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FARMACOS
ANTIHIPERTENSIVOS
Dr. Mirko Hipólito Romero
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
PRESIÓN ARTERIAL
GASTO
CARDIACO
RESISTENCIA
VASCULAR
PERIFÉRICA
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
ANTIHIPERTENSIVOS
GASTO
CARDIACO
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
ANTIHIPERTENSIVOS
Inhibir la contractibilidad
de miocardio
Disminuir la presión de
llenado
Acciones sobre
tono venoso
Acciones sobre
volumen sanguíneo
(efecto renal)
RESISTENCIA
VASCULAR
PERIFERICA
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
ANTIHIPERTENSIVOS
Relajación de los
músculos lisos
(vasodilatación)
Interferir con la actividad
de los sistemas que
producen la constricción
de los vasos de
resistencia
(inhibir vasoconstricción)
Interf. SNS
(Sistema Nervioso
Simpático)
Interf. RAS
(Sistema de Renina-
Angiotensina-Aldosterona)
CLASIFICACION DE LOS ANTIHIPERTENSIVOS
ANTAGONISTAS DE
LA RENINA-
ANGIOTENSINA
SIMPATICOLÍTICOS DIURÉTICOS
BLOQUEADORES DE
CANALES DE CALCIO
VASODILATADORES
IECA (Inhibidores de
la enzima convertidora
de angiotensina)
Benazepril, captopril,
enalapril, fosinopril, lisinopril,
moexipril, perindopril,
quinapril, ramipril,
trandorapril.
Β bloqueadores.
Atenolol, bisoprolol, esmolol,
metoprolol, nadolol, nebivolol,
propranolol, timolol
Tiazidas y agentes
relacionados.
Clorotiazida, clortalidona,
hidroclorotiazida, indapamida
Amlodipina, clevidipina,
diltiazem, felodipina, isradipina,
lercanidipina, nicardipina,
Nifedipina+, nisoldipina,
verapamilo
Arterial.
Diazóxido, fenoldopam,
hidralazina, minoxidil
Bloqueadores de los
receptores AngII
Candesartán, eprosartán,
olmesartán, telmisartán,
valsartán.
α bloqueadores.
Prazosina, terazosina,
doxazosina, fenoxibenzamina
Diuréticos de ASA
Bumetanida, furosemida,
torsemida
Arterial y venoso.
nitroprusiato
Inhibidor directo de la
renina,
Aliskireno
α/β bloqueadores
mixtos.
Labetalol, carvedilol
Diuréticos ahorradores
de K+
Amilorida, triamtereno,
MRA como espironolactona
Agentes simpaticolítisos
de acción central.
Clonidina, guanabenz,
guanfacina, metildopa,
moxonidina, reserpina
+ Sólo la nifedipina de liberación prolongada está aprobada para la hipertensión
Principales puntos de actuación de los medicamentos
antihipertensores
Línea continua: acción facilitadora; línea
discontinua: acción inhibidora.
Efectos hemodinámicos de la administración a largo plazo de
agentes antihipertensivos
FÁRMACOS QUE INTERFIEREN EL SISTEMA
RENINA-ANGIOTENSINA
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Las flechas negras indican estimulación y las rojas
inhibición. Las líneas discontinuas
muestran vías alternativas basadas en estudios
experimentales.
FÁRMACOS QUE INTERFIEREN EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
Inhibidor directo de la
renina
IECA
(Inhibidores de la enzima
convertidora de
angiotensina)
ARA II
(Bloqueadores de los
receptores Ang II)
Aliskireno Benazepril, captopril,
enalapril, fosinopril,
lisinopril, moexipril,
perindopril, quinapril,
ramipril, trandorapril.
Candesartán, eprosartán,
olmesartán, telmisartán,
valsartán
Inhibidor directo de la renina
ALISKIREN Mecanismo de acción
ALISKIREN FARMACOCINÉTICA
A D M E
Absorción Distribución Metabolismo Excreción
• Las comidas con un alto
contenido en grasa reducen la
Cmax en un 85% y el AUC en
un 70%.
• Biodisponibilidad 2-3%.
• Tras la administración de una
dosis única diaria, las
concentraciones plasmáticas
en el estado estacionario se
alcanzan en un plazo de 5-7
días.
• Cmax se alcanza tras 1-3
horas
• T1/2 24 h.
• Se distribuye ampliamente en
el espacio extravascular
• Unión a proteínas 47-51%.
• Se metaboliza
aproximadamente el 1,4% de
la dosis oral total
• La enzima responsable de este
metabolismo es el CYP3A4
• La semivida de eliminación es
de aproximadamente 40 horas
(rango 34-41 h).
• La eliminación principalmente
a través de la excreción
hepatobiliar
• Se elimina principalmente
inalterado con las heces
(78%)
• Un cuarto de la dosis
absorbida (0.6% de la dosis)
se elimina sin transformar
por la orina
ALISKIREN Usos Terapéuticos
ALISKIREN Efectos Adversos
Diarrea
Tos
Cefalea Mareos
Angioe
dema
Fatiga
RGE
Dispepsia
Dolor
abdominal
Rash
Reacción alérgica
(dificultad para
respirar, urticaria,
sarpullido o
hinchazón en todo el
cuerpo)
Desmayos
Disminució
n de la
Micción
Gota
Cálculos
renales
Convulsion
es
Angioede
ma
Signos de
alarma
ALISKIREN Embarazo
Clasificación de la FDA de categorías de riesgo en el
embarazo
Categorí
a
Descripción
A
Estudios adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas no han mostrado un riesgo aumentado de
anormalidades fetales.
