecimiento en lugares distantes tras la diseminación hematógena y los efectos distantes de los productos sintetizados por el tumor

15. 4, MANIFESTACIONES CLÍNICAS entre 5 y 15% de los pacientes se detectan en fase asintomática, normalmente por la realización de una radiografía de tórax o a través de una tomografía de rutina. El crecimiento central o endobronquial del tumor primario puede producir tos, hemoptisis, sibilancias, estridor, disnea o neumonitis posobstructiva (fiebre y tos productiva). El crecimiento periférico del tumor primario puede producir dolor por afección pleural o de la pared torácica, tos, disnea de origen restrictivo y síntomas de absceso pulmonar por cavitación del tumor. La diseminación regional del tumor en el tórax (por crecimiento contiguo o por metástasis en los ganglios linfáticos regionales) puede causar obstrucción traqueal, compresión del esófago con disfagia, parálisis del nervio laríngeo recurrente con ronquera, parálisis del nervio frénico con elevación del hemidiafragma y disnea, así como parálisis de los nervios simpáticos con síndrome de Horner (enoftalmía, ptosis, miosis y anhidrosis homolateral).

16. El derrame pleural maligno a menudo causa disnea. El síndrome de Pancoast(o tumor del surco superior) es consecuencia de la extensión local de un tumor (generalmente epidermoide) que crece en el vértice pulmonar afectando al octavo nervio cervical y al primero y segundo torácicos, con dolor en el hombro que, de forma característica, tiene una irradiación por el territorio cubital del brazo, a menudo con destrucción radiológica de la primera y segunda costillas. Es frecuente la coexistencia de los síndromes de Horner y de Pancoast. Otros problemas en relación a la diseminación regional son el síndrome de la vena cava superiorpor la obstrucción vascular; la extensión pericárdica y cardiaca con taponamiento, arritmia o insuficiencia cardiaca. la obstrucción linfática con el consiguiente derrame pleural; y la diseminación linfangíticapor los pulmones con hipoxemia y disnea. 4, MANIFESTACIONES CLÍNICAS

17. 4, MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los síndromes paraneoplásicosson frecuentes en los pacientes con cáncer de pulmón y pueden ser el signo de presentación o el primer signo de recidiva. pueden simular una enfermedad metastásica. Los síntomas de anorexia, caquexia, pérdida de peso (que se observa en 30% de los pacientes), fiebre y supresión de la inmunidad, son síndromes paraneoplásicos de causa desconocida. En 12% de los pacientes se detectan síndromes endocrinos, entre ellos: lahipercalciemia ylahipofosfatemia producción ectópica de hormona paratiroidea (parathyroid hormone, PTH) hiponatriemia síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética o de factor natriurético auricular secreción ectópica de hormona adrenocorticotrópica (ACTH)

18. 4, MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los síndromes esqueléticos y deltejido conectivo Acropaquias La osteoartropatía pulmonar hipertrófica con periostitis y Acropaquias que provocan dolor, sensibilidad con la palpación y tumefacción en los huesos afectados, con gammagrafía ósea positiva Síndromes neurológico-miopáticos, Síndrome miasténico de eaton-lambert Ceguera retiniana con el carcinoma microcítico pulmonar, Neuropatías periféricas, degeneración cerebelosa subaguda, degeneración cortical y polimiositis. Se producen alteraciones de la coagulación, trombosis u otras manifestaciones hematológicas. La tromboflebitis venosa migratoria (síndrome de trousseau) Endocarditis trombótica no bacteriana (marántica) con embolias arteriales; Coagulación intravascular diseminada con hemorragia; Anemia; Granulocitosis, y leucoeritroblastosis. Las manifestaciones cutáneas Dermatomiositis Acantosis nigricans son infrecuentes (1%), Manifestaciones renales de síndrome nefrótico o glomerulonefritis (1%).

19. 5, DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN.5.1. DETECCIÓN INICIAL (TAMIZAJE) Al acudir por primera vez al médico, muchos sujetos con cáncer de pulmón tienen la enfermedad en etapa avanzada Los resultados de cinco estudios aleatorizados de tamizaje en el decenio de 1980 hechos con radiografías de tórax con análisis citológico del esputo o sin él, no mostraron influencia en la mortalidad específica de cáncer de pulmón, en personas de alto riesgo sometidas al tamizaje, si bien en los grupos a quienes se aplicó esta medida, se detectaron cánceres en etapa más temprana. Un nuevo instrumento posible para la detección temprana del cáncer es la CT espiral, helicoidal, de cortes finos, sin medio de contraste y en dosis pequeñas.

