Fisiopatologia de la placa ateromatosa y enfermedad coronaria

DR. NELSON MURILLO B.
MEDICO INTERNISTA UNIVERSIDAD CES/ FUNDACION VALLE DEL LILI.
CARDIOLOGIA UNIVALLE./FUNDACION VALLE DEL LILI.
DOCENTE UNIVERSIDAD ICESI.
DOCENTE UCEVA.

 Los sitios de predileccion para la ateroesclerosis son
caracterizados por un bajo y oscilatorio shear stress,
evidencia de activacion endotelial con expresion de
moleculas de adhesion de leucocitos e incremento de
el influjo y una prolongada retencion de
lipoproteinas.

 Tiene especificidad por sitios areriales tales como
ramas grandes , bifurcaciones ,y curvaturas., causando
alteraciones caracteristicas del flujo sanguineo.

 LLevando a mas alteraciones del shear stress y
turbulencia mayor.

Hurst's The Heart > Chapter 52. Atherothrombosis: Role of Inflammation

Macronutrientes y micronutrientes deficientes son
comunes en la poblacion general.
Pueden tener multiples enfermedades como
hipertension u otras cardiovasculares.
Asociadas a causas geneticas o abuso de drogas.

M. Massaro et al., Cardiovascular Therapeutics 28 (2010) e13–e19

 Macronutrientes y micronutrientes son cruciales en la
regulacion de la presion
 Multiples cohortes en patologia cardiaca.
 Estudios con Vitamina E y C, B carotenos y antioxidantes.
 En guias iniciales efecto marginal en placa y no
recomendados como manejo (Clase III,nivel de evidencia A
).
 WHI (Clase III,nivel de evidencia A ).

Penny M. Kris-Etherton, Alice H. Lichtenstein, Circulation 2004;110;637-641
Am J Lifestyle Med. 2009 July ; 3(1 Suppl): 39S–43S.

 Interacciones genéticas de los nutrientes , subsecuentes
alteraciones positivas y negativas en expresión, stress
oxidativo e inflamación en tejidos vasculares humanos.
 Disfuncion endotelial y disfuncion vascular de musculo liso
vascular inicia y perpetua la HTA
 La optima combinacion de macronutrientes y
micronutrientes tiene un significativo impacto en la
prevencion , tratamiento y desarrollo de complicaciones
cardiovasculares cronicas..

Son macromoléculas compuestas por
lípidos y proteínas, encargadas del
transporte. Cuya función es envolver los
líquidos insolubles en el plasma
provenientes de: los alimentos (exógenos)
y los sintetizados por nuestro organismo
(endógenos), que son transportados desde
el intestino y el hígado a los tejidos
periféricos y viceversa; devolviendo el
colesterol al hígado para su eliminación del
organismo en forma de ácidos biliares.

LECHE ENTERA

CHOCOLATES QUESOS

ALIMENTOS
RICOS EN
ACIDOS
GRASOS
SATURADOS YEMA DE
JAMON
HUEVO

MANTEQUILLA TOCINO

ACEITE
VEGETAL

ALIMENTOS
RICOS EN
ACIDOS
GRASOS
INSATURADOS

MARGARINA
LIQUIDA PESCADO

LAS LIPOPROTEINAS SE PUEDEN DIVIDIR
EN

 LIPOPROTEINAS DE MUY BAJA DENSIDAD
 Lipoproteínas de baja densidad
 Lipoproteínas de densidad intermedia
 Lipoproteínas de alta densidad

Su importancia radica en el conocimiento de la homeóstasis del
colesterol que puede comprenderse revisando las consecuencias
que tienen las concentraciones plasmáticas elevadas de
colesterol cuando se mantiene de forma prolongada. Si las
concentraciones de colesterol son demasiado altas para su
posterior eliminación hacia el torrente sanguíneo, estas células
quedan repletas de depósitos grasos, que luego se endurecen
formando una placa, y finalmente obstruyen vasos sanguíneos
causando infartos, o sea, ataques cardiacos.

Tanto el colesterol como los triglicéridos son transportados en
sangre formando parte de moléculas llamadas lipoproteínas.
Estas lipoproteínas están constituidas además por fosfolípidos,

 las lipoproteínas consisten de lípidos no
unidos covalentemente a proteínas. Las
lipoproteínas funcionan como
transportadores de lípidos (colesterol y
triacilglicéridos) en la sangre.
 Las lipoproteínas del plasma, consisten de
un núcleo no polar de triacilglicéridos y
ésteres de colesterol rodeado de una
mezcla anfifílica de proteínas,
fosfolípidos, y colesterol
 Si las proteínas componentes de las
lipoproteínas, se separan de los
componentes lipídicos por extracción de

LVDL LDL
COLESTEROL
COLESTEROL

22% TRIGLICERIDOS 22% TRIGLICERIDOS

51% 46%
PROTEINAS
18% 21%
PROTEINAS

9% FOSFOLIPIDOS 11% FOSFOLIPIDOS

HDL
22% COLESTEROL
50% TRIGLICERIDOS
20% PROTEINAS
8% FOSFOLIPIDOS

Los lípidos no pueden movilizarse en los
fluidos corporales debido a su naturaleza
hidrofóbica. Por ello, para permitir su
transporte en el organismo, son
combinados con proteínas llamadas
betaglobulinas para formar lipoproteínas.
Una vez que los lípidos han sido absorbidos
a través del intestino, se combinan en el
plasma sanguíneo con cadenas de
polipéptidos para producir una familia de
lipoproteínas distinta, las que son
clasificadas en función de su
densidad, determinada mediante