B
Estudios en animales han mostrado que no existe evidencia
de daño al feto. Sin embargo no hay estudios adecuados y
bien controlados en mujeres embarazadas.
C
Estudios en animales han mostrado algún efecto adverso y
no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas.
D
Estudios adecuados y bien controlados o estudios
observacionales en mujeres embarazadas han demostrado
algún riesgo para el feto; sin embargo, los beneficios del
tratamiento son superiores a los riesgos potenciales.
X
Estudios adecuados y bien controlados o estudios
observacionales en animales o en mujeres embarazadas han
demostrado que producen anormalidades fetales. El uso de
estos productos está contraindicado en las mujeres
embarazadas.
Contraindicado
D
• Contraindica el uso de estos fármacos durante el
segundo y tercer trimestre del embarazo, aconsejando
evitarlos durante toda la gestación, ya que tampoco
está garantizada su seguridad durante el primer
trimestre.
• Reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad
fetal y neonatal
• Los oligohidramnios pueden estar asociados con
hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas
• Efectos adversos potenciales neonatales incluyen
hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia
renal y la muerte
IECA
(Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina)
IECA Mecanismo de acción
IECA Efectos Farmacológicos
IECA
Disminuye la presión
sanguínea
Mejora la natriuresis
Incrementa [bradicinina]
↑ liberación de renina
↑ Tasa de formación de Agt I
IECA Efectos Farmacológicos
• Vasoconstricci
ón
• Estimulación
simpática
• Liberación de
aldosterona
• Liberación de
ADH
• Hipertrofia
• Proliferación
• Fibrosis
• Estrés
oxidativo
• Vasodilatación
• Liberación de
óxido nitrico
• Antihipertrofia
• Antiproliferativ
o
• Antifibrótico
• Antitrombótico
• Disminuye las
arritmias
• Incremento de
la
contractibilidad
• Hipetrofia
• Fibrosis
• Apoptosis
• Activación del
NF-kappaB
• Inducción de
MCP-1, IL-6,
TNF-alfa,
ICAM-1, PAI-1
• Vasodilatación
• Función
endotelial
• Antihipertrofia
• Antifibrótico
• Antitrombótico
Efectos fisiológicos principales de la AngII.
IECA Clasificasión
Captopril
Fentiapril
Pivalotril
Zofenopril
Enalapril
Lisinopril
Benazepril
Quinapril
Moexipril
Ramipril
Trandolapril
Perindopril
Fosinopril
Radical
Sulfidrilo
Radical
Dicarboxilo
Radical
Fosforilo
IECA Clasificasión
Abs Biod. Cmaxp T1/2 Elimina Potencia
Captopril VO/rápida
75% ↓Alimen
25-30%
01h 2h
Renal 40-50%
captopril
Enalapril (pf)
Enalaprilato
VO/rápida
EV (no absor)
60% = aliment. 01h
3-4h
1,3h
11h
Renal enalapril
enalaprilato
Lisinopril
VO/lenta variabl
Incompleto 30%
7h 12h
Renal
inalterado
Benozapril (pf)
Benozaprilato
VO/rápido
Incompleto 37%
0,5-1h
1-2h
10-11h Renal
Biliar
Fosinopril (pf)
Fosinoprilato
VO/lenta
Incompleta 36%
3h
11,5h
Renal
Biliar
Trandolapril
Trandolaprilato
10%
70% 4-10h 10h
Renal 33%
Heces 66%
X
8X
Quinalapril (pf)
Quinalaprilo
VO/rápida
↓60% alimentos
1h
2h 25h
Renal 61%
Heces 37%
Ramiprilo (pf)
Ramiprilato
VO/rápida 1h
3h 50%
Renal
Moexipril
Moexiprilato
VO/incompleta
13% 1,5h
2-12h
Perindopril (pf)
Perindoprilato
75%
35%
3-10h
30-120h
IECA Efectos Adversos
Hipotensión
Tos
Glucosuria
Disgeusia Angioedema
Hiperpotasemia
Falla renal
aguda
Rash Neutropenia
Anemia
Hepatotoxicidad
IECA Indicaciones Terapéuticos
Hipertensión Arterial
Insuficiencia Cardiaca
IAM (primeras 36h)
Nefroprotector
Protección
Cardiovascular
IECA Contraindicaciones
Absolutas
Insuficiencia renal
Estenosis de la arteria renal bilateral
Embarazo
Historia de edema angioneurótico
Hipotensión previa
Alergia
Debe suspenderse en caso de
Sospecha o diagnóstico de embarazo
Si el potasio aumenta >6 mEq/L
Si la creatinina aumenta sobre el 30%
El riesgo de hipotensión y disfunción renal aumenta
con dosis elevadas en pacientes de edad avanzada
o con severa IC, en personas con altas dosis de
diuréticos, con disfunción renal e hiponatremia.