20. 5,2, DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER PULMONAR Una vez que los signos, los síntomas o los estudios de detección sistemática sugieren la existencia de cáncer pulmonar, es necesario establecer el diagnóstico histológico El tejido tumoral se puede obtener por medio de: una biopsia bronquial o transbronquialen el transcurso de la fibrobroncoscopia; por biopsia ganglionar a través de una mediastinoscopia; a partir de una muestra quirúrgica en el momento de la resección quirúrgica definitiva; por biopsia percutánea de una adenopatía, una tumoración de tejidos blandos, una lesión osteolítica, la médula ósea o una lesión pleural; por medio de punción-aspiración con aguja fina dirigida por tomografía computadorizada (CT) de tumoraciones torácicas o extratorácicas; o a partir de un bloque celular apropiado obtenido de un derrame pleural maligno.

21. Biopsia de pulmón. El paciente tendido en una camilla que se desliza a través de la máquina de tomografía computarizada (TC) que toma radiografías del interior del cuerpo. Las radiografías ayudan al médico a ver dónde está el tejido anormal en el pulmón. Se inserta una aguja de biopsia a través de la pared torácica, hasta el área del tejido anormal del pulmón. Se extrae un pedazo pequeño de tejido a través de la aguja y se lo observa bajo el microscopio para verificar si hay signos de cáncer.

22. 5,3, ESTADIFICACIÓN DE LOS PACIENTES CON CÁNCER PULMONAR La clasificación del cáncer pulmonar consta de dos partes verificar su ubicación (estadio anatómico) la segunda, valorar la capacidad del paciente para soportar los diversos tratamientos antineoplásicos (estadio fisiológico). En un paciente con cáncer de pulmón no microcíticoes crucial conocer si el tumor puede ser resecado por medio de un procedimiento quirúrgico convencional como una lobectomía o una neumonectomía (valoración de la extirpabilidad), que depende de la ubicación anatómica del tumor y también si el paciente podría tolerar un procedimiento quirúrgico de este tipo (valoración de la operabilidad), lo cual depende de la función cardiopulmonar.

23. 5,3,1, Cáncer pulmonar No microcítico El sistema TNM International StagingSystem se debe utilizar en los casos de cáncer pulmonar no microcítico, en particular cuando se prepara a los pacientes para intentar la curación por medio de cirugía o radioterapia. Los diversos factores de T (tamaño tumoral), N (afección de ganglios [nodes] linfáticos regionales) y M (presencia o ausencia de metástasis a distancia) se agrupan en diferentes estadios.

27. 5,3,2, Cáncer pulmonar microcítico Para la clasificación se utiliza un sistema simple de dos estadios, carcinoma microcíticolimitado: a aquel confinado a un hemitórax y a los ganglios linfáticos regionales, la enfermedad que excede estos límites se define como carcinoma microcíticoavanzado. En esta clasificación en estadios se utilizan estudios clínicos como la exploración física, radiografías, CT, gammagrafía ósea y el examen de la médula ósea. En parte, la definición de tumor limitado se refiere a la probabilidad de que el tumor diagnosticado se pueda incluir en un campo de radiación tolerable.

28. 5,4, PROCEDIMIENTOS GENERALES DE ESTADIFICACIÓN En todos los pacientes con cáncer de pulmón se deben realizar una anamnesis y exploración física completas, evaluando todos los problemas médicos y determinando la situación funcional y la pérdida de peso, así como la CT torácica y abdominal con contraste.

29. 5,4, PROCEDIMIENTOS GENERALES DE ESTADIFICACIÓN La tomografía con emisión de positrones (positronemissiontomography, PET) tiene sensibilidad para detectar tanto la enfermedad intratorácica como la metastásica. La tomografía de emisión de positrones es útil para evaluar el mediastino y los ganglios pulmonares solitarios. Un valor de captación estandarizada (standardizeduptakevalue, SUV) >2.5 es muy sospechoso de cáncer. Se pueden ver resultados negativos falsos en diabetes.