Aquí encontramos :
Las apolipoproteínas (Apo) son
componentes estructurales de las
lipoproteínas plasmáticas que juegan un
papel importante en la regulación del
metabolismo.
De las nueve apolipoproteínas que se
conocen, todas difieren en su contenido de
aminoácidos y su peso molecular; su
concentración plasmática en individuos
sanos se encuentra en el rango de 0.03 a
0.15 g/l. dentro de esta se encuentra
apolipoproteínas A, Apolipoproteína

 1) Los quilomicrones y las lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL) transportan por el cuerpo -
triacilgliceroles, provenientes de la comida -
triacilgliceroles endógenos, producidos por el
organismo
 2) En su conjunto, las lipoproteínas conservan una
concentración de lípidos en sangre de unos 500 mg
de lípidos totales en 100 ml de sangre. De estos
500, 120 mg son triacilgliceroles (TAG), 220 mg es
colesterol y 160 mg es fosfolípido.
 3) LDL y HDL, transportan el colesterol
proveniente de la comida y el endógeno.
 4) Las HDL y VHDL, transportan los fosfolípidos
ingeridos y los endógenos.

 HDL «High Density Lipoproteins»: Lipoproteínas de alta densidad ya que
es mayor o igual a 1.063. . Estas se conocen como las protectoras. Ya que
no permiten que las otras lipoproteínas que son las agresoras se peguen a
las células y nos provoque daños en nuestro cuerpo.
 La HDL sirve para remover el colesterol de las paredes de las arterias y
devolverlo al hígado. Niveles altos de HDL (superiores a 45 mg/dl) se
considera que protegen las arterias del peligroso estrechamiento
y, así, contribuyen a prevenir los ataques cardíacos.
 IDL Intermediate Density Lipoproteins»: Lipoproteínas intermedias.
Cuya Densidad está entre 1.006 y 1.019 Estas partículas, que se forman
de manera temporal durante el metabolismo, Contienen apo-E y son
eliminados por el hígado a través de los receptores de lipoproteínas de
baja densidad
 LDL «Low Density Lipoproteins»: Cuya densidad está entre 1.109 y 1.063.
Lipoproteínas de baja densidad. es altamente insoluble. Ya que
constituyen la principal fuente de suministro de colesterol y de
lipoproteína acarreadora de colesterol; además se cataboliza tanto por
vías mediadas por receptores.no resulta sorprendente que el LDL tenga
un rol significativo en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica.

 Estas son las agresoras y son las que más daño nos pueden
producir porque contienen mayor cantidad de
colesterol, estas cantidades de colesterol y ésteres
asociadas a la LDL son habitualmente de unas dos terceras
partes del colesterol plasmático total.
 VLDL: LIPOPROTEÍNAS DE MUY BAJA DENSIDAD
«Very Low Density Lipropotein» (Densidad de 0.95 a 1.006)
 Esta partícula, compuesta sobre todo de triglicéridos es
secretada por los hepatocito .Concentraciones elevadas de
VLDL dan como resultado hipertrigliceridemia.
 Quilomicrón: Lipoproteínas de muy baja densidad menor a
0.95 y son precursoras de las lipoproteínas de baja
densidad. Son relativamente bajas en
proteínas, fosfolípidos y colesterol, pero altas en
triglicéridos (55 a 95 %). En términos más amplios, estas
partículas son denominadas lipoproteínas ricas en
triglicéridos
 Triglicéridos: Los triglicéridos son moléculas grasas
empaquetadas junto con el colesterol en las esferas de

El metabolismo de las lipoproteínas tiene dos vías: una
exógena y una endógena.
La exógena es principalmente responsable de la absorción
de las grasas dietarias en el estado postprandial y su
distribución a los tejidos. Esta vía tiene los siguientes
pasos:
1. Inicia con la absorción de acidos grasos libres y colesterol
en el intestino. Allí se convierten en esteres de colesterol
y triglicéridos que se empacan en quilomicrones. Estos se
secretan a la circulación periférica
2. En los capilares del tejido adiposo y muscular, los
quilomicrones se rompen por la lipoprotein lipasa
produciendo mono y diglicéridos que entran a la célula.
3. El resto del quilomicron se une a las HDL (lipoproteinas
de alta densidad) y el remanente tiene portencial de
formar ateromas. Los quilomicrones son captados
rapidamente por el hígado.

La vía endógena transporta colesterol y triglicéridos a los rejidos
en estado de ayuno. Esta vía tiene los siguientes pasos:
1. Empieza con la síntesis y secreción de lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL), ricas en trigliceridos que son clivadas
también por la lipoprotein lipasa en el tejido adiposo y el
músculo: El remanente se transfiera a fracciones de HDL.
2. 2 El remanente de VLDL (también llamado IDL), tiene un
potencial aterogénico y un 50% es captado por el hígado a
través de receptores LDL (lipoproteínas de baja densidad)
3. El LDL altamente aterogénico contiene principalmente
colesterol, y la función de transportarlo a los tejidos que lo
requieren (gónadas, glándulas adrenales y células con alta tasa
de división)
4. El hígado también tiene la función de remover estas LDL a
través del receptor LDL. Dos tercios de las LDL se remueven
de esta forma y el resto en las células de Kupffer, las células
musculares lisas y los macrófagos, sin mediar ningún receptor.
Esta última vía se cree que participa en el proceso aterogénico.