IECA Embarazo
Clasificación de la FDA de categorías de riesgo en el
embarazo
Categorí
a
Descripción
A
Estudios adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas no han mostrado un riesgo aumentado de
anormalidades fetales.
B
Estudios en animales han mostrado que no existe evidencia
de daño al feto. Sin embargo no hay estudios adecuados y
bien controlados en mujeres embarazadas.
C
Estudios en animales han mostrado algún efecto adverso y
no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas.
D
Estudios adecuados y bien controlados o estudios
observacionales en mujeres embarazadas han demostrado
algún riesgo para el feto; sin embargo, los beneficios del
tratamiento son superiores a los riesgos potenciales.
X
Estudios adecuados y bien controlados o estudios
observacionales en animales o en mujeres embarazadas han
demostrado que producen anormalidades fetales. El uso de
estos productos está contraindicado en las mujeres
embarazadas.
Contraindicado
D
• Contraindica el uso de estos fármacos durante el
segundo y tercer trimestre del embarazo, aconsejando
evitarlos durante toda la gestación, ya que tampoco
está garantizada su seguridad durante el primer
trimestre.
• Reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad
fetal y neonatal
• Los oligohidramnios pueden estar asociados con
hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas
• Efectos adversos potenciales neonatales incluyen
hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia
renal y la muerte
ARA II
(Bloqueadores de los receptores Ang II)
ARA II Mecanismo de acción
ARA II Mecanismo de acción
• Vasoconstricci
ón
• Estimulación
simpática
• Liberación de
aldosterona
• Liberación de
ADH
• Hipertrofia
• Proliferación
• Fibrosis
• Estrés
oxidativo
• Vasodilatación
• Liberación de
óxido nitrico
• Antihipertrofia
• Antiproliferativ
o
• Antifibrótico
• Antitrombótico
• Disminuye las
arritmias
• Vasodilatación
• Función
endotelial
• Antihipertrofia
• Antifibrótico
• Antitrombótico
ARA II Mecanismo de acción
Bloqueo de AT1 provocará:
Ang II estimule
AT2.
↑ Formación
Ang-(1-7)
AT2 Mas
• Vasodilatación
• Función
endotelial
• Antihipertrofia
• Antifibrótico
• Antitrombótico
Efectos terapéuticos beneficiosos de la inhibición del
sistema renina-angiotensina
Prevención Fibrosis
Hipertensión, fibrilación atrial,
ateroesclerosis e hipertrofia
del miocardio.
Ateroesclerosis Microalbuminuria y proteinuria
Protección
Disminución del
estrés oxidativo
y la inflamación
Disminución de remodelación
del miocardio
Neuro protección Progresión de la nefroesclerosis
Recuperación ---
Mejoramiento de la función
endotelial y cardiaca
Mejoramiento de la función
neurovascular
Mejoramiento de la tasa de
filtración glomerular
Acción de la Angiotensina II en los receptores AT1
Acción de la Angiotensina II en los receptores AT2
ARA II Clasificasión
Losartán,
valsartán,
irbesartán,
olmesartán,
candesartán
Eprosartán,
Telmisartán
Bifeniltetrazoles
No
bifeniltetrazoles
ARA II FARMACOCINÉTICA
A
Absorción
D
Distribución
M
Metabolismo
E
Eliminación
Losartán
F = 33%, los alimentos
ralentizan la absorción y
disminuyen la Cmax en
un 10%
Vd = 34 L; 99% unido a
proteínas
14% hígado, sustrato
CYP2C9 y CYP3A4/5
Renal es del 35% y la
fecal es del 60%, V1/2 2
h (6-9 h para el metab
activo, ácido 5-
carboxílico)
Valsartán
F = 25%, los alimentos
no afectan la absorción
Vd = 317 L; 95% unido a
proteínas
Metabolismo hepático
mínimo
Renal es del 7-13% y
biliar es del 89%, V1/2
de 6-9 h.
Irbesartán
F = 25%, los alimentos
no afectan la absorción
Vd = 53-93 L; 90% unido
a proteínas
Sustrato menor de
CYP2C9. Inhibidor
moderado de CYP2C8 y
CYP2C9
Renal 20%, fecal 80%,
V1/2 de 11-15 h.
