El documento presenta una breve historia del trasplante renal. Comienza en el siglo 18-19 con injertos tisulares como preámbulo. En el siglo 20 se realizan los primeros trasplantes renales exitosos entre hermanos genéticamente idénticos. Los avances en inmunología en las décadas siguientes mejoraron los resultados a través del descubrimiento de antígenos y la inmunosupresión.

1. Dr. GUSTAVO DIAZ NUÑEZ
MEDICO RESIDENTE DE NEFROLOGIA
HRL - UNPRG
INMUNOLOGIA DEL TRASPLANTE

2. HISTORIA DEL TRASPLANTE

3. HISTORIA DEL TRASPLANTE RENAL
“la sustitución de un órgano destruido por otro es una antigua
aspiración de la humanidad, presente en leyendas y
representaciones simbólicas desde las antiguas civilizaciones”

4. HISTORIA DEL TRASPLANTE RENAL
1. EPOCA DEL INJERTO: SIGLO XVIII – XIX. EL INJERTO TISULAR COMO
PREAMBULO.
2. EPOCA DE LA CIRUGIA VASCULAR: (1890 – 1902). PROGRESOS EN PERFUSION.
3. ERA DEL TRASPLANTE: SIGLO XX.
4. PERIODO CIENTIFICO: (1955-1998) INMUSUPRESION

5. ❖ A pesar de los mitos y leyendas, la
época científica de los trasplantes de
empieza en el siglo XX, con el Dr. Alexis
Carrell con la descripción de las
técnicas de sutura vascular.
❖ En la primera década del siglo se
comunicaron ya varias experiencias de
trasplantes de riñón en perros.
HISTORIA DEL TRASPLANTE RENAL

6. HISTORIA DEL TRASPLANTE RENAL
✓ Jeboulay (1906) riñón de cerdo en flexura de codo:fracasa
✓ Carrel (Nobel 1912) téc. sutura vascular y cir. experimental
✓ Voronoy (1936) homotransplante: escasa diuresis y fallece
✓ Murray y Merril en Boston (1954): primer Tx con éxito hermanos homocigotos
✓ Avances en la inmunología mejora los resultados
✓ Antígenos leucocitarios (1958)
✓ HLA (1962).

7. MATHIEU JABOULAY

8. EMERICH
ULLMAN
Primer cirujano en
realizar un traplante
renal en un perro con
buen resultado

9. RENE KUSS

10. HISTORIA DEL TRASPLANTE RENAL
❖ En 1952 Jean Dausset descubre y enuncia el
principio de los Antígenos Mayores de
Histocompatibilidad, definiendo la
compatibilidad como punto clave para el éxito
de un trasplante.

11. HISTORIA DEL TRASPLANTE RENAL
✓ Metotrexato, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina
✓ Koff (1955) perfecciona el primer riñón artificial (diálisis)
✓ Descripción de la muerte cerebral (1963)
✓ Guy (1963): primer Tx con latido cardiaco
✓ Borel (1972) primeras investigaciones de ciclosporina A con introducción
masiva en los 80

12. • TIPOS DE TRASPLANTES

14. Autotrasplante, autoinjerto o trasplante autólogo
✓ El donante en cuestión y el receptor son el mismo individuo. Entonces no existe
ningún problema con la incompatibilidad, porque el injerto y el receptor son
genéticamente idénticos.
• TIPOS DE TRASPLANTES

15. • TIPOS DE TRASPLANTES
Isotrasplante o trasplante singénico
✓ El donante y el receptor son individuos distintos pero genéticamente idénticos,
como gemelos univitelinos. Casi no hay riesgo de rechazo

16. • TIPOS DE TRASPLANTES
Alotrasplante u homotrasplante
✓ El donante y el receptor son genéticamente distintos y de la misma especie. Este es el tipo de
trasplante más común de células, tejidos y órganos entre humanos.
✓ Para evitar el rechazo generalmente se necesita tener en cuenta la inmunocompatibilidad entre
donante y receptor.
✓ En la mayoría de casos es necesario seguir tomando fármacos inmunosupresivos por la vida del
injerto.

17. Xenotrasplante, heterotrasplante, o trasplante xenogénico
• TIPOS DE TRASPLANTES
✓ El donante y el receptor son individuos de diferentes especies. Por ejemplo, los
reemplazos valvulares pueden usar válvulas bovinas o porcinas

18. Según como tenga lugar el trasplante:
ORTOTOPICO:
✓ Extracción del órgano del
paciente y sustitución por el
del donante ocupando la
posición anatómica normal
del órgano

19. Según como tenga lugar el trasplante:
HETEROTOPICO:
✓ El órgano del paciente permanece como
apoyo del órgano del donante y se injerta el
órgano nuevo en un lugar distinto del que
ocupa el órgano enfermo (trasplantes
renales).

20. INMUNOLOGIA DEL TRASPLANTE.

21. ❖ El avance en los conocimientos de los
mecanismos que intervienen en el
alorreconocimiento y en los elementos efectores
de la respuesta inmunitaria, así como en los
mecanismos de inmunorregulación, ha
consolidado el trasplante renal.
INMUNOLOGIA DEL TRASPLANTE.
INTRODUCCION.
El sistema principal de histocompatibilidad y la respuesta humoral han adquirido un peso muy
importante en el pronóstico de la intervención.