30. 5,4, PROCEDIMIENTOS GENERALES DE ESTADIFICACIÓN El examen broncoscópico con fibra óptica permite obtener material para examen histopatológico e información sobre el tamaño del tumor, su ubicación, su grado de obstrucción bronquial (es decir, permite valorar la resecabilidad) y la recurrencia.

31. 5,4, PROCEDIMIENTOS GENERALES DE ESTADIFICACIÓN Son necesarias radiografías y CT de tórax para evaluar el tamaño tumoral y la afección ganglionar y resulta muy útil compararlas con radiografías antiguas. En el diagnóstico de extensión preoperatorio del cáncer pulmonar no microcítico es útil la CT con el fin de detectar adenopatías mediastínicas y extensión pleural o afección abdominal oculta así como para la planificación de la radioterapia de intención curativa.

32. 5,4, PROCEDIMIENTOS GENERALES DE ESTADIFICACIÓN la afección de los ganglios linfáticos mediastínicosdebe documentarse histológicamente, siempre que el resultado pueda influir en las decisiones terapéuticas. Por esto, es de máxima importancia la obtención de fragmentos de ganglios linfáticos a través de mediastinoscopia o toracotomía para corroborar la presencia o ausencia de ataque ganglionar N2 o N3, al considerar la estrategia quirúrgica curativa para individuos con NSCLC en etapa clínica I, II o III, independientemente de que hayan sido positivos o negativos los resultados de la PET.

33. 5,4, PROCEDIMIENTOS GENERALES DE ESTADIFICACIÓN En los pacientes que presentan una tumoración en la radiografía de tórax o CT sin contraindicación manifiesta para una estrategia curativa por medio de cirugía o radioterapia tras la evaluación inicial, es necesario investigar el mediastino. En los pacientes que presentan enfermedad limitada al tórax pero no resecable y que por ello son aptos para quimioterapia neoadyuvante más cirugía o a radioterapia curativa aunada o no a quimioterapia, se realizan otras pruebas según esté indicado para evaluar síntomas específicos. En los pacientes que presentan cáncer no microcítico no susceptible de curación se realizan todos los procedimientos generales de valoración del estadio, más una fibrobroncoscopia, si está indicada para evaluar hemoptisis, obstrucción o neumonitis, así como una toracocentesis con citología del líquido (y drenaje con tubo torácico si procede) cuando existe derrame.

34. 5,5, ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER PULMONAR MICROCÍTICO La valoración general inicial del cáncer de pulmón con CT torácica y abdominal, así como una fibrobroncoscopiacon lavados y muestras de biopsia para medir la extensión del tumor antes del tratamiento. la CT craneal, ya que 10% de los pacientes tienen metástasis; y la gammagrafía(ósea) si los síntomas u otros datos sugieren afección de estos órganos. Rara vez se realizan biopsias y aspiración de médula ósea, ante la pequeña incidencia de metástasis aisladas en este tejido.

35. 5,6, EXTIRPABILIDAD Y OPERABILIDAD En los pacientes con cáncer pulmonar no microcítico son contraindicaciones mayores para la cirugía curativa o la administración de radioterapia sola las siguientes: metástasis extratorácicas; síndrome de la vena cava superior; parálisis de cuerda vocal y en la mayor parte de los casos, del nervio frénico; derrame pleural maligno; taponamiento cardiaco; tumor situado a menos de 2 cm de la carina (no curable por medio de cirugía, pero potencialmente curable con radioterapia); metástasis en el pulmón contralateral; tumor endobronquial bilateral (potencialmente curable por medio de radioterapia); metástasis en los ganglios linfáticos supraclaviculares; metástasis ganglionares en el mediastino contralateral (potencialmente curable con radioterapia); y afección del tronco principal de la arteria pulmonar.

36. 5,7, VALORACIÓN DEL ESTADIO FISIOLÓGICO Los pacientes con cáncer de pulmón con frecuencia sufren problemas cardiopulmonares y de otro tipo en relación con una enfermedad pulmonar obstructiva, así como otras enfermedades. Para mejorar su situación preoperatoria es necesario abordar los problemas corregibles (p. ej., anemia, trastornos hidroelectrolíticos, infecciones y arritmias), que abandonen el tabaco e instaurar una fisioterapia respiratoria adecuada. una situación de imposibilidad para caminar o bien un infarto del miocardio en los tres meses anteriores son contraindicaciones de la cirugía torácica

37. 5,7, VALORACIÓN DEL ESTADIO FISIOLÓGICO Otras contraindicaciones relevantes son: arritmias importantes no controladas, un FEV1 (volumen espiratorio forzado en 1 s [forcedespiratoryvolume in 1 s]) <1 L, retención de CO2(PCO2 en reposo >45 mmHg), capacidad de difusión del monóxido de carbono en el pulmón (carbonmonoxidediffusingcapacity of thelung, DLco) <40% e hipertensión pulmonar grave.