Candesartán
F = 25%, los alimentos
no afectan la absorción
Vd = 0.13 L; >99% unido
a proteínas
Bioactivado durante la
absorción mediante
hidrólisis de éster dentro
de la pared intestinal a
candesartán
Renal 33%, fecal 67%,
V1/2 de 5-10 h
(metabolito)
Olmesartán
F = 26%, los alimentos
no afectan la absorción
Vd = 17 L; 99% unido a
proteínas
Pared intestinal; no a
través de CYP
Renal 35-50%, V1/2 de
3 h
ARA II FARMACOCINÉTICA
Ajuste de dosis
hepática
Ajuste de dosis
renal
Categoría de
embarazo
Lactancia Contraindicaciones
Losartán
Dosis inicial, 25 mg
por vía oral al día,
máximo 100 mg/día
No requerido
C
(1° trimestre),
D
(2°y3° trimestre)
No recomendado
Hipersensibilidad al losartán u otros
ARA II, embarazo
Valsartán No requerido No requerido D
Sopesar riesgos y
beneficios
Hipersensibilidad, embarazo
Irbesartán No requerido
Hemodiálisis, dosis
inicial de 75 mg VO/24h
C
(1° trimestre),
D
(2°y3° trimestre)
Sopesar riesgos y
beneficios
Hipersensibilidad, embarazo
Candesartán
Disminuir la dosis en
pacientes con
insuficiencia hepática
moderada
CrCl 15-60 ml/min, 8 mg
por vía oral al día
D
Sopesar riesgos y
beneficios
Hipersensibilidad, embarazo
Olmesartán No requerido
No necesario, utilizar
con precaución con CrCl
<20 ml/min
D
Sopesar riesgos y
beneficios
Hipersensibilidad a olmesartán u
otros ARA II, embarazo, uso
concomitante con aliskiren en
pacientes con DM
ARA II Indicaciones Terapéuticos
Hipertensión Arterial
Insuficiencia Cardiaca
Reducir el riesgo de accidente
cerebrovascular
Nefropatía diabética
ARA II Efectos Adversos
Hipotensión
Hiperpotasemia
Falla renal
aguda
Anorexia
Dolor de
espalda
Estreñimiento
Mareos
Dispepsia
Dolor en las
piernas
Calambres
musculares
Náuseas
Nefrotoxicidad Rash
Taquicardia
Tos
Dolor de
cabeza
Rabdomiólisis
Hepatotoxicidad
Defectos de
nacimiento
Angioedema
Menos común (1-10%)
Común (>10%) Raro pero grave (<1%)
ARA II Parámetros de monitoreo de toxicidad
Signos/síntomas de edema periférico
Controles electrolíticos basales y periódicos
Pruebas de función renal
Proteínas en orina
BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO
BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO
Dihidropiridinas No dihidropiridinas
Amlodipino
Nicardipino
Nifedipino
Nisoldipino
Barnidipino
Lacidipino
Lercanidipino
Manidipino
Nisoldipino
Nitrendipino
Nimodipino
Benzodiazepina Fenilalquilamina
Diltiazen Verapamilo
BLOQUEADORES CANAL Ca+ Química
BLOQUEADORES CANAL Ca+ Mecanismo de acción
BLOQUEADORES CANAL Ca+ Mecanismo de acción
BLOQUEADORES CANAL Ca+ Efectos CV comparativos
CLASE DE
MEDICAMENTO:
EJEMPLO
VASODILATACIÓN
↓
CONTRACTILIDAD
CARDIACA
↓ AUTOMATISMO
(NODO SA)
↓ CONDUCCIÓN
(NODO AV)
Fenilalquilamina:
Verapamilo
4 4 5 5
Benzotiazepina:
Diltiazem
3 2 5 4
Dihidropiridina:
Amlodipino
5 1 1 0
Los efectos relativos se cuantifican desde sin efecto (0) hasta notable (5).
BLOQUEADORES CANAL Ca+ Efectos
Fármaco Contractibilidad Frecuencia cardíaca
Selectividad
vasos/corazón
Verapamilo ↓↓ ↓↓ 1
Diltiazem ↓↓ ↓ 1
Nifedipino ↓ ↑↑ 10
Amlodipino ▬ ▬ 10
Nitrendipino ↓ ↑ 100
Nicardipino ▬ ↑ 100
Isradipino ▬ ▬ 100
Felodipino ▬ ▬ 100
Nisoldipino ▬ ▬ 1000
Modificado de Messerli y McLoughlin, 1993 y de Opie et al., 2005.
Efectos Adversos
Palpitaci
ones
Hipoten
sión
Enrojeci
miento
Edema
en pies
y tobillo
Fatiga
Vértig
o
Cefal
eas
Somn
olenci
as
Náuseas
Dispepsia
Xerostomía
Hiperplasia
gingival
Diltiazen
Verapamilo
Bradicar
dia
Bloqueo
AV
Edema
periférico
Rash Hipertransamin
asemia
BLOQUEADORES CANAL Ca+
Indicaciones Terapéuticos
BLOQUEADORES CANAL Ca+
Angina de pecho
Hipertensión arterial (amlodipino)
Arritmias cardiacas (verapamilo)
Protección renal
Vasodilatador cerebral (nimodipino)
Embarazo
Clasificación de la FDA de categorías de riesgo en el
embarazo
Categorí
a
Descripción
A
Estudios adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas no han mostrado un riesgo aumentado de
anormalidades fetales.
B
Estudios en animales han mostrado que no existe evidencia
de daño al feto. Sin embargo no hay estudios adecuados y
bien controlados en mujeres embarazadas.
C
Estudios en animales han mostrado algún efecto adverso y
no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas.
D
Estudios adecuados y bien controlados o estudios
observacionales en mujeres embarazadas han demostrado
algún riesgo para el feto; sin embargo, los beneficios del
tratamiento son superiores a los riesgos potenciales.