El colesterol es una sustancia blanca, serosa Se
encuentra normalmente en los tejidos y es producida
en un 80% por el hígado y tiene un papel muy
importante en la formación del tejido cerebral y
nervioso.

CLASIFICACION
 Colester0l – ldl
 Colesterol- hdl

Estructura de las lipoproteínas

1. Fosfolípidos
2. Colesterol libre
3. Triglicéridos
4. Éster de colesteril
5. Apoproteína

Quilomicrones

Apoproteínas
1. A-I
2. Cs
3. B-48
4. A-II
5. A-IV
6. E

Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)

Apoproteínas
1. Cs
2. B 100
3. E

Lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Apoproteínas
1. B 100

Lipoproteínas de alta densidad (HDL)

Apoproteínas
1. A-I
2. A-II

Metabolismo de los quilomicrones

1. Quilomicrón
2. Lipoproteinlipasa
3. Ácidos grasos
4. Monoglicéridos
5. Receptor
6. Hepatocito
7. Remanente de quilomicrón

Metabolismo de las VLDL

1. Tejido
2. Triglicéridos
3. IDL
4. Receptor Apo E
5. Hepatocito
6. VLDL

Metabolismo de las LDL

1. LDL
2. Hepatocito
3. Torrente sanguíneo
4. Liberación de colesterol a través de
receptores celulares
5. Tejido

Metabolismo de las HDL

1. Intestino
2. Hepatocito
3. HDL
4. Transferencia del exceso de colesterol
5. Tejido

Disfunción o lesión del endotelio

1. Media
2. Células musculares lisas
3. Glóbulos rojos
4. Plaquetas
5. Monocitos
6. LDL
7. Disfunción del endotelio
8. Lámina elástica interna
9. Adventicia

Acumulación de
lipoproteínas y adhesión
de monocitos y plaquetas
al endotelio

1. Acumulación de lipoproteínas
2. Adhesión de monocitos y plaquetas

Transformación de los monocitos
en macrófagos y células espumosas

1. Transformación de los monocitos en macrófagos
2. Formación de células espumosas

Reclutamiento de células
musculares lisas

1. Reclutamiento de las células del músculo liso

Lesión de estrías grasas

1. Proliferación de las células musculares lisas
2. Fibras de elastina

Lesión proliferativa fibrosa

1. Necrosis de las células espumosas
2. Ruptura de la lámina interna elástica

Lesión complicada

1. Lesión trombogénica
2. Pérdida de la capa de células endoteliales
3. Formación de placa aterosclerótica

1. Arteria normal
2. Lesión de estrías grasas
3. Placa fibroadiposa
4. Estenosis crítica
5. Obstrucción por trombo
6. Ruptura y aneurisma

Estructura normal de la pared arterial

1. Endotelio
2. Membrana basal
3. Lámina propia
4. Membrana elástica interna
5. Capa muscular
6. Membrana elástica externa
7. Adventicia

A
1. Capa endotelial
2. Luz vascular
3. Placa aterosclerótica

B
1. Placa aterosclerótica
2. Ruptura de la capa fibrosa
3. Exposición de la membrana subendotelial a la
sangre y las plaquetas, fenómeno que conduce a
la activación plaquetaria y trombosis

 Las células endoteliales
proveen una superficie
que mantiene las
condiciones , expresa
sustancias como
heparan sulfato.
 Esta es cofactor para
que antitrombina
III, produzca un cambio
conformacional para
unirse a inhibidores e
inactive la trombina.

Schematic of the evolution of the atherosclerotic plaque.
1, Accumulation of lipoprotein particles in the intima. The
modification of these lipoproteins is depicted by the darker color.
Modifications include oxidation and glycation.
2, Oxidative stress including products found in modified
lipoproteins can induce local cytokine elaboration.
3, The cytokines thus induced increase expression of adhesion
molecules for leukocytes that cause their attachment and
chemoattractant molecules that direct their migration into the
intima.
4, Blood monocytes, on entering the artery wall in response to
chemoattractant cytokines such as monocyte chemoattractant
protein 1 (MCP-1), encounter stimuli such as macrophage colony-
stimulating factor (M-CSF) that can augment their expression of
scavenger receptors.

5, Scavenger receptors mediate the uptake of modified lipoprotein particles
and promote the development of foam cells. Macrophage foam cells are
a source of mediators such as more cytokines and effector molecules
such as hypochlorous acid, superoxide anion (O2-), and matrix
metalloproteinases.
6, SMCs in the intima divide, other SMCs migrate into the intima from the
media.
7, SMCs can then divide and elaborate extracellular matrix promoting
extracellular matrix accumulation in the growing atherosclerotic plaque.
In this manner, the fatty streak can evolve into a fibro-fatty lesion.
8, In later stages, calcification can occur (not depicted), and fibrosis
continues, sometimes accompanied by SMC death (including
programmed cell death, or apoptosis) yielding a relatively acellular
fibrous capsule surrounding a lipid-rich core that may also contain dying
or dead cells and their detritus. IL-1 = interleukin-1; LDL = low-density
lipoprotein, SMCs = smooth muscle cells.

