Sesión Académica del CRAIC "Reacciones cutáneas adversas graves"

1. Reacciones adversas
cutáneas graves
(SCAR)
25 Agosto 2021
Monterrey, NL.
Profesora asesora: Dra. Rosalaura V. Villarreal González
Ponente: Dra. Laura Paola Escamilla Luna
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica

2. • La terapéutica es piedra angular de la práctica médica moderna.
• Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) representan alrededor del
5% de los ingresos en adultos y el 3% de los ingresos hospitalarios en niños.
• Fuente importante de morbilidad y mortalidad, así como una carga
importante para los sistemas de desarrollo de medicamentos y atención
médica.
• Se estima que hasta el 50% de estas reacciones se pueden prevenir.
Introducción
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
La FDA ha
aprobado
aproximadamente
1450 nuevos
medicamentos
(25-35 por año).
Dra. Padilla
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3. Afectan
15-25%
de los
pacientes.
Graves
7-13%
Tasa de
Fatalidad:
0-32%
Una 1/5 parte de
todas las RAM
son reacciones
adversas
cutáneas.
Introducción
Warrington R, Silviu-Dan F, Wong T. Drug allergy. Allergy Clin Immunol. 2018;14(Suppl 2):60
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
Reacción adversa a un medicamento
Se define como cualquier reacción nociva o no intencionada a un fármaco que ocurre en dosis
utilizadas para prevención, diagnóstico o tratamiento
Dra. Padilla
CRAIC Mty

4. Introducción
Nguyen DV, Vidal C, Chu HC, van Nunen S. Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond. Asia Pac Allergy. 2019;9(3):e20.
Dra. Padilla
CRAIC Mty

5. Clasificación de acuerdo a mecanismo inmunológico
Warrington R, Silviu-Dan F, Wong T. Drug allergy. Allergy Clin Immunol. 2018;14(Suppl 2):60
Demoly, Pascal, et al. "International Con sensus on drug allergy." Allergy 69.4 (2014): 420-437.
Tipo Tipo de respuesta inmune Fisiopatología Síntomas clínicos Cronología típica de la
reacción
I IgE Desgranulación de mastocitos y
basófilos
Anafilaxia, angioedema,
urticaria, broncoespasmo
Dentro de 1-6 horas de la ingesta del
fármaco
II IgG y complemento IgG y citotoxicidad dependiente de
complemento
Citopenias 5-15 días después del inicio del fármaco
III IgM o IgG y complemento o FcR Depósito de inmunocomplejos Enfermedad del suero,
urticaria y vasculitis
7-8 días (urticaria y enfermedad del
suero)
7-21 días (vasculitis)
IVa Th1 (IFN-gamma) Inflamación monocítica Eccema 1-21 días después de la ingesta del
fármaco
IVb Th2 (IL4 e IL5) Inflamación eosinofílica Exantema maculopapular,
DRESS
1- varios días para EMP
2-6 sem (DRESS)
IVc Células T Muerte de queratinocitos mediados
por CD4 y CD8
Exantema maculopapular,
SJS/TEN, exantema pustular
1-2 días (erupción medicamentosa fija)
4-28 días (SJS/TEN)
IVd Células T Inflamación neutrofílica Pustulosis exantemática
aguda generalizada (AGEP)
1-2 después de la ingesta del fármaco
Dra. Padilla
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6. Modelos de Activación de Linfocitos T
Chung, Wen‐Hung, Chuang‐Wei Wang, and Ro‐Lan Dao. "Severe cutaneous adverse drug reactions." The Journal of Dermatology 43.7 (2016): 758-766.
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
Modelo hapteno/
pro-hapteno
Concepto de interacción
farmacológica (p-i)
Modelo de repertorio
de péptidos alterado
Alteración química de la hendidura de
unión al antígeno
Unión directa a HLA
y/o TCR
Unión covalente
Dra. Padilla
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7. Reacciones adversas cutáneas graves (SCAR)
• Aproximadamente 1/5 parte de todas las RAM son reacciones adversas cutáneas
• Representa el 2% de las reacciones adversas cutáneas inducidas por fármacos.
• Forma de hipersensibilidad mediada por células T
Introducción
Nguyen DV, Vidal C, Chu HC, van Nunen S. Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond. Asia Pac Allergy. 2019;9(3):e20.