X
Estudios adecuados y bien controlados o estudios
observacionales en animales o en mujeres embarazadas han
demostrado que producen anormalidades fetales. El uso de
estos productos está contraindicado en las mujeres
embarazadas.
C
La mayor parte de las dihidropiridinas (amlodipino,
felodipino, nicardipino, nimodipino, nitrendipino,
lercanidipino, nifedipino), el verapamilo y el diltiazem
forman parte de la categoría C de la FDA (Food and
Drug Administration; la Administración de Alimentos y
Medicamentos de Estados Unidos).
El uso de estos principios activos durante el
embarazo solo se aconseja cuando no haya otra
alternativa más segura y los beneficios superen los
posibles riesgos.
Dentro del grupo de dihidropiridinas existen principios
activos con los que no se han realizado estudios en
humanos, como son barnidipino, lacidipino,
manidipino y nisoldipino.
BLOQUEADORES CANAL Ca+
Lactancia
BLOQUEADORES CANAL Ca+
Se desconoce si algunos BBC se excretan con la leche materna y las posibles
consecuencias de su uso para el lactante, por lo que se recomienda no
utilizarlos. Son los siguientes: amlodipino, lacidipino, nicardipino, nitrendipino,
lacidipino y manidipino.
Otros BBC, como barnidipino, felodipino, nimodipino y nisoldipino, se excretan
en la leche materna y no se aconseja su uso durante la lactancia.
En cambio, nifedipino, diltiazem y verapamilo, aunque se excretan en la leche
materna a bajas concentraciones, parecen presentar poco riesgo en el
lactante, y la Asociación Americana de Pediatría considera su uso compatible
con la lactancia.

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  • 4. GASTO CARDIACO HIPERTENSIÓN ARTERIAL ANTIHIPERTENSIVOS Inhibir la contractibilidad de miocardio Disminuir la presión de llenado Acciones sobre tono venoso Acciones sobre volumen sanguíneo (efecto renal)
  • 5. RESISTENCIA VASCULAR PERIFERICA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ANTIHIPERTENSIVOS Relajación de los músculos lisos (vasodilatación) Interferir con la actividad de los sistemas que producen la constricción de los vasos de resistencia (inhibir vasoconstricción) Interf. SNS (Sistema Nervioso Simpático) Interf. RAS (Sistema de Renina- Angiotensina-Aldosterona)
  • 6. CLASIFICACION DE LOS ANTIHIPERTENSIVOS ANTAGONISTAS DE LA RENINA- ANGIOTENSINA SIMPATICOLÍTICOS DIURÉTICOS BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO VASODILATADORES IECA (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) Benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandorapril. Β bloqueadores. Atenolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, propranolol, timolol Tiazidas y agentes relacionados. Clorotiazida, clortalidona, hidroclorotiazida, indapamida Amlodipina, clevidipina, diltiazem, felodipina, isradipina, lercanidipina, nicardipina, Nifedipina+, nisoldipina, verapamilo Arterial. Diazóxido, fenoldopam, hidralazina, minoxidil Bloqueadores de los receptores AngII Candesartán, eprosartán, olmesartán, telmisartán, valsartán. α bloqueadores. Prazosina, terazosina, doxazosina, fenoxibenzamina Diuréticos de ASA Bumetanida, furosemida, torsemida Arterial y venoso. nitroprusiato Inhibidor directo de la renina, Aliskireno α/β bloqueadores mixtos. Labetalol, carvedilol Diuréticos ahorradores de K+ Amilorida, triamtereno, MRA como espironolactona Agentes simpaticolítisos de acción central. Clonidina, guanabenz, guanfacina, metildopa, moxonidina, reserpina + Sólo la nifedipina de liberación prolongada está aprobada para la hipertensión
  • 7. Principales puntos de actuación de los medicamentos antihipertensores Línea continua: acción facilitadora; línea discontinua: acción inhibidora.
  • 8. Efectos hemodinámicos de la administración a largo plazo de agentes antihipertensivos
  • 9. FÁRMACOS QUE INTERFIEREN EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
  • 10. Sistema renina-angiotensina-aldosterona Las flechas negras indican estimulación y las rojas inhibición. Las líneas discontinuas muestran vías alternativas basadas en estudios experimentales.
  • 11. FÁRMACOS QUE INTERFIEREN EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Inhibidor directo de la renina IECA (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) ARA II (Bloqueadores de los receptores Ang II) Aliskireno Benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandorapril. Candesartán, eprosartán, olmesartán, telmisartán, valsartán
  • 12.