22. SISTEMA PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD.
❖ Los antígenos del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) son los encargados de
identificar las células del organismo y diferenciarlas
de las extrañas.
❖ El elevado polimorfismo genético del CMH permite
un gran número de combinaciones de estas
moléculas, y es extremadamente baja la probabilidad
de que dos individuos tengan los mismos
determinantes antigénicos.

23. ❖ Los genes que codifican las proteínas que forman este sistema antigénico en el ser humano
(antígeno leucocitario humano [human leukocyte antigen, HLA]) están en el cromosoma 6.
SISTEMA PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD.
❖ Los antígenos de clase I aparecen en casi todas las
células nucleadas del organismo, en tanto que los de
clase II se limitan a las células encargadas de la
presentación de antígenos: linfocitos B, macrófagos y
células dendríticas.

24. Reconocimiento antigénico y activación de la respuesta inmunitaria.
❖ La puesta en contacto del paciente con el injerto activará el sistema
inmunitario, que reconocerá a las células extrañas y las destruirá.
✓ La sensibilización previa específica del receptor contra las células del donante puede dar lugar a una
destrucción inmediata del injerto a través de mecanismos humorales.

25. ✓ La destrucción de un aloinjerto por el sistema inmunitario del receptor tiene lugar en
dos fases bien diferenciadas.
• Una fase inicial en la que se produce el reconocimiento de las células del injerto
como extrañas (fase de reconocimiento o fase de inducción de la respuesta)
• Una segunda fase en la que se produce la activación de los mecanismos de
destrucción del injerto (fase efectora)
Reconocimiento antigénico y activación de la respuesta inmunitaria.

26. ❖ Las primeras células del receptor que tienen contacto con el injerto son las
células presentadoras de antígenos (CPA: células dendríticas, macrófagos y células
endoteliales.
Que adquieren y procesan los aloantígenos del donante ensamblándolos junto con
moléculas del CMH del receptor en la superficie celular para su presentación a los linfocitos
T del receptor
• Esta es la señal principal del reconocimiento antigénico por la vía
indirecta.
ALORRECONOCIMIENTO – VIA DIRECTA

27.  Además, existe otro tipo de alorreconocimiento por la vía directa, mediante la cual las células T del
receptor reconocen directamente los antígenos del CMH sin procesar expresados en la superficie de
las CPA del donante.
• Reconocimiento antigénico por la vía directa.
La vía directa parece actuar preferentemente en las fases iniciales
del trasplante, mientras que la indirecta lo hace en fases más tardías.
ALORRECONOCIMIENTO – VIA DIRECTA

28. ALORRECONOCIMIENTO

29. Figura 2. Tipos de aloreconocimiento

30. ACTIVACION DE
LINFOCITOS T
ALORREACTIVOS

31. ❖ La generación de una correcta señal principal y secundaria induce la síntesis por el linfocito T de
interleucina 2 (IL-2) y otras citocinas, así como la expresión del receptor de la IL-2 (IL-2R) en su
superficie, lo que permite la expansión clonal de los linfocitos alorreactivos.
• Generación de la señal.
▪ Así, la respuesta Th1, caracterizada por la secreción de interferón γ (IFN-γ), favorece la
respuesta celular citotóxica
▪ La respuesta Th2, definida por la secreción principalmente de IL-4, facilita el rechazo
humoral por aloanticuerpos.

32. REACCION DE
LINFOCITOS

33. ❖ ESTUDIOS INMUNOLÓGICOS DEL DONANTE Y DEL RECEPTOR
DEL TRASPLANTE RENAL

34. TIPIFICACION - HLA
❖ En el caso del trasplante renal, la determinación de los antígenos HLA en donante y
receptor es obligatoria, dada la relación incuestionable entre su compatibilidad y la
evolución del injerto.
La supervivencia del injerto a largo plazo disminuye cuanto mayor es el
número de incompatibilidades HLA

35. • DETECCION DE ANTICUERPOS CIRCULANTES
❖ Los pacientes en lista de espera de trasplante renal deben ser objeto de un
estudio periódico para detectar la existencia y, en su caso, isotipo y evolución de
los títulos de anticuerpos anti-HLA.