Síndrome de Stevens-
Johnson (SSJ)
Necrólisis epidérmica tóxica
(NET)
Erupción por fármacos con
eosinofilia y síntomas
sistémicos (DRESS)
Pustulosis exantemática
generalizada aguda (AGEP)
Alta mortalidad
(10% -50%)
Alta morbilidad
(60%)
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8. Factores de riesgo para desarrollar SCAR
Nguyen DV, Vidal C, Chu HC, van Nunen S. Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond. Asia Pac Allergy. 2019;9(3):e20.
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
Dra. Padilla
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9. Factores genéticos de riesgo
Pavlos, Rebecca, et al. "Severe delayed drug reactions: role of genetics and viral infections." Immunology and Allergy Clinics 37.4 (2017): 785-815.
• Se han descrito muchas asociaciones fuertes entre los alelos del antígeno
leucocitario humano (HLA) y SCARs-farmaco específicas.
Síndrome de
Hipersensibilidad a
Abacavir
(HLA-B*57:01)
SJS/TNT por
Carbamazepina
(HLA- B*15:02)
DRESS por
Alopurinol
(HLA-B58*01)
Dra. Padilla
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10. SJS/TEN
• 1-7/millón de habitantes
• En pacientes con VIH
aumenta x1000 (2/1000)
DRESS
• 1-4/millón de habitantes
AGEP
• 0.35 -5/millón de
habitantes
Prevalencia Global
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
Los fármacos causantes de SCAR más comunes:
• Alopurinol (el más común en Europa, China y Estados Unidos)
• Anticonvulsivos aromáticos (causa principal de DRESS)
• Antimicrobianos
• Antirretrovirales
• AINES (oxicams)
Dra. Padilla
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11. Fármacos causantes de SCAR más comunes
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
Dra. Padilla
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12. Epidemiología global de las SCAR
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
Fármacos causantes más comunes:
• Alopurinol (el más común en
Europa, China y Estados Unidos)
• Anticonvulsivos aromáticos
(fenitoína, carbamazepina,
lamotrigina y fenobarbital)
• Antimicrobianos (cotrimozasol,
quinolonas, cefalosporinas)
• Sulfonamidas
• AINES (oxicams)
Alelos HLA más frecuentes:
• HLA-B*57:01 (Abacavir)
• HLA-B*58:01 (Alopurinol)
• HLA-B*15:02 (Carbamazepina)
Dra. Padilla
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13. Reacciones adversas a medicamentos en CRAIC
Fuente: registro interno de Clínica de Medicamentos del Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica
33%
67%
Reacciones de Hipersensibilidad tipo IV
Reacciones de Hipersensibilidad tipo I
11%
22%
11%
56%
DISH DRESS/AGEP AGEP DRESS
SCAR en pacientes valorados en Clínica de
Medicamentos CRAIC (2017-2020)
Dra. Padilla
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14. Reacciones adversas a medicamentos en CRAIC
Fuente: registro interno de Clínica de Medicamentos del Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica
Amoxicilina/acido
clavulanico
11%
Indometacina
11%
Ceftriaxona
22%
Fenitoina
22%
Colistina
11%
Dotbal
23%
Amoxicilina/acido clavulanico Indometacina Ceftriaxona Fenitoina Colistina Dotbal
• Edad promedio: 31.1 años
• Tiempo promedio de la
exposición al inicio de los
síntomas: 16.8 días
Medicamentos culpables de SCAR en CRAIC
Dra. Padilla
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15. Síndrome de Steven Johnson (SSJ)
y Necrólisis Epidérmica Tóxica
(NET)
Dra. Padilla
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16. Primeros informes de
lesón mucocutánea
Primeros casos (2)
descritos por síndrome
mucocutáneo agudo en
niños
Se reporaron 4 casos
con pérdida difusa de
la piel y acuñó el
término NET
(Necrólisis epidérmica
tóxica)
SSJ/NET
Harr, Thomas, and Lars E. French. "Severe cutaneous adverse reactions: acute generalized exanthematous pustulosis, toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome." Medical Clinics 94.4 (2010): 727-742.
Hoy en día, SSJ y NET se
consideran dos extremos de
un espectro de reacciones
adversas cutáneas
epidermolíticas graves a
medicamentos, que difieren
sólo en la extensión del
desprendimiento de piel.
Ernst Fuchs (1819-1892)
Louis-Anne-Jean Brocq
(1856-1928)
1922
Dr. Albert M. Stevens
Dr. Frank Johnson
1956
Dr. Allan Lyell
Dra. Padilla
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17. Definición: El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis
epidérmica tóxica (NET) son enfermedades potencialmente mortales
caracterizadas por el desprendimiento de la epidermis y la membrana
mucosa.