Células
musculares lisas

Lamina elástica
interna
Capa media 4 3
Endotelio Lamina basal

2 1
Luz del vaso

Inicio de formación de una placa de colesterol (ateroma)
1. Algunas moléculas de colesterol se adhieren al endotelio, una capa muy fina
que recubre los vasos, dañado por
turbulencias, HTA, hipercolesterolemia, tabaco
2. El endotelio alterado, permite el paso de LDL colesterol y monocitos
3. Paso de moléculas de LDL colesterol a la capa media de la pared de la arteria
y oxidación de las mismas
4. Paso de monocitos ó macrófagos (células que, entre otras
cosas, fagocitan, “comen”, la grasa) a la capa media

Células
musculares lisas

Lamina elástica
interna
Capa media


Luz del vaso

Formación de una placa de colesterol (ateroma)
Los monocitos ó macrófagos que han penetrado en la capa media
de la arteria fagocitan partículas de LDL colesterol oxidado y se
acumulan en esa capa. Algunos monocitos se rompen y sueltan su
contenido, LDL colesterol oxidado, que es muy agresivo para la
pared de la arteria

Células
musculares lisas

2 Lamina elástica
interna
Capa media
4 3

1
Luz del vaso

Placa de ateroma formada
1. Endotelio alterado, cubriendo la placa, que hace prominencia hacia la luz del vaso
2. Gran cantidad de macrófagos cargados de grasa en la capa media de la pared de la arteria
3. Colesterol oxidado libre, muy dañino, en la capa media de la pared arterial
4. Algunas células musculares libres que han emigrado también a la capa media

Esta placa de colesterol puede romperse, formándose alrededor un coágulo, ocluyendo
completamente la luz del vaso, provocando un infarto de miocardio, una trombosis o la
gangrena de las piernas

Estimulación de
leucocitos y moléculas
de adhesión

Más de 70% de la
placa estenótica está
compuesta
por matriz extracelular
(colágeno, elastina, pr
oteoglicanos
glucosaminoglicanos)

N Engl J Med 2005;352:1685-95.

RESUMEN DE LA
PLACA
ATEROESCLEROTICA

 Comprende un
espectro de
síndromes
clínicos

 La patología de los pacientes con infarto agudo
del miocardio con elevación del ST, se caracteriza
por la oclusión completa trombótica de una
arteria coronaria importante en más de 90% de
los casos.
 Disminución de la perfusión miocárdica por un
estrechamiento de la arteria coronaria, es
producto de un trombo oclusivo que se origina
sobre una placa aterosclerótica no oclusiva que
se rompe o erosiona.

Libby: Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed

 Puede ocurrir en cualquier momento de la enfermedad.
Es un daño o lesión que se produce a nivel del endotelio.
Su causa es desconocida ( reológica, psicológica
, tóxica, infecciosa).
 Los linfocitos t generan INF gamma, lo que disminuiría la
producción de músculo liso y aumentaria la de colágeno.
Los mastocitos producen metaloproteinasas, con la
consecuente destrucción de la capa fibrosa lo que llevaría
a la ruptura de la placa (hombro).

 Produciéndose entonces exposición de los
componentes de la placa a la corriente
sanguínea con la consiguiente: a) adhesión y
agregación plaquetaria,b) trombosis coronaria
y c) vaso espasmo

 Otra causa menos común es la obstrucción
dinámica, la cual puede ser producida por un
intenso espasmo focal que ocurre por
hipercontractilidad del músculo liso vascular y/o
disfunción endotelial.
 Condiciones extrínsecas al árbol coronario y que
son precipitantes, por ejemplo:
fiebre, taquicardia y tirotoxicosis que
incrementan los requerimientos de oxígeno; la
hipotensión que reduce el flujo sanguíneo
coronario y la anemia o hipoxemia que reduce el
aporte de oxígeno miocárdico

 Es consecuencia de la lesión de la placa, con
exposición de factores endoteliales y la
consecuente adhesión plaquetaria( Ib-vw;Ia IIa-
colágeno subendotelial )
 Las plaquetas expresan integrinas .
 La agregación plaquetaria se produce por 3 vias:
 _ Ac araquidonico/ cox/ tx 2 .
 _ ADP.
 _colágeno- trombina
 * Trombina : fibrina: trombo rojo.

Steps in platelet plug formation: Initiation

Steps in platelet plug formation: Extension

Steps in platelet plug formation: Perpetuation

Platelet shape change and aggregation

 *Constricción activa inadecuada de un
segmento de la arteria coronaria que
determina la oclusión subtotal.
 Angina de Prinzmetal.
 Puede reproducirse ( ach, dopa, Na, alcalosis)
 Se produce a nivel de la placa por disminución
de la acción de NO.
 Se observa supradesnivel del ST en ECG o
cambios dinamicos del ST

REVERSIBLE CRONICA

STUNNING
POSTISQUEMICO ISQUEMIA
HIBERNACION DE CRONICA
CORTO PLAZO REPETITIVA

La presentación clínica depende de la
magnitud y lo abrupto de la ruptura de la
placa, el tamaño del trombo, la
vasoconstricción local y la duración del
compromiso del flujo.

 En la evolución del Alta tasa de consumo de
infarto hay oxigeno.
Extracción cercana a lo
máximo.
Perdida súbita de flujo
sanguíneo.
Cese de metabolismo
aeróbico.
Depleción de Creatin
fosfato
Glicolisis anaerobia

Acumulación de lactato y
otros metabolitos.