38. 6, CÁNCER PULMONAR: EL TRATAMIENTO Cáncer pulmonar diferente del microcítico Estadios IA, IB, IIA, IIB y algunos casos de IIIA: Extirpación quirúrgica de neoplasias en estadios IA, IB, IIA y IIB Ablación quirúrgica con disección completa de ganglios mediastínicos y posibilidad de recurrir a tratamiento neocomplementario en enfermedad en estadios IIIA en que hay "mínimo ataque N2" (que se identifica en la toracotomía o en la mediastinoscopia) Pensar en radioterapia posoperatoria si se identifica enfermedad de N2 Estadio IB: comentar los riesgos/beneficios de terapia complementaria; no se utiliza sistemáticamente Estadio II: terapia complementaria

39. 6, CÁNCER PULMONAR: EL TRATAMIENTO Radioterapia posible curativa en pacientes "no quirúrgicos" Estadio IIIA con tipos escogidos de tumores en estadio T3 Neoplasias que invadieron la pared torácica (T3): ablación en bloque del tumor con la pared torácica afectada y posibilidad de usar radioterapia en el posoperatorio Tumores del surco superior (Pancoast) (T3): radioterapia preoperatoria (30-45 Gy) y quimioterapia seguida de ablación en bloque del pulmón y la pared torácica afectada y uso de radioterapia en el posoperatorio Ataque de la zona proximal de vías respiratorias (<2 cm desde la carina) sin ataque ganglionar mediastínico: ablación "en manguito", si es posible con conservación de la porción distal y normal del pulmón o neumonectomía

40. 6, CÁNCER PULMONAR: EL TRATAMIENTO Estadios IIIA "enfermedad N2 clínicamente manifiesta, voluminosa y avanzada" (que se identifica en el preoperatorio) y enfermedad en estadio IIIB, que se pueden incluir desde una zona de radioterapia tolerable: Combinación simultánea de RT + CRx que puede ser curativa si son razonables el estado funcional y la situación clínica general; de no ser así, CRx seriada seguida de RT o RT sola Enfermedad en estadio IIIB con invasión de la carina (T4), pero sin ataque N2 Pensar en la neumonectomía con ablación en manguito de la tráquea y reanastomosis directa al bronquio principal contralateral

41. 6, CÁNCER PULMONAR: EL TRATAMIENTO Enfermedad en estadio IV y casos más avanzados de enfermedad IIIB: RT a sitios sintomáticos CRxen enfermos ambulatorios; pensar en la combinación de CRxbevacizumab en pacientes escogidos Drenaje por sonda torácica si hay derrames pleurales grandes de origen canceroso Pensar en la ablación del tumor primario y sus metástasis, si estas últimas son solitarias en encéfalo o suprarrenales

42. 6, CÁNCER PULMONAR: EL TRATAMIENTO Cáncer pulmonar microcítico Estadio limitado (estado funcional satisfactorio); combinación de CRx + RT de tórax, simultáneamente Estadio extenso (estado funcional satisfactorio): CRx por combinación Personas con respuesta completa del tumor (todos los estadios); pensar en RT craneal profiláctica Pacientes en mal estado funcional (todos los estadios): CRxpor combinación con dosis modificadas RT paliativa

43. 6, CÁNCER PULMONAR: EL TRATAMIENTO Todos los pacientes RT en caso de metástasis cerebrales, compresión de médula espinal, lesiones osteolíticas en extremidades pélvicas y columna, lesiones locales sintomáticas (parálisis de nervios, obstrucción de vías respiratorias, hemoptisis, obstrucción de grandes venas intratorácicas, en caso de un cáncer que no sea microcítico pulmonar y en el cáncer microcítico que no mejora con CRx) Diagnóstico y tratamiento apropiado de otros problemas médicos y medidas de apoyo durante la CRx Estímulos para abandonar el tabaquismo Incorporación a investigaciones clínicas si el paciente cumple los requisitos para ello