Incidencia:
SSJ/NET
Nguyen DV, Vidal C, Chu HC, van Nunen S. Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond. Asia Pac Allergy. 2019;9(3):e20.
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
SSJ
1-6 casos/millón
de habitantes/año
NET
<2 casos/millón de
habitantes/año
Dra. Padilla
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18. • Los fármacos son la causa principal de SSJ/NET
• Factores de Riesgo: infección por VIH (100X), ciertos alelos HLA que pueden estar agrupados en la
población, LES (50x), maliginidad activa (30-60x), insuficiencia renal y radioterapia.
SSJ/NET
Noe, Megan H., and Robert G. Micheletti. "Diagnosis and management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis." Clinics in Dermatology 38.6 (2020): 607-612.
Nguyen DV, Vidal C, Chu HC, van Nunen S. Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond. Asia Pac Allergy. 2019;9(3):e20.
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
Antibióticos
Anticonvulsivos
aromaticos
Sulfonamidas Alopurinol AINES
HLA-B*15:02 (Carbamazepina)
HLA- B*58:01 (Alopurinol)
1-4 semanas previas
Mycoplasma
pneumonia
Herpes
simplex virus
• Otras causas:
7-20% Idiopática ??
Dra. Padilla
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19. Fisiopatología
Reacción de
hipersensibilidad tipo Ivc
Células clave:
Linfocitos T CD8+
Células NK
Moléculas clave:
Ligando Fas-Fas
Perforina+granzima B
TRAIL
TWEAK
Granulosina
IL-15
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
Dra. Padilla
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20. Manifestaciones clínicas
Nguyen DV, Vidal C, Chu HC, van Nunen S. Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond. Asia Pac Allergy. 2019;9(3):e20.
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
Pródromo:
fiebre, malestar general,
tos no productiva, ardor
en los ojos y dolor en la
boca.
Erupción eritematosa
dolorosa, ampollas y
erosión que aparece en la
cara y el tronco y se
extiende a las
extremidades.
Afectación de mucosa de
ojos, boca y genitales
• Brote de descamación: día 0-5
• Estabilidad: día 6-12
• Cicatrización: día 13 - semanas
Periodo de latencia:
4-28 días
El eritema doloroso
temprano de las palmas y
plantas de los pies es una
característica importante
Dra. Padilla
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21. • En NET, las lesiones necróticas pueden generalizarse rápidamente.
• Signo de Nikolsky (+)
• Mortalidad de NET superior al 30%
• La complicación más frecuente en la fase aguda es sepsis.
Manifestaciones clínicas
Nguyen DV, Vidal C, Chu HC, van Nunen S. Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond. Asia Pac Allergy. 2019;9(3):e20.
La afectación de órganos internos en la fase
aguda se manifiesta principalmente como:
• Lesión hepática leve (transaminasas elevadas
transitorias)
• Insuficiencia renal
• Necrosis epitelial del tracto digestivo y/o
del tracto respiratorio.
Dra. Padilla
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22. Anemia
Leucopenia
(Linfopenia)
Neutropenia
(mal
pronóstico)
Elevación de
enzimas
hepaticas
Proteinuria
Estudios de laboratorio
Klimas, Natasha, Josephine Quintanilla-Dieck, and Travis Vandergriff. "Stevens–Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis." Cutaneous Drug Eruptions. Springer, London, 2015. 259-269.
Nguyen DV, Vidal C, Chu HC, van Nunen S. Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond. Asia Pac Allergy. 2019;9(3):e20.
Dra. Padilla
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23. Complicaciones- Secuelas
Nguyen DV, Vidal C, Chu HC, van Nunen S. Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond. Asia Pac Allergy. 2019;9(3):e20.
Mustafa, S. Shahzad, David Ostrov, and Daniel Yerly. "Severe cutaneous adverse drug reactions: presentation, risk factors, and management." Current allergy and asthma reports 18.4 (2018): 1-9.