Alteración de la contractilidad.
Disfunción diastólica.
Alteración de bombas de
potasio.

 Flujo limite con infarto residual. La magnitud
residual del infarto tiene que ver con oclusión
subtotal coronaria y presencia de colaterales
intercoronarias.
 periodos de tiempo variables.
 Muerte celular por mecanismos de stress oxidativo
, asociado a reperfusion causa necrosis del miocito
, disrupción del sarcolema , ruptura de partículas
celulares al espacio extracelular.
 apoptosis.

 Es mas frecuente.
 Oclusión aguda transitoria por
vaso espasmo o trombosis
temporal.
 A pesar de la reperfusion el
miocardio puede permanecer
deprimida como consecuencia
de stunning miocárdico.
 Compromiso regional y
elevación de presión de fin de
diástole.
 Hallazgo fisiológico del
Stunning es una disociación de
la estrecha relación entre el
flujo subendocardico y su
función.

Depende del tiempo
de isquemia
miocárdica y del
grado de oclusión.

Depende también de
la demanda al
ejercicio.

Puede ser leve
específicamente con
pequeños
incrementos de
demanda que hacen
que se produzca
isquemia.

 60% de los pacientes con isquemia regional
tiene disfunción como una respuesta a
episodios multiisquemicos.
 Evidencia de lesión crónica con isquemia
residual , disfunción regional crónica con
perfusión al reposo normal.
 Hay estenosis progresiva, stunning crónico
precede a miocardio hibernante crónico.
 Reducción del flujo de reserva.

 Reducción en el metabolismo oxidativo
 Alteración secundaria de los GLUT 4 de las
vesículas intracelulares.
 Miocardio crónicamente enfermo también
muestra alteración del metabolismo basal de la
glucosa.
 Consumo de oxigeno también esta
alterado, específicamente disminuyendo su
actividad.
 Evaluación de zonas de oxigenación deficiente
utilizando PET y carbón 11-acetato.
 Niveles de ATP absoluto de miocardio
hibernante se mantiene sin mayores variaciones.

 Respuesta adaptativa
inadecuada a la
isquemia repetitiva.
 Muerte celular
progresiva y fibrosis.
 Degeneración
estructural
 Activación
neurohumoral.
 Miolisis.
 Areas susceptibles de
arritmias, focos
arrítmicos.

SANTIAGO DE CALI , SEPTIEMBRE 19 DE 2011.
.

DR NELSON E. MURILLO B.
MEDICO INTERNISTA UNIVERSIDAD CES/FVL
FELLOW CARDIOLOGIA UNIVERSIDAD DEL VALLE/ FVL

 Hace varios años las LDL eran consideradas
como factor de riesgo importante.
 En los 80*s los inhibidores de la HMGCOA
reductasa mostraron efectivamente
disminuir las LDL.
 En la actualidad se han propuesto y
elaborado guías de manejo para las
dislipidemias .
 Pendiente la guia del ATP IV

 El colesterol elevado fue la
causa unica mas importante
de enfermedad cardiaca
isquemica durante el siglo
20.
 De caractersiticas
pandemicas en muchos
paises de occidente
, extendiendose a otros
paises emergentes .
 Las drogas modernas que
usamos para disminuir el
colesterol pueden disminuir
el riesgo unido a otras
intervenciones…

Evidence-Based Cardiology, 3rd edition. Edited by S. Yusuf, J.A. Cairn
A.J. Camm, E.L. Fallen, and B.J. Gersh. © 2010 Blackwell Publishing

 Cerca de 2 décadas de juntar evidencias en
animales, humanos , pruebas genéticas , estudios
geneticos , experimentales y epidemiologicos
han demostrado el impacto de la reduccion del
riesgo cardiovascular y su correlacion con la
enfermedad coronaria.
 Preguntas a responder y evaluar.
 Naturaleza de la relacion dosis respuesta .
 La talla del efecto.
 Velocidad en la reversion del riesgo.
Evidence-Based Cardiology, 3rd edition. Edited by S. Yusuf, J.A. Cairn
A.J. Camm, E.L. Fallen, and B.J. Gersh. © 2010 Blackwell Publishing

Progresion de la placa y estria grasa..

 Equilibrio entre factor
tisular , mecanismos
procoagulantes y
antitrombinicos.
 Presencia de células
endoteliales progenitoras
, que expresan CD 133, CD
34, VEGFR-2.
 Importante papel de
musculo liso vascular.
 Compromiso de la intima
con colageno miofibrilar
tipo IV
, laminina, fibronectina y
celulas de matrix
extracelular .

Mecanismo de acción de las estatinas

 Las estatinas reducen síntesis de colesterol en el hígado
inhibiendo competitivamente la actividad de reductasa
HMG-CoA.
 La reducción en la concentración de colesterol
intracelular induce la expresión de receptores (LDLR) de
lipoproteína de baja densidad sobre la superficie de las
células hepatocitos, que da como resultado mayor
extracción de LDL-C de la sangre y una concentración
disminuida de LDL-C y otras apo b con
lipoproteínas, incluyendo partículas TG-ricos en
circulación.

Coagulacion

Activacion plaquetaria Endothelial
progenitor cells

Funcion Endotelial
NO bioactividad Efectos en colageno
ROS MMPs

Estatinas
Macrofagos
Inflamacion
Immunomodulacion
AT1 receptor
VSMC proliferacion Endotelina

Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F.

