El documento describe la inmunotolerancia en el trasplante hepático. El hígado tiene propiedades tolerogénicas que permiten que sea aceptado espontáneamente en algunas especies animales sin inmunosupresión. Esto ocurre a través de la migración de leucocitos del donante dentro del sistema linfático del receptor, lo que induce tolerancia a través de la deleción de linfocitos por agotamiento. En humanos, la retirada de inmunosupresión es posible en hasta un 25-33% de los receptores

1. Desarrollo de inmunotolerancia en el trasplante hepático
Development of immune tolerance in liver transplantation
Ariel Alberto Palma San Andrés 1
Dr. Jorge Alberto Cañarte Alcívar2
1 Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo. Ecuador.
Correspondencia: alberto3000000 @gmail.com
Resumen
El hígado es un órgano privilegiado, con una menor incidencia de rechazo que otros
órganos trasplantados. Sin embargo, los regímenes inmunosupresores siguen siendo
necesarios para controlar la respuesta de los linfocitos alorreactivos después del
trasplante. Estos tratamientos pueden dar lugar a complicaciones severas, como
infecciones, cáncer, enfermedades cardiovasculares e insuficiencia renal crónica. En
el trasplante clínico existe una evidencia cada vez mayor de que algunos pacientes
con trasplante hepático (TH) en los que se retira la inmunosupresión (IS) mantienen
una función hepática normal, lo cual indica la posibilidadde la existencia de tolerancia.
Esta estrategia es posible hasta en un 25-33% de los receptores de un TH.
Palabras claves: trasplante hepático,linfocitos, inmunosupresión, tolerancia
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Abstract
The liver is a privileged organ and has a lower incidence of rejection than other organs.
However, immunosuppressive regimens are still required to control the alloreactive T-
lymphocyte response after transplantation. These treatments may lead to severe
complications, such as infectious diseases, cancers, cardiovascular diseases and
chronic renal insufficiency. In clinical transplantation there is increasing evidence that
some liver transplant recipients who cease taking immunosuppressive (IS) drugs

2. maintain allograft function, suggesting that tolerance is already present. This strategy
is feasible in 25–33% of liver transplant recipients.
Keywords: transplantation, lymphocytes, immunosuppressive.
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3. Introducción
Cuando hablamos de tolerancia, nos referimos a la capacidad del individuo para
resistir y, de alguna manera, aceptar determinadas cuestiones.
Por otra parte, cuando nos referimos a la inmunotolerancia—la tolerancia propia
del sistema inmune—hablamos de la ausencia específica de respuesta por parte
del sistema inmunitario frente a un antígeno, ya sea propio o extraño, cuando ya
ha sido expuesto al mismo con anterioridad.
Si nuestro organismo no fuera capaz de realizar esta tolerancia hacia nuestras
células y tejidos, dentro de nosotros se desarrollaría una catástrofe
autodestructiva de características mortales.
Es un hecho conocido que el trasplante hepático entre especies animales como
el cerdo y entre ciertas combinaciones de ratas y ratones, puede realizarse sin
inmunosupresión. Esta observación en animales y la posibilidad de retirar
completamente los fármacos inmunosupresores en pacientes seleccionados con
trasplante hepático, nos permite afirmar que el hígado es un órgano
inmunológicamente privilegiado, que puede tolerarse tras el trasplante con
menor inmunosupresión y en ocasiones es posible retirar completamente los
fármacos inmunosupresores (tolerancia operacional).
Para esto, el sistema inmune, desde las etapas embrionarias primordiales,
empieza su autoprotección, haciendo comprender a las células citolíticas cuáles
antígenos deben ser considerados como normales, al ser propios y cuales,
deben ser vistos como amenazas. Aquí, participa en gran parte el timo y su
producción de linfocitos.
Es por eso que la revisión actual se refiere al desarrollo de la inmunotolerancia
en el trasplante hepático, además de los experimentos más recientes en los que
se ha investigado sobre el mismo.