• Cambios en la pigmentación y cicatrización de la piel
• Enfermedad periodontal
• Úlcera gastrointestinal
• Estenosis vaginal y uretral
• Aumento de la autoinmunidad
• Complicaciones oculares graves
• Simblefaron
• Ojo seco grave
• Triquiasis
• Invasión conjuntival de la córnea
Dra. Padilla
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24. Factores independientes de riesgo
• Mayores de 40 años
• Frecuencia cardíaca >120 latidos por minuto
• Cáncer o neoplasia hematológica
• Área de desprendimiento epidérmico que involucra
superficie corporal >10%
• Nitrógeno ureico en sangre >28 mg/dL (10 mmol/L)
• Glucosa en sangre >252 mg/dL (14 mmol/L)
• Bicarbonato <20 mEq/L
Puntaje de gravedad de la enfermedad para NET (SCORTEN)
Nguyen DV, Vidal C, Chu HC, van Nunen S. Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond. Asia Pac Allergy. 2019;9(3):e20.
Mustafa, S. Shahzad, David Ostrov, and Daniel Yerly. "Severe cutaneous adverse drug reactions: presentation, risk factors, and management." Current allergy and asthma reports 18.4 (2018): 1-9.
• 7 Criterios
• A mayor puntuación mayor gravedad
0 o 1 punto= 3% mortalidad
3 puntos= 35% mortalidad
>5 puntos= 90% mortalidad
Dra. Padilla
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25. ✓ Historia clínica detallada (Lista de nuevos medicamentos en las últimas 8 semanas)
✓ No se dispone de una puntuación o prueba de diagnóstico específicas para el diagnóstico
✓ Identificación de una amplia gama de signos y síntomas clínicos
✓ Biopsia cutánea – diagnóstico confirmatorio
Diagnóstico
Duong, Tu Anh, et al. "Severe cutaneous adverse reactions to drugs." The Lancet 390.10106 (2017): 1996-2011.
Klimas, Natasha, Josephine Quintanilla-Dieck, and Travis Vandergriff. "Stevens–Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis." Cutaneous Drug Eruptions. Springer, London, 2015. 259-269.
Mustafa, S. Shahzad, David Ostrov, and Daniel Yerly. "Severe cutaneous adverse drug reactions: presentation, risk factors, and management." Current allergy and asthma reports 18.4 (2018): 1-9.
Ampollas subepidérmicas con
necrosis confluente suprayacente
de la epidermis y algunos
infiltrados linfocíticos
perivasculares
El análisis citológico
demuestra macrófagos
y linfocitos (CD8 +).
Dra. Padilla
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26. • Determinación de Citocinas – aún en investigación
• Expresión de granulisina en células CD4 + mediante citometría de flujo – Prueba
Rapida de Gransulosina
• Producción de granzima B mediante ensayo ELISpot
• Niveles de IFN-γ mediante citometría de flujo
• Niveles de IL-15 (pronóstico)
• Test de Transformación de linfocitos (LTT)
• Para identificar el fármaco causal
• Segura y reproducible
• Alta Tasa de falsos positivos y falasos negativos
• Ensayo de Activación de Células T (S:80%/E:96%)
• Prueba de reto farmacológico: CONTRAINDICADO
Diagnóstico
Lucia, Liotti, et al. "Clinical features, outcomes and treatment in children with drug induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis." Acta Bio Medica: Atenei Parmensis 90.Suppl 3 (2019): 52..
Dra. Padilla
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27. Identificación y suspensión
de medicamento
sospechoso
Tratamiento sintomático y
de soporte
Medicamentos
Tratamiento SSJ/NET
Nguyen DV, Vidal C, Chu HC, van Nunen S. Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond. Asia Pac Allergy. 2019;9(3):e20.
Klimas, Natasha, Josephine Quintanilla-Dieck, and Travis Vandergriff. "Stevens–Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis." Cutaneous Drug Eruptions. Springer, London, 2015. 259-269.
• Equilibrio hidroelectrolítico
• Evaluación y manejo de las heridas
• Control adecuado del dolor
• Nutrición
• Control de función renal y respiratoria
• Antibiótico sólo en caso de infección
• IET en situaciones especiales
Se recomienda manejo
en UCI o Unidad de
Quemados
SCORTEN >3
SCT >10%
SOBREVIDA
IET: Intubación endotraqueal
Dra. Padilla
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28. Reacción farmacológica con
eosinofilia y síntomas
sistémicos
(DRESS)
Dra. Padilla
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29. Antecedentes históricos
Cho, Yung-Tsu, Che-Wen Yang, and Chia-Yu Chu. "Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an interplay among drugs, viruses, and immune system." International Journal of Molecular Sciences 18.6 (2017):
1243.