MMPs = matrix metalloproteinases

Primaria Alto riesgo Secundaria
Trial AF/TexCAPS WOS ASCOT HPS 4S LIPID CARE
N 6605 6595 10305 20,536 4444 9014 4159
LDL -27% -26% -26% -29% -36% -25% -28%
Reduccion (%)

-25* -25
-27‡
-31*
-38* -36†
-38*
*P<0.001; †P=0.0005; ‡P<0.0001; P=0.002.
HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; LaRosa et al. JAMA. 1999;282:2340-2346; Sever et al.
Lancet. 2003;361:1149-1158.

Paul M Ridker, MD, MPH
Eugene Braunwald Professor of Medicine
Director, Center for Cardiovascular Disease Prevention
Brigham and Women’s Hospital
Harvard Medical School, Boston, MA USAheld by the Brigham and Women’s Hospital
Dr Ridker is listed as a co-inventor on patents
that relate to the use of inflammatory biomarkers in cardiovascular disease and diabetes.

Los niveles LDLC en 136.905 pacientes hospitalizados con CAD: 2000-2006

LDLC (mg/dL) < 130 130-160 > 160

Sachdeva et al, Am Heart J 2009;157:111-7.e2.

P Trend <0.001 P Trend <0.01
3 2

Relative Risk of Stroke
Relative Risk of MI

2

1

1

0 0
1 2 3 4 1 2 3 4
Quartile of hs-CRP Quartile of hs-CRP

Ridker et al, N Engl J Med 1997;336:973–979.

 Pacientes de muy alto riesgo
 LDL ≥100 mg/dL considere terapia con drogas.
 LDL goal <70 mg/dL a una opcion terapeutica.
 Moderado alto riesgo
 LDL goal <100 mg/dL una opcion terapeutica
 Pacientes de alto riesgo y alto riesgo moderado
 30%-40% reduccion en LDL.
 Pacientes de alto riesgo con TG alto o bajos niveles de
HDLConsidere la posibilidad de ácido nicotínico o fibrate
 Pacientes de alto riesgo o alto riesgo moderadamente con
factores de riesgo relacionados con el estilo de vida
 Cambio de estilo terapéutico independientemente de LDL

Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239.

Categoria de riesgo LDL Goal (mg/dL)
Bajo riesgo
<160
0 a 1 factor
Riesgo moderado
<130
2 factores; Riesgo a los 10-años <10%
Riesgo moderadamente alto <130
2 factores; riesgo a 10-años 10%-20% (meta opcional <100)
<100
Alto riesgo
(Meta opcional <70,
CHD o CHD riesgo equivalente; riesgo a 10-años
especialmente para muy alto
>20%
riesgo)

NCEP ATP III. JAMA. 2001;285:2486-2497.
2. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239.

 Lo fundamental de la
guía esta basado en 4
aspectos.
▪ Riesgo global
▪ Nivel de graduación del
riesgo.
▪ niveles de intervención
▪ Targets
▪ Evaluación si su causa
es primaria o
secundaria**

 Todas las actuales directrices sobre la prevención
de la CVD en la práctica clínica recomiendan la
evaluación del riesgo total de CAD o CV porque
en la mayoría de la gente, ECV aterosclerótica es
el producto de una serie de factores de riesgo.
 La mayoria de guias utilizan escores de riesgo
como Framingham, SCORE(Systemic Coronary
Risk Estimation), ASSIGN (CV risk estimation
model from the Scottish Intercollegiate
Guidelines Network), Q-Risk, PROCAM
(Prospective Cardiovascular Munster Study),and
the WHO (World Health Organization).6,7

 Utilidad de las cartas de SCORE para estratificación del
riesgo.
 Muy simples principios de evaluación de riesgos
pueden definirse como sigue
1. Quienes con
† conocida CVD
† diabetes tipo 2 o diabetes tipo 1 con microalbuminuria
† niveles muy altos de factores de riesgo individuales
† insuficiencia renal crónica (IRC) son automáticamente en
muy alto o alto riesgo CARDIOVASCULAR TOTAL y necesita
administración activa de todos los factores de riesgo.
2. Para todas las demás personas, se recomienda el uso de un
sistema de cálculo de riesgo como SCORE para estimar el
riesgo total de CV porque mucha gente tiene varios
factores de riesgo que, en combinación, puede resultar en
inesperadamente altos niveles de riesgo CV total..

•El sistema de SCORE calcula el riesgo de sufrir a los 10 años
de un primer evento aterosclerótico fatal, ataque al corazón
, stroke u otra enfermedad arterial oclusiva, incluida la
muerte súbita.

•Impacto de TG y diabetes también cuenta.

•Se han producido estimaciones de riesgo como cartas
gráficas de alta y baja de regiones de riesgo en Europa

 Utilidad de otras variables como presión
arterial sistólica y colesterol HDL.
 www.heartscore.org

Necesitan ajustarse por
país y región.
Identifica factores y
recomendaciones .