4. Metodología
Se realizó una revisión bibliográfica que, al ser de tipo descriptivo, implicó el
estudio de diversas fuentes especializadas de información, detallando
características y novedades importantes de cada consulta realizada.
A su vez, debidoa que toda revisión implica un análisis, se define entonces como
una investigación descriptiva analítica.
Se consultaron fuentes fidedignas, especialmente mediante la búsqueda por
Google Académico.
Desarrollo
La estructura del hígado tiene profundas implicaciones para su función inmune.
El hígado está expuesto continuamente a grandes cantidades de antígenos que
llegan fundamentalmente a través del sistema portal. Aproximadamente un 30%
de la sangre total pasa por el hígado cada minuto, transportando al hígado cerca
de 108 linfocitos periféricos en 24 horas .1
El hígado, por sus propiedades anatómicas e inmunológicas es un lugar donde
los antígenos del tracto gastrointestinal y los aloantígenos, cuando se trata de un
hígado trasplantado, son presentados por una compleja red de células
sinusoidales y APC a los linfocitos2. La población de linfocitos hepáticos es rica
en NK y NKT (natural killer T cells) jugando un papel crítico como primera
defensa contra los patógenos, modulando la lesión hepática y el reclutamiento
de linfocitos circulantes. Recientemente se ha podido documentar la existencia
de un porcentaje alto de linfocitos no convencionales en el hígado, que
raramente se presentan la sangre periférica, incluyendo NK, NKT expresando el
TCR y DC3. Estas células NKT tienen propiedades inmuno-reguladoras y
parecen reconocer CD1d, expresado en la superficie de las APC (células de
Kupffer) y en los hepatocitos. Las células NK (CD3-CD16+CD56+), representan
hasta un 45% de los linfocitos hepáticos, mientras que sólo suponen un 5 al 15%
de las células mononucleares periféricas. Estas células NK parecen liberar
señales negativas hacia los linfocitos T del receptor cuando migran al hígado
después del trasplante hepático, contribuyendo a la tolerancia del injerto
hepático4.

5. El contexto en el que se presentan los antígenos en el hígado a los linfocitos T
favorece un ambiente tolerogénico. Este incluye la naturaleza de las APC del
hígado donante, de la presencia o ausencia de moléculas coestimuladoras y del
microambiente de citoquinas. En particular, las APC hepáticas tienen una
capacidad constitutiva de inducir respuestas tolerogénicas en los linfocitos T 5.
Una serie de observaciones experimentales y clínicas indican que los injertos
hepáticos pueden tener propiedades tolerogénicas para otros órganos. En el
ámbito clínico la tolerancia clínica operacional (TCO) se define como la ausencia
de rechazo agudo o crónico y la supervivencia del injerto con función e histología
normales, en un paciente inmunocompetente sin inmunosupresión,
generalmente después de la retirada exitosa de inmunosupresión6,7. Los
mecanismos exactos involucrados en la tolerancia son todavía desconocidos,
aunque los estudios en modelos animales indican una posible acción de las
células T reguladoras (Treg). Datos recientes han demostrado un aumento de la
frecuencia de células T CD4+ CD25 y de la expresión de FoxP3 durante la
retirada de IS en los pacientes tolerantes con TH. Los datos obtenidos del estudio
del perfil transcripcional en sangre periférica en los pacientes con TH sin IS
señalan que existe una huella de tolerancia, que podría utilizarse para identificar
los receptores de TH tolerantes y que las células del sistema inmune innato
parecen tener un papel importante en el mantenimiento de la TCO después del
TH 8.
La tolerancia inmunitaria se podría definir como una falta de respuesta a un
antígeno inducida por la exposición anterior a ese antígeno.
La tolerancia frente a lo propio se refiere a la tolerancia a los antígenos propios,
la cual es una propiedad fundamental del sistema inmunitario normal. Si no se
tolera lo propio, se daría lugar a reacciones inmunitarias contra estos antígenos,
que al ser propios, se denominaría autógenos9.
Si los seres humanos fuéramos inmunes a nuestros propios órganos, el proceso
de la inmunidad adaptativa destruiría nuestro cuerpo, debidoa que el mecanismo
inmunitario reconoce normalmente los tejidos propios como diferentes de los
microorganismos, como las bacterias o los virus, razón por la cual son escasos
los anticuerpos y linfocitos T frente a los antígenos propios10.