1930
Presentación del síndrome
DRESS en paciente tratado
con anticonvulsivos.
1950
Hipersensibilidad a Dilantin:
Reporte de un caso con
fiebre, dermatitis exfoliativa
y hepatitis después de
tomar fenitoína
1996
Bocquet y col. propusieron
el término DRESS, junto con
una descripción concisa del
síndrome
1997
La reactivación del
herpesvirus humano (HHV) -
6 se identificó en pacientes
con DRESS
Términos diferentes utilizados para
describir el síndrome DRESS:
• Síndrome de hipersensibilidad
anticonvulsivante
• Pseudolinfoma inducido por fármacos
• Síndrome de hipersensibilidad inducido
por fármacos (DIHS)
• Síndrome de hipersensibilidad (HSS)
Dra. Padilla
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30. • Enfermedad potencialmente mortal que se presenta con fiebre,
erupciones cutáneas y daño de órgano diana inmunomediado.
• Prevalencia: 2.18 a 9.63 casos por 100,000 pacientes
• Tasa de Mortalidad 10% (Falla hepática, infección)
• Comorbilidades más frecuentes asociadas:
• VIH (28.8%)
• Atopia (21.9%)
• Epilepsia (20%)
Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
Cho, Yung-Tsu, and Chia-Yu Chu. "Treatments for severe cutaneous adverse reactions." Journal of immunology research 2017 (2017).
Dra. Padilla
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31. • Los factores de riesgo de DRESS incluyen:
• Infecciones virales
• HLA específicos
• Polifarmacia
• Polimorfismos en Citocromo P450
• Insuficiencia renal
• Edad avanzada
Factores de riesgo
Konvinse, Katherine C., et al. "HLA-A* 32: 01 is strongly associated with vancomycin-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms." Journal of Allergy and Clinical Immunology 144.1 (2019): 183-192.
Cabañas, Rosario, et al. "Spanish guidelines for diagnosis, management, treatment and prevention of DRESS syndrome." J Investig Allergol Clin Immunol 30.4 (2020): 229-53.
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
Dra. Padilla
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32. Fármacos Desencadenantes
Cabañas, Rosario, et al. "Spanish guidelines for diagnosis, management, treatment and prevention of DRESS syndrome." J Investig Allergol Clin Immunol 30.4 (2020): 229-53.
Dra. Padilla
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33. Patogénesis
Referencia
Cho, Yung-Tsu, and Chia-Yu Chu. "Treatments for severe cutaneous adverse reactions." Journal of immunology research 2017 (2017).
• El virus más prevalente de los que se ha informado que
se reactiva es el virus del herpes humano 6 (HHV-6).
• Requiere inmunosupresión
Factores clave: respuesta inmune específica del fármaco y la reactivación viral
Células clave:
Linfocitos CD8+
Eosinofilos
Células Th2
Moléculas clave:
IL-4, IL-5, IL-13, IFN γ, TNF α
Reacción de Hipersensibilidad tipo IVb
Dra. Padilla
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34. • Periodo de latencia:
• 3-8 semanas
• Duración:
• >15 días
• Recurrencias:
• Reactivación de HHV-6, EBV,
HHV-7, CMV
Evolución clínica de Síndrome de DRESS
Cho, Yung-Tsu, Che-Wen Yang, and Chia-Yu Chu. "Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an interplay among drugs, viruses, and immune system." International Journal of Molecular Sciences 18.6
(2017): 1243.z
Factores de riesgo para
evolución prolongada:
• Mayor nivel de
linfocitosis basal
• Mayor nivel de enzimas
hepáticas
• Origen étnico
• Fármacos culpables
Pródromo: fiebre, prurito, disfagia,
dolor o agrandamiento de los
ganglios linfáticos.
Medicamento Predilección
por:
Ampicilina Cardiaco
Dapsona Hepático y
renal
Carbamazepina Renal
Fenitoína Hepático
Alopurinol Renal
Minociclina Hepático,
pulmonar y
cardiaco
Dra. Padilla
CRAIC Mty

35. Manifestaciones clínicas
Cabañas, Rosario, et al. "Spanish guidelines for diagnosis, management, treatment and prevention of DRESS syndrome." J Investig Allergol Clin Immunol 30.4 (2020): 229-53.