 Individuos socialmente desfavorecidos;
 Sedentarios y las personas con obesidad
central; estas características determinan
muchos de los otros aspectos del riesgo
 Personas con diabetes: re-análisis de la base
de datos de SCORE indican que las personas
con diabetes conocida tienen un riesgo
mucho mayor; cinco veces mayores en las
mujeres y tres veces mayores en los hombres

•Hs CRP
•FAMILIAR
•SEXO
•PLACAS ATEROMATOSAS
•FALLA RENAL
•ENFERMEDAD PREMATURA

Evitar que el aumento en el
riesgo total de CV,
† Aumentar la conciencia sobre
el peligro de riesgo CV,
† Mejorar la comunicación del
riesgo
† Promover esfuerzos de
prevención primaria

1. Muy alto 1. Documentado CVD por pruebas invasivas o
no invasivas (tales como la angiografía
riesgo 1. Factores de riesgo nucleares, eco
coronaria, imágenes solo notablemente
2. Alto riesgo elevados como dyslipidaemias familiar
cardiografía de estrés, placa carótida en
3. Moderado 1. yRiesgo moderado cuando su
ultrasonido), anterior infarto de miocardio
hipertensión severa. †
4. Bajo riesgo 2. (MI), ACS, revascularización coronaria el
Un calculado puntuación en 10 años.
puntuación es ≥1% y 5% ≥5% y,
2. [intervención coronaria mediana edad
de percutánea
Muchos sujetos 10 años de CVD fatal.
10% de riesgo derivación coronaria (CABG)]
(PCI), injerto de de
pertenecen a esta categoría de riesgo.
y otros procedimientos de revascularización
3. Este riesgo es aún másvascular
arterial, accidente cerebro modulado por
una historia familiar de CAD
isquémico, PAD.
2. Pacientes con obesidad 2, pacientes con
prematura, diabetes tipo
diabetes de tipo 1 con órgano Diana (como
abdominal, patrón de actividad
microalbuminuria).
3.
física, HDL-C, TG, hs- a severa CKD [tasa
Pacientes con moderada
CRP, Lp(a),glomerular (TFG), 60
de filtración fibrinógeno, homocisteína,
1. apo b y clasede bajo riesgo se aplica a
La categoría social..
mL/min/1.73 m2).
4.
los calculado a 10 años el riesgo de SCORE
Un
individuos con puntuación, 1%.
≥10%.

 Screening de factor de riesgo, incluyendo el perfil
de lípidos, puede considerarse en hombres
adultos ≥40 años de edad y en mujeres ≥50 años
de edad o postmenopáusicas, particularmente
en presencia de otros factores de riesgo.
 Afecciones Autoinmunes inflamatorias crónicas
como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso
sistémico (les) y la psoriasis se asocian con un
mayor riesgo de CV.

 Deben buscarse manifestaciones clínicas de la
dyslipidaemias genética, incluyendo
xantomas, xantelasmas y cornéales arcus
prematura, ya que pueden indicar la presencia de
un trastorno grave de
lipoproteínas, especialmente FH, el trastorno
monogénicas más frecuente asociado con ECV
prematura.
 Terapias antirretrovirales pueden asociarse con
aterosclerosis acelerada

 Metas de tratamiento de dislipidemia se basan
principalmente en los resultados de ensayos clínicos.
 En casi todos los ensayos de lípidos disminuye el nivel
de colesterol LDL-C ha sido usado como un indicador
de la respuesta al tratamiento.
 Por lo tanto, LDL-C sigue siendo el objetivo principal
de la terapia en la mayoría de las estrategias de
manejo de dislipidemia.
 Colaboración de meta-análisis (CTT) del tratamiento fr
colesterol más reciente en varios Trials con mas de
170 000 pacientes confirmaron la reducción
dependiente de la dosis de CVD con disminución de
LDL-C

 No solo este target de manejo
se utiliza.
 También colesterol No HDL y
evaluación conjunta de otros
factores de riesgo.
 Cada reducción 1.0 mmol/L
(40 mg/dL) LDL-C es asociada
con una reducción del 22%
correspondiente en la
morbilidad y mortalidad de
ECV.

 SFAs aumentan los niveles de HDL-C en paralelo
con el LDL-C; en contraste, los ácidos grasos trans
reducen la produccion y aumentan este último.
 En general, los ácidos grasos n-3 (5%) tiene un
limitado efecto sobre los niveles de HDL-C.
 Consumo de etanol moderada (hasta 30 g/día en
hombres y 10 a 20 g/día en mujeres) se asocia
con aumento de los niveles de HDL-C, en
comparación con los abstemios.

 Múltiples meta análisis y estudios .
 Actual evidencia disponible sugiere que el
beneficio clínico depende en gran medida del
tipo de estatinas pero depende del grado de
disminución de LDL-C; por lo tanto, el tipo de
estatinas utilizado debe reflejar el grado de
reducción de LDL-C que se requiere para alcanzar
la meta de LDL-C en un paciente determinado.

 Diabetes
 HIV
 Enfermedad valvular
 CKD
 Reumatologicos

Una única dosis de carga de alta (80 mg) (dentro de 24 horas) de
atorvastatina reduce la incidencia de Q-ONDA MI periprocedural en PCI
electiva.Naples II.
Este efecto cardioprotector parece ser más pronunciado en pacientes con
alto nivel de CRP en línea de base ,JUPITER.
Estudios nuevos , SATURN
 Efecto de las combinaciones
 Efectos pleitropicos claros

 Preocupación acerca de mecanismos de
acción y terapia efectiva respecto al manejo
anti plaquetario en síndrome coronario
agudo.
 Nuevas y mejores moléculas
 Mecanismo de acción y función de la
plaqueta.