  • 13. Inhibidor directo de la renina
  • 15. ALISKIREN FARMACOCINÉTICA A D M E Absorción Distribución Metabolismo Excreción • Las comidas con un alto contenido en grasa reducen la Cmax en un 85% y el AUC en un 70%. • Biodisponibilidad 2-3%. • Tras la administración de una dosis única diaria, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan en un plazo de 5-7 días. • Cmax se alcanza tras 1-3 horas • T1/2 24 h. • Se distribuye ampliamente en el espacio extravascular • Unión a proteínas 47-51%. • Se metaboliza aproximadamente el 1,4% de la dosis oral total • La enzima responsable de este metabolismo es el CYP3A4 • La semivida de eliminación es de aproximadamente 40 horas (rango 34-41 h). • La eliminación principalmente a través de la excreción hepatobiliar • Se elimina principalmente inalterado con las heces (78%) • Un cuarto de la dosis absorbida (0.6% de la dosis) se elimina sin transformar por la orina
  • 17. ALISKIREN Efectos Adversos Diarrea Tos Cefalea Mareos Angioe dema Fatiga RGE Dispepsia Dolor abdominal Rash Reacción alérgica (dificultad para respirar, urticaria, sarpullido o hinchazón en todo el cuerpo) Desmayos Disminució n de la Micción Gota Cálculos renales Convulsion es Angioede ma Signos de alarma
  • 18. ALISKIREN Embarazo Clasificación de la FDA de categorías de riesgo en el embarazo Categorí a Descripción A Estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas no han mostrado un riesgo aumentado de anormalidades fetales. B Estudios en animales han mostrado que no existe evidencia de daño al feto. Sin embargo no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. C Estudios en animales han mostrado algún efecto adverso y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. D Estudios adecuados y bien controlados o estudios observacionales en mujeres embarazadas han demostrado algún riesgo para el feto; sin embargo, los beneficios del tratamiento son superiores a los riesgos potenciales. X Estudios adecuados y bien controlados o estudios observacionales en animales o en mujeres embarazadas han demostrado que producen anormalidades fetales. El uso de estos productos está contraindicado en las mujeres embarazadas. Contraindicado D • Contraindica el uso de estos fármacos durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, aconsejando evitarlos durante toda la gestación, ya que tampoco está garantizada su seguridad durante el primer trimestre. • Reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad fetal y neonatal • Los oligohidramnios pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas • Efectos adversos potenciales neonatales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y la muerte
  • 19. IECA (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina)
  • 20. IECA Mecanismo de acción
  • 21. IECA Efectos Farmacológicos IECA Disminuye la presión sanguínea Mejora la natriuresis Incrementa [bradicinina] ↑ liberación de renina ↑ Tasa de formación de Agt I
  • 22. IECA Efectos Farmacológicos • Vasoconstricci ón • Estimulación simpática • Liberación de aldosterona • Liberación de ADH • Hipertrofia • Proliferación • Fibrosis • Estrés oxidativo • Vasodilatación • Liberación de óxido nitrico • Antihipertrofia • Antiproliferativ o • Antifibrótico • Antitrombótico • Disminuye las arritmias • Incremento de la contractibilidad • Hipetrofia • Fibrosis • Apoptosis • Activación del NF-kappaB • Inducción de MCP-1, IL-6, TNF-alfa, ICAM-1, PAI-1 • Vasodilatación • Función endotelial • Antihipertrofia • Antifibrótico • Antitrombótico
  • 25. IECA Clasificasión Abs Biod. Cmaxp T1/2 Elimina Potencia Captopril VO/rápida 75% ↓Alimen 25-30% 01h 2h Renal 40-50% captopril Enalapril (pf) Enalaprilato VO/rápida EV (no absor) 60% = aliment. 01h 3-4h 1,3h 11h Renal enalapril enalaprilato Lisinopril VO/lenta variabl Incompleto 30% 7h 12h Renal inalterado Benozapril (pf) Benozaprilato VO/rápido Incompleto 37% 0,5-1h 1-2h 10-11h Renal Biliar Fosinopril (pf) Fosinoprilato VO/lenta Incompleta 36% 3h 11,5h Renal Biliar Trandolapril Trandolaprilato 10% 70% 4-10h 10h Renal 33% Heces 66% X 8X Quinalapril (pf) Quinalaprilo VO/rápida ↓60% alimentos 1h 2h 25h Renal 61% Heces 37% Ramiprilo (pf) Ramiprilato VO/rápida 1h 3h 50% Renal Moexipril Moexiprilato VO/incompleta 13% 1,5h 2-12h Perindopril (pf) Perindoprilato 75% 35% 3-10h 30-120h
  • 26. IECA Efectos Adversos Hipotensión Tos Glucosuria Disgeusia Angioedema Hiperpotasemia Falla renal aguda Rash Neutropenia Anemia Hepatotoxicidad
  • 27. IECA Indicaciones Terapéuticos Hipertensión Arterial Insuficiencia Cardiaca IAM (primeras 36h) Nefroprotector Protección Cardiovascular
  • 28. IECA Contraindicaciones Absolutas Insuficiencia renal Estenosis de la arteria renal bilateral Embarazo Historia de edema angioneurótico Hipotensión previa Alergia Debe suspenderse en caso de Sospecha o diagnóstico de embarazo Si el potasio aumenta >6 mEq/L Si la creatinina aumenta sobre el 30% El riesgo de hipotensión y disfunción renal aumenta con dosis elevadas en pacientes de edad avanzada o con severa IC, en personas con altas dosis de diuréticos, con disfunción renal e hiponatremia.