Cho, Yung-Tsu, Che-Wen Yang, and Chia-Yu Chu. "Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an interplay among drugs, viruses, and immune system." International Journal of Molecular Sciences 18.6 (2017)
Erupción
morbiliforme +
prurito leve
Eritema difuso y
confluyente
Lesiones
edematosas o
purpúricas,
pústulas, vesículas
Eitrodermia o
dermatitis
exfoliativa
• Extensión superior al 50% de SCT
• Edema facial desfigurante 25%
• Afección de mucosa 50%
• Boca y labios + común
• 15% se afécta >1 membrana mucosa
Manifestaciones
cutáneas
Dra. Padilla
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36. • Fiebre (>90%)
• Linfadenopatía (30-60%)
• Anomalías hematológicas
• Eosinofília (66-95%)
• Linfocitos atípicos (27-67%)
• Afección a órganos internos:
Manifestaciones clínicas
Manifestaciones
Sistémicas
Higado (75-
94%) Elevación
de enzimas
hepáticas
Riñon (10-30%)
Alopurino,
Carbamazepina,
Dapsona
Pulmon (5-25%)
Minociclina
Corazón
(pericarditis o
miocarditis)
Minociclina,
Ampicilina
Gastrointestinal
(gastroenteritis,
enteropatía
pierde
proteínas,
colitis,
pancreatitis)
Cabañas, Rosario, et al. "Spanish guidelines for diagnosis, management, treatment and prevention of DRESS syndrome." J Investig Allergol Clin Immunol 30.4 (2020): 229-53.
Dra. Padilla
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37. Hallazgos de laboratorio
Cabañas, Rosario, et al. "Spanish guidelines for diagnosis, management, treatment and prevention of DRESS syndrome." J Investig Allergol Clin Immunol 30.4 (2020): 229-53.
Histopatología
No es específica
Dra. Padilla
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38. Criterios diagnósticos: RegiSCAR
Cabañas, Rosario, et al. "Spanish guidelines for diagnosis, management, treatment and prevention of DRESS syndrome." J Investig Allergol Clin Immunol 30.4 (2020): 229-53.
Diagnóstico de DRESS
>5 puntos = Definitivo
4-5 = Probable
2-3 = Posible
<2 = Sin diagnóstico
Dra. Padilla
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39. Identificar y eliminar
el medicamento
Tratamiento de
soporte
Medicamentos
Tratamiento
Cho YT, Chu CY. Treatments for Severe Cutaneous Adverse Reactions. J Immunol Res. 2017;2017:1503709
Van Nguyen, Dinh, et al. "Human leukocyte antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond." Asia Pacific Allergy 9.3 (2019)
Corticoesteroides (Tratamiento principal)
• Sistémico (VO/IV) en casos graves
• Tópico en casos leve-moderado
• Prednisona: 0.5 a 1 mg/kg/día con reducción gradual durante 2-3
meses.
• Reducir la aparición de brotes
• Disminuir probabilidad de desarrollo de secuelas autoinmunes.
Inmunoglobulina IV
• Se relacionan con complicaciones, de escasa eficacia
• ¿Beneficio en DRESS resistente a corticosteroides sistémicos?
Antivirales
• No se utilizan por su pobre eficacia y toxicidad
Otros tratamientos
• Reportes de casos han demostrado la eficacia del tratamiento de
varios agentes inmunosupresores: Ciclosporina, Ciclofosfamida,
MMF y Rituximab
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40. • Tasa de mortalidad: 10%
• Pronóstico impredecible
• Recuperación: Semanas a meses
Pronóstico y secuelas a largo plazo
Falla hepática
Insuficiencia
renal
DM tipo 1
Fulminante
Enfermedades
autoinmunes
Secuelas a largo plazo:
• Patología Tiroidea (4.8%)
• Enfermedad Graves
• Tioidisits de Hashimoto
• LES
• Anemia Hemolitica
Autoinmune
• Artritis Reactiva
• Alopecia areata
• Vitiligo
Cho, Yung-Tsu, Che-Wen Yang, and Chia-Yu Chu. "Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an interplay among drugs, viruses, and immune system." International Journal of Molecular Sciences 18.6 (2017)
Mayor riesgo de reacción a fármacos no
relacionados estructuralmente sobretodo en los
primeros meses
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41. Pustulosis exantemática aguda
generalizada
(AGEP)
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42. 1968
Psoriasis Pustulosa inducido por
fármacos
1980
Beylor y col. introducen el término
pustulosis exantemática generalizada
aguda (AGEP)
Antecedentes históricos
Hoetzenecker, W., et al. "Adverse cutaneous drug eruptions: current understanding." Seminars in immunopathology. Vol. 38. No. 1. Springer Berlin Heidelberg, 2016.