6. Como funciona la inmunotolerancia en los tejidos del cuerpo
La inmunotolerancia puede ser deseable en ciertas situaciones o, debe ser
inducida, cuando quiere conseguirse una mejor tolerancia de un tejido extraño,
como la inmunosupresión después de trasplante de órganos, mediante
incapacitación o supresión dirigida del sistema inmunitario11.
Por lo común, el organismo muestra una inmunotolerancia natural frente a sus
propios tejidos y sustancias, lo cual puede atribuirse a un reconocimiento de
antígenos que debe de tener lugar desde la época embrionaria. Un contacto
homogéneamente regular con sustancias extrañas durante dicho período, es
decir, antes de la maduración de un inmunosistema competente, da origen a una
incapacitación de reacción inmunológica. No obstante, bajo condiciones
patológicas, también pueden formarse anticuerpos contra las propias sustancias
o tejidos corporales, siendo esta pérdida de tolerancia la que provoque la
aparición de enfermedades autoinmunitarias12.
El fenómeno de la tolerancia del injerto hepático
Diversas observaciones experimentales y a nivel clínico indican que el hígado es
"menos inmunogénico" que otros órganos vascularizados, y que el injerto
hepático puede inducir propiedades tolerogénicas a otros órganos.
Un fenómeno inusual en otros órganos trasplantados es la tolerancia espontánea
del injerto hepático en ciertas especies como el ratón, la rata y el cerdo en
ausencia de inmunosupresión, a pesar de una estimulación inicial del sistema
inmune. Además, el hígado trasplantado puede actuar como inmunosupresor
cuando se trasplanta a animales con rechazo después de un trasplante de
páncreas o corazón, revirtiendo dicho rechazo13.
El injerto hepático en humanos es menos susceptible al rechazo humoral y no
requiere compatibilidad MHC entre donante y receptor. El trasplante hepático
protege habitualmente al riñón trasplantado del mismo donante, del rechazo
agudo humoral y celular. En pacientes trasplantados hepáticos seleccionados es
posible retirar definitivamente toda la inmunosupresión hasta en un 25-30% de

7. casos, permaneciendo sanos en algunos casos hasta 30 años después de la
retirada, lo que viene considerándose una tolerancia "operacional"14.
Errores en la tolerancia
Ahora, el fracaso de este mecanismo inmunológico, obviamente tendrá su
repercusión en el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias. Varias personas
pierden su tolerancia inmunitaria frente a los tejidos propios. Esto ocurre más a
medida que la persona envejece, debido a la destrucción de los tejidos, lo que
libera gran cantidad de auto antígenos que circulan por el cuerpo y
probablemente provocan una inmunidad adquirida en forma de linfocitos T y
activados o anticuerpos15.
Experimentos
Los experimentos han demostrado que los linfocitos inmaduros específicos en el
timo, cuando se exponen a un antígeno potente, se hacen linfoblásticos,
proliferando en demasía y combinándose, luego, con el antígeno estimulador, un
efecto que se considera destruye los propios linfocitos por acción de las células
epiteliales tímicas antes de que puedan emigrar y colonizar todo el tejido
linfático16.
Durante el preprocesamiento de los linfocitos en el timo y en la médula ósea,
todos o la mayoría de aquellos clones de linfocitos que son específicos frente a
los tejidos propios del cuerpo y pueden dañarlos se autodestruyen debido a la
exposición continua a los antígenos corporales17.
Conclusiones
El hígado tiene unas propiedades tolerogénicas particulares que le permiten ser
aceptado espontáneamente en algunas especies animales. Este proceso de
tolerancia espontánea es un proceso activo dependiente de la transferencia de
leucocitos del donante transportados con el hígado. La migración dentro del
sistema linfoide del receptor da lugar a una activación inmune precoz de los
linfocitos del receptor con la sucesiva deleción por agotamiento. Un mecanismo

8. muy importante en la inducción de tolerancia es la supresión de la respuesta
alogénica por linfocitos T reguladores.
Actualmente, las investigaciones sobre esta función inmunológica son varias,
con fines que van desde diagnósticos hasta terapéuticos—como la
inmunotolerancia utilizada en la hemofilia—.
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