Factores que favorecen la
formación del trombo.
1. Grado de estenosis
2. Tipo de lesión
3. Características de la placa.

55-60% se deben a rotura de la placa; un
30-35%, a erosión de la placa,
2 7%, a la presencia de nódulos calcificados

Rev Esp Cardiol. 2009;62(10):1161-78

 La adhesión y la activación de las
plaquetas.
 Exocitosis del contenido de
los tres gránulos
plaquetarios (densos, alfa y
lisosomales).
 Síntesis de eicosanoides
 Expresión de proteínas de
adhesión.

▪

Rev Esp Cardiol. 2009;62(10):1161-78

Formación del trombo Adhesión : transporte por difusión
Agregación plaquetaria de las plaquetas hacia la superficie
Fibrinógeno / trombina .. fibrina reactiva e interacción de los
receptores.

tipos de colágenos, factor de Von
liberación de ADP, serotonina y calcio

Adhesión plaquetaria Willebrand (FVW), el fibrinógeno
Fisura de fibronectina y otras proteínas de
la placa. adhesión.

Interacción con el receptor de la
glucoproteína(GP) Ibα del
Proceso
complejo GPIb/IX/V de las
Gp , otros de
adhesión. plaquetas y dominio
Arg-Gly-Asp (RGD) del FVW con el
receptor plaquetario
FVW y del tipo GPIIb/IIIa (integrina
colágeno αIIbβ3).

A1

N Engl J Med 2009;361:1045-57.

N Engl J Med 2007;357:2001-15.

August 29, 2010, at NEJM
.org. N Engl J Med 2010.

 Terapia dual ASA mas clopidgrel en pacientes
con SCA.
 Uso de prasugrel , nueva tienopiridina ,pro
droga requiere un metabolito activo antes de
unirse al receptor P2Y12 , que el que bloque
a la actividad plaquetaria.
 Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet
Inhibition with Prasugrel–Thrombolysis in
Myocardial Infarction (TRITON–TIMI) 38
N Engl J Med 2007;357:2001-15

 Evaluar beneficios de
terapia anti plaquetaria
dual.
 13608 pacientes
llevados a PCI.
 (60 mg de prasugrel o
300 mg de
clopidogrel), doble
ciego, entre l
aaleatorizacion y 1
hora antes de PCI.

 Criterios de inclusión.
1. PCI planeada .
2. Moderado a alto riesgo UA/NST
3. STEMI menos de 14 días
4. STEMI PCI primaria.
1. Enrolamiento de 2004 a 2007. 30 páises , 707
centros, doble ciego aleatorizado.

 (99%) PCI al tiempo
de aleatorizacion y
un 94% 1 stent
, 47% 1 drug-
eluting stent.
 Disminucion
absoluta de riesgo
de 2,2% a 19% para
el desenlace
primario.

2.3% reducion absoluta y a
24% relativa reducion de IM
, a 1.2% absoluta y 34%
relativa para tasa de
revascularizacion urgente.
y de 1.3% absoluta a 52%
relativa para stent
thrombosis,

 La tasa relativa de TIMI
para hemorragia mayor
fue incrementada en
un 32% con prasugrel.
 Identificación de factor
de riesgo para
sangrado fue ACV
previo, menos de 60 kg
y mayor de 75 años,

 Ticagrelor es oral, reversible, direct-acting
inhibitor of the adenosine diphosphate receptor
P2Y12 que tiene una mas rapida y pronunciada
actividad que clopidogrel.
 Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes
(PLATO) to determine whether ticagrelor is
superior to clopidogrel for the prevention of
vascular events and death in a broad population
of patients presenting with an acute coronary
syndrome.
 Estudio ,multicentrico, aleatorizado, doble ciego

 Se incluye pacientes con IMNST / IMST o ST-
segment Cambios en EKG, indicando isquemia
, biomarcadores positivos, y uno mas factores de
riesgo como (≥60 años; im previo o [CABG];
Enfermedad coronaria con estenosis de ≥50%
enAl menos 2 vasos ; stroke previo,TIA , estenosis
carotidea de 50%, cerebral revascularizacion;
diabetes mellitus; PAD o IRC con una depuracion
de creatinina <60 ml per minute per 1.73 m2.

 Ticagrelor dosis de
carga de 180 mg
seguido de 90 mg dos
veces por dia.

NELSON E MURILLO BENITEZ.
FELLOW CARDIOLOGIA / UNIVALLE

 Las plaquetas juegan un papel importante en el
desarrollo del síndrome coronario agudo.
 son uno de los target mas importantes para el
manejo .
 el riesgo de sangrado establecido por su uso es
similar al de el intervencionismo cardiaco.
 Predictores de sangrado .
▪ PCI
▪ Edad avanzada
▪ Sexo femenino
▪ Falla renal. Current Opinion in Cardiology 2010,
25:305–311

 Objetivo : revisar la evidencia existente respecto
al uso de la terapia anti plaquetaria en
prevención secundaria en enfermedad coronaria.

 Hay evidencias recientes de que no todos los
pacientes reciben el tratamiento anti plaquetaria
adecuado, ya sea por el fenómeno de la
«resistencia o «respuesta variable» al fármaco o
por un aumento en el riesgo de sangrado.
Rev Esp. Cardiol. 2008;61(5):501-13

 Endotelio es