Feldmeyer, Laurence, Kristine Heidemeyer, and Nikhil Yawalkar. "Acute generalized exanthematous pustulosis: pathogenesis, genetic background, clinical variants and therapy." International journal of molecular sciences 17.8 (2016): 1214.
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43. • La pustulosis exantematosa aguda generalizada es la forma más leve de SCAR y se desarrolla rápidamente.
• Incidencia 1-5 casos por millón de habitantes año
• Cualquier edad
• M>H
Introducción
Feldmeyer, Laurence, Kristine Heidemeyer, and Nikhil Yawalkar. "Acute generalized exanthematous pustulosis: pathogenesis, genetic background, clinical variants and therapy." International journal of molecular sciences 17.8 (2016): 1214.
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
Pustulosis
Neutrofilia
Fiebre
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44. • Medicamentos en 90%
• Infecciones
• Parvovirus B19
• Mycoplasma
• Citomegalovirus
• Coxsackie B4
• Chlamydia pneumoniae
• E. Coli
• Mercurio
• Otros
• Picaduras de araña, medicamentos herbales, malignidad (leucemia mieloide crónica) y embarazo.
Etiología
De, Abhishek, et al. "Acute generalised exanthematous pustulosis: an update." Indian journal of dermatology 63.1 (2018): 22.
Feldmeyer, Laurence, Kristine Heidemeyer, and Nikhil Yawalkar. "Acute generalized exanthematous pustulosis: pathogenesis, genetic background, clinical variants and therapy." International journal of molecular sciences 17.8 (2016): 1214.
Peter JG, Lehloenya R, Dlamini S, et al. Severe Delayed Cutaneous and Systemic Reactions to Drugs: A Global Perspective on the Science and Art of Current Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(3):547-563.
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45. HLA B51, DR11 y DQ3 se
asociaron con mayor frecuencia
con AGEP
Mutaciones en el gen de la
interleucina-36RN (IL-36RN)
Factores genéticos
De, Abhishek, et al. "Acute generalised exanthematous pustulosis: an update." Indian journal of dermatology 63.1 (2018): 22.
Feldmeyer, Laurence, Kristine Heidemeyer, and Nikhil Yawalkar. "Acute generalized exanthematous pustulosis: pathogenesis, genetic background, clinical variants and therapy." International journal of molecular sciences 17.8 (2016): 1214.
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46. Fisiopatología AGEP
Duong, Tu Anh, et al. "Severe cutaneous adverse reactions to drugs." The Lancet 390.10106 (2017): 1996-2011.
Reacción de Hipersensibilidad tipo IVd
Células clave:
Linfocitos T CD8+
Neutrófilos
Moléculas clave:
CXCL8 / IL-8
IL-17
IL-22
GM-CSF
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47. • Pústulas espongiformes subcorneales y/o
intraepidérmicas.
• Edema en la dermis papilar
• Infiltrados perivasculares que contienen
neutrófilos y eosinófilos.
• Queratinocitos necróticos
• Vasculitis leucocitoclástica.
Caracteristicas histológicas
Feldmeyer, Laurence, Kristine Heidemeyer, and Nikhil Yawalkar. "Acute generalized exanthematous
pustulosis: pathogenesis, genetic background, clinical variants and therapy." International journal of
molecular sciences 17.8 (2016): 1214.
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48. • Inicio rápido
• Fiebre aguda
• Prurito intenso
• Eritema difuso edematoso con la rápida aparición de múltiples
pústulas no foliculares estériles.
• Afectación leve y no erosiva de las membranas mucosas 20%.
(Labios o mucosa oral)
• Forma atípica: edema de la cara, púrpura, ampollas o
lesiones en forma de diana.
• Resolución espontánea al supender medicamento (<15 días)
• Collar típico de descamación en forma de escamas en 2 semanas.
Manifestaciones clínicas
De, Abhishek, et al. "Acute generalised exanthematous pustulosis: an update." Indian journal of dermatology 63.1 (2018): 22.
Feldmeyer, Laurence, Kristine Heidemeyer, and Nikhil Yawalkar. "Acute generalized exanthematous pustulosis: pathogenesis, genetic background, clinical variants and therapy." International journal of molecular sciences 17.8 (2016): 1214.