  • 29. IECA Embarazo Clasificación de la FDA de categorías de riesgo en el embarazo Categorí a Descripción A Estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas no han mostrado un riesgo aumentado de anormalidades fetales. B Estudios en animales han mostrado que no existe evidencia de daño al feto. Sin embargo no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. C Estudios en animales han mostrado algún efecto adverso y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. D Estudios adecuados y bien controlados o estudios observacionales en mujeres embarazadas han demostrado algún riesgo para el feto; sin embargo, los beneficios del tratamiento son superiores a los riesgos potenciales. X Estudios adecuados y bien controlados o estudios observacionales en animales o en mujeres embarazadas han demostrado que producen anormalidades fetales. El uso de estos productos está contraindicado en las mujeres embarazadas. Contraindicado D • Contraindica el uso de estos fármacos durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, aconsejando evitarlos durante toda la gestación, ya que tampoco está garantizada su seguridad durante el primer trimestre. • Reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad fetal y neonatal • Los oligohidramnios pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas • Efectos adversos potenciales neonatales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y la muerte
  • 30. ARA II (Bloqueadores de los receptores Ang II)
  • 31.
  • 32. ARA II Mecanismo de acción
  • 33. ARA II Mecanismo de acción • Vasoconstricci ón • Estimulación simpática • Liberación de aldosterona • Liberación de ADH • Hipertrofia • Proliferación • Fibrosis • Estrés oxidativo • Vasodilatación • Liberación de óxido nitrico • Antihipertrofia • Antiproliferativ o • Antifibrótico • Antitrombótico • Disminuye las arritmias • Vasodilatación • Función endotelial • Antihipertrofia • Antifibrótico • Antitrombótico
  • 34. ARA II Mecanismo de acción Bloqueo de AT1 provocará: Ang II estimule AT2. ↑ Formación Ang-(1-7) AT2 Mas • Vasodilatación • Función endotelial • Antihipertrofia • Antifibrótico • Antitrombótico
  • 35. Efectos terapéuticos beneficiosos de la inhibición del sistema renina-angiotensina Prevención Fibrosis Hipertensión, fibrilación atrial, ateroesclerosis e hipertrofia del miocardio. Ateroesclerosis Microalbuminuria y proteinuria Protección Disminución del estrés oxidativo y la inflamación Disminución de remodelación del miocardio Neuro protección Progresión de la nefroesclerosis Recuperación --- Mejoramiento de la función endotelial y cardiaca Mejoramiento de la función neurovascular Mejoramiento de la tasa de filtración glomerular
  • 36. Acción de la Angiotensina II en los receptores AT1
  • 37. Acción de la Angiotensina II en los receptores AT2
  • 38.
  • 40. ARA II FARMACOCINÉTICA A Absorción D Distribución M Metabolismo E Eliminación Losartán F = 33%, los alimentos ralentizan la absorción y disminuyen la Cmax en un 10% Vd = 34 L; 99% unido a proteínas 14% hígado, sustrato CYP2C9 y CYP3A4/5 Renal es del 35% y la fecal es del 60%, V1/2 2 h (6-9 h para el metab activo, ácido 5- carboxílico) Valsartán F = 25%, los alimentos no afectan la absorción Vd = 317 L; 95% unido a proteínas Metabolismo hepático mínimo Renal es del 7-13% y biliar es del 89%, V1/2 de 6-9 h. Irbesartán F = 25%, los alimentos no afectan la absorción Vd = 53-93 L; 90% unido a proteínas Sustrato menor de CYP2C9. Inhibidor moderado de CYP2C8 y CYP2C9 Renal 20%, fecal 80%, V1/2 de 11-15 h. Candesartán F = 25%, los alimentos no afectan la absorción Vd = 0.13 L; >99% unido a proteínas Bioactivado durante la absorción mediante hidrólisis de éster dentro de la pared intestinal a candesartán Renal 33%, fecal 67%, V1/2 de 5-10 h (metabolito) Olmesartán F = 26%, los alimentos no afectan la absorción Vd = 17 L; 99% unido a proteínas Pared intestinal; no a través de CYP Renal 35-50%, V1/2 de 3 h
  • 41. ARA II FARMACOCINÉTICA Ajuste de dosis hepática Ajuste de dosis renal Categoría de embarazo Lactancia Contraindicaciones Losartán Dosis inicial, 25 mg por vía oral al día, máximo 100 mg/día No requerido C (1° trimestre), D (2°y3° trimestre) No recomendado Hipersensibilidad al losartán u otros ARA II, embarazo Valsartán No requerido No requerido D Sopesar riesgos y beneficios Hipersensibilidad, embarazo Irbesartán No requerido Hemodiálisis, dosis inicial de 75 mg VO/24h C (1° trimestre), D (2°y3° trimestre) Sopesar riesgos y beneficios Hipersensibilidad, embarazo Candesartán Disminuir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada CrCl 15-60 ml/min, 8 mg por vía oral al día D Sopesar riesgos y beneficios Hipersensibilidad, embarazo Olmesartán No requerido No necesario, utilizar con precaución con CrCl <20 ml/min D Sopesar riesgos y beneficios Hipersensibilidad a olmesartán u otros ARA II, embarazo, uso concomitante con aliskiren en pacientes con DM
  • 42. ARA II Indicaciones Terapéuticos Hipertensión Arterial Insuficiencia Cardiaca Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular Nefropatía diabética
  • 43. ARA II Efectos Adversos Hipotensión Hiperpotasemia Falla renal aguda Anorexia Dolor de espalda Estreñimiento Mareos Dispepsia Dolor en las piernas Calambres musculares Náuseas Nefrotoxicidad Rash Taquicardia Tos Dolor de cabeza Rabdomiólisis Hepatotoxicidad Defectos de nacimiento Angioedema Menos común (1-10%) Común (>10%) Raro pero grave (<1%)
  • 44. ARA II Parámetros de monitoreo de toxicidad Signos/síntomas de edema periférico Controles electrolíticos basales y periódicos Pruebas de función renal Proteínas en orina
  • 46. BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO Dihidropiridinas No dihidropiridinas Amlodipino Nicardipino Nifedipino Nisoldipino Barnidipino Lacidipino Lercanidipino Manidipino Nisoldipino Nitrendipino Nimodipino Benzodiazepina Fenilalquilamina Diltiazen Verapamilo
  • 48. BLOQUEADORES CANAL Ca+ Mecanismo de acción
  • 49.