36. A.- DETECCION DE ANTICUERPOS POR CITOTOXICIDAD
❖ La detección de anticuerpos se realiza basándose en la prueba de
microlinfocitotoxicidad de Terasaki.
Debe extraerse un suero periódicamente (cada 1-3 meses) para enfrentarlo a un panel de linfocitos
representativo de la población general (lo cual supone un mínimo de 20 donantes diferentes, y
preferiblemente entre 30 y 50). De esta forma se puede determinar el número de donantes contra
el que reacciona el suero
• DETECCION DE ANTICUERPOS CIRCULANTES

37.  La aparición de anticuerpos anti-HLA es, en la mayoría de los casos, consecuencia de
transfusiones sanguíneas (o de derivados), embarazos (o abortos) o trasplantes previos
fracasados.
Cuando el suero del receptor reacciona contra más del 50-75% de
los linfocitos del panel se considera
Paciente está hiperinmunizado

38. ❖ Además del número de donantes contra el que reacciona un suero, es necesario conocer la
máxima dilución a la que siguen actuando dichos anticuerpos, es decir, el título de anticuerpos.
❖ Cuando un anticuerpo se presenta a títulos altos reacciona no sólo contra el antígeno contra el que
va dirigido, sino también contra otros antígenos que muestran cierta similitud a nivel molecular
(grupos de reacción cruzada).
A.- DETECCION DE ANTICUERPOS POR CITOTOXICIDAD
• DETECCION DE ANTICUERPOS CIRCULANTES

39. B.- DETECCION DE ANTICUERPOS POR ELISA
❖ Utiliza antígenos HLA solubles sintetizados o purificados en el laboratorio,
de forma que es más fácil y sobre todo más rápido el análisis del suero de
un paciente.
• DETECCION DE ANTICUERPOS CIRCULANTES

40. PRUEBA CRUZADA
❖ La prueba cruzada consiste en el análisis de la sensibilización humoral específica del
receptor contra el donante.
❖ Esta técnica, basada también en la prueba de microlinfocitotoxicidad de Terasaki e
instaurada a mediados de la década de 1960, es obligatoria antes de la realización del
trasplante.
❖ Con ella se ha conseguido reducir la frecuencia de rechazo hiperagudo hasta valores
mínimos.

41. ❖ En esencia, esta prueba consiste en la incubación de suero del receptor con linfocitos del donante; si
se produce la lisis celular (tras la incubación con complemento de conejo) se interpreta que existen
anticuerpos en el suero del receptor específicos contra el donante y riesgo elevado de rechazo
hiperagudo.
PRUEBA CRUZADA
Esta situación se considera una contraindicación absoluta para la
realización del trasplante

42. • FISIOPATOLOGÍA: RECHAZO DEL INJERTO

43. Rechazo hiperagudo
• La existencia en el receptor de anticuerpos capaces de reaccionar contra el donante en el
momento del trasplante determina la aparición del rechazo hiperagudo
• Este rechazo se produce rápidamente, y origina una microtrombosis masiva del
injerto y un deterioro rápido de la función del órgano.
• Los inmunosupresores clásicos son poco eficaces en este tipo de rechazo.
• El rechazo mediado por anticuerpos

44. ❖ Los anticuerpos preformados se pueden producir de forma natural o pueden desarrollarse en el
paciente por sensibilización a través de trasplantes previos, transfusiones de sangre o embarazo.
La monitorización de los aloanticuerpos se realiza in vitro enfrentando el
suero del receptor en lista de espera a un conjunto (o panel) de células
procedentes de individuos de alelos HLA conocidos, lo que se conoce como
anticuerpos frente a panel o PRA (de Panel Reacting
Antibodies).
Rechazo hiperagudo

45. Rechazo agudo
✓ El proceso de rechazo celular es lo que se conoce como rechazo agudo.
✓ Este rechazo está mediado fundamentalmente por la reacción de las células T del
receptor frente a los antígenos alogénicos expresados en el órgano trasplantado.
✓ La mayoría de los RA se producen en los primeros meses postrasplante.
✓ La biopsia del órgano trasplantado es el método más fiable y objetivo de diagnosticar el
RA.

46. ❖ Las lesiones histológicas del rechazo son muy parecidas en los distintos tipos de trasplantes,
destacando un infiltrado intersticial por linfocitos, predominantemente T, que provoca una
lesión del parénquima correspondiente.
❖ En las fases iniciales del rechazo se puede observar la presencia de polimorfonucleares y
eosinófilos en el infiltrado intersticial, en fases más evolucionadas con destrucción celular se
observa un infiltrado por macrófago-monocitos.
Rechazo agudo

47. Rechazo crónico
✓ La evolución clínica característica del rechazo crónico es un deterioro lento, progresivo y gradual de
la función del injerto, cuyo inicio suele ser asintomático en la mayor parte de los casos.
✓ Desde el punto de vista histológico, la característica común del rechazo crónico en todos los órganos
es el desarrollo de una fibrosis obliterante en las estructuras huecas del injerto, con aparición de
signos inflamatorios crónicos, fibrosis intersticial y arteriosclerosis

48. RECHAZO INICIO PATOGENIA A.P. TRATAMIENTO
• HIPERAGUDO
Minutos-días AC preformados
CID
Complemento
Daño endotelial
Trombosis
microvascular
Isquemia
PMN capilares
Nefrectomía de injerto
• AGUDO
Seman Celular
Infiltrado leucocitos
Forma vascular: por
AC
Forma celular:
tubulointersticial
Bolus esteroides
Ac monoclonales
• CRÓNICO
Meses-años Humoral y celular Intima arterial
aumentada
Atrofia tubular
Glomerulopatía
No hay
Control HTA
DIFERENCIA TIPO DE RECHAZO

50. GRACIAS…