Periodo de latencia:
24-48 hrs
Duración:
7 a 21 dias (sin tratamiento)
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49. Fiebre
Leucocitosis
(>10,000/ml)
Elevación PCR
Neutrofilia
(>7000/ml)
Eosinofilia
(20%)
Hipocalcemia
(75%)
Compromiso
sistémico
(17%)
Manifestaciones clínicas: Sistémicas
De, Abhishek, et al. "Acute generalised exanthematous pustulosis: an update." Indian journal of dermatology 63.1 (2018): 22.
Feldmeyer, Laurence, Kristine Heidemeyer, and Nikhil Yawalkar. "Acute generalized exanthematous pustulosis: pathogenesis, genetic background, clinical variants and therapy." International journal of molecular sciences 17.8 (2016): 1214.
• Hígado: elevación de enzimas
hepáticas, esteatosis,
hepatitis.
• Riñón
• Pulmón: derrame pleural
bilateral
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50. ✓Historia clínica
✓Manifestaciones clínicas
✓Criterios Histológicos
Diagnóstico
De, Abhishek, et al. "Acute generalised exanthematous pustulosis: an update." Indian journal of dermatology 63.1 (2018): 22.
• Para identificar el fármaco responsable en caso de
polimedicación, se puede realizar una prueba de parche
después de la resolución completa de la piel
• Sensibilidad de la prueba de parche en AGEP: 58%
• Un resultado positivo a menudo muestra pequeñas pústulas
en el lugar de la prueba
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51. • 0: No
• 1-4: posible
• 5-7: Probable
• 8-12: AGEP definitivo
Escala para el Diagnóstico EuroSCAR
De, Abhishek, et al. "Acute generalised exanthematous pustulosis: an update." Indian journal of dermatology 63.1 (2018): 22.
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52. • Identificar y suspender posible agente causal es el principal objetivo
• Duración media entre la resolución de las pústulas y el cese del fármaco culpable: 6-7 días
Tratamiento
Terapia de soporte Incluye identificación y eliminación de los posibles medicamentos
culpables.
Corticosteroides
tópicos
Se correlacionaron con disminución de la duración de la
hospitalización.
Reducen el prurito y la inflamación
Corticosteroides
sistémicos
Los efectos beneficiosos del uso de corticosteroides sistémicos
necesitan más investigaciones.
Antibióticos Deben evitarse, a menos que se produzca una sobreinfección de las
pústulas.
Infliximab Se informó en tres casos AGEP/NET overlap, causó una resolución
rápida y completa.
Cho YT, Chu CY. Treatments for Severe Cutaneous Adverse Reactions. J Immunol Res. 2017;2017:1503709
Szatkowski, Jesse, and Robert A. Schwartz. "Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP): a review and update." Journal of the American Academy of Dermatology73.5 (2015): 843-848.Van Nguyen, Dinh, et al. "Human leukocyte
antigen-associated severe cutaneous adverse drug reactions: from bedside to bench and beyond." Asia Pacific Allergy 9.3 (2019)
Dra. Padilla
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53. • Mortalidad 5%
• Disfunción multiorgánica
• Sobreinfección bacteriana y sepsis.
• Coagulación intravascular diseminada
• AGEP puede reaparecer después de la reintroducción del fármaco causante
Pronóstico
De A, Das S, Sarda A, Pal D, Biswas P. Acute Generalised Exanthematous Pustulosis: An Update. Indian J Dermatol. 2018;63(1):22-29.
La afectación de órganos, la afectación
de las mucosas, la infección secundaria,
el retraso en el diagnóstico y las
comorbilidades médicas pueden dar
lugar a un resultado desfavorable.
Pronóstico Favorable
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54. • En los últimos años se ha incrementado de manera drástica el consumo de medicamentos, con lo que
ha aumentado la frecuencia de reacciones adversas.
• Las reacciones adversas cutáneas graves son un subgrupo poco frecuente, potencialmente mortal con
diversos fenotipos clínicos, mecanismos y fármacos culpables.
• La respuesta mediada por células T es fundamental para estas reacciones tardías graves, pero las
células efectoras y las citocinas varían según el fenotipo clínico.
• En el diagnostico de SCAR la prueba de provocación está contraindicada
• El manejo del SCAR es complicado y la mayoría de las veces no estandarizado, pero hay dos cosas
principales en el manejo: eliminar el fármaco culpable y brindar medidas de apoyo
Conclusiones Personales
Dra. Padilla
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55. Gracias por su atención
Dra. Padilla
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