  • 50. BLOQUEADORES CANAL Ca+ Mecanismo de acción
  • 51.
  • 52. BLOQUEADORES CANAL Ca+ Efectos CV comparativos CLASE DE MEDICAMENTO: EJEMPLO VASODILATACIÓN ↓ CONTRACTILIDAD CARDIACA ↓ AUTOMATISMO (NODO SA) ↓ CONDUCCIÓN (NODO AV) Fenilalquilamina: Verapamilo 4 4 5 5 Benzotiazepina: Diltiazem 3 2 5 4 Dihidropiridina: Amlodipino 5 1 1 0 Los efectos relativos se cuantifican desde sin efecto (0) hasta notable (5).
  • 53. BLOQUEADORES CANAL Ca+ Efectos Fármaco Contractibilidad Frecuencia cardíaca Selectividad vasos/corazón Verapamilo ↓↓ ↓↓ 1 Diltiazem ↓↓ ↓ 1 Nifedipino ↓ ↑↑ 10 Amlodipino ▬ ▬ 10 Nitrendipino ↓ ↑ 100 Nicardipino ▬ ↑ 100 Isradipino ▬ ▬ 100 Felodipino ▬ ▬ 100 Nisoldipino ▬ ▬ 1000 Modificado de Messerli y McLoughlin, 1993 y de Opie et al., 2005.
  • 54. Efectos Adversos Palpitaci ones Hipoten sión Enrojeci miento Edema en pies y tobillo Fatiga Vértig o Cefal eas Somn olenci as Náuseas Dispepsia Xerostomía Hiperplasia gingival Diltiazen Verapamilo Bradicar dia Bloqueo AV Edema periférico Rash Hipertransamin asemia BLOQUEADORES CANAL Ca+
  • 55. Indicaciones Terapéuticos BLOQUEADORES CANAL Ca+ Angina de pecho Hipertensión arterial (amlodipino) Arritmias cardiacas (verapamilo) Protección renal Vasodilatador cerebral (nimodipino)
  • 56. Embarazo Clasificación de la FDA de categorías de riesgo en el embarazo Categorí a Descripción A Estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas no han mostrado un riesgo aumentado de anormalidades fetales. B Estudios en animales han mostrado que no existe evidencia de daño al feto. Sin embargo no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. C Estudios en animales han mostrado algún efecto adverso y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. D Estudios adecuados y bien controlados o estudios observacionales en mujeres embarazadas han demostrado algún riesgo para el feto; sin embargo, los beneficios del tratamiento son superiores a los riesgos potenciales. X Estudios adecuados y bien controlados o estudios observacionales en animales o en mujeres embarazadas han demostrado que producen anormalidades fetales. El uso de estos productos está contraindicado en las mujeres embarazadas. C La mayor parte de las dihidropiridinas (amlodipino, felodipino, nicardipino, nimodipino, nitrendipino, lercanidipino, nifedipino), el verapamilo y el diltiazem forman parte de la categoría C de la FDA (Food and Drug Administration; la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos). El uso de estos principios activos durante el embarazo solo se aconseja cuando no haya otra alternativa más segura y los beneficios superen los posibles riesgos. Dentro del grupo de dihidropiridinas existen principios activos con los que no se han realizado estudios en humanos, como son barnidipino, lacidipino, manidipino y nisoldipino. BLOQUEADORES CANAL Ca+
  • 57. Lactancia BLOQUEADORES CANAL Ca+ Se desconoce si algunos BBC se excretan con la leche materna y las posibles consecuencias de su uso para el lactante, por lo que se recomienda no utilizarlos. Son los siguientes: amlodipino, lacidipino, nicardipino, nitrendipino, lacidipino y manidipino. Otros BBC, como barnidipino, felodipino, nimodipino y nisoldipino, se excretan en la leche materna y no se aconseja su uso durante la lactancia. En cambio, nifedipino, diltiazem y verapamilo, aunque se excretan en la leche materna a bajas concentraciones, parecen presentar poco riesgo en el lactante, y la Asociación Americana de Pediatría considera su uso compatible con la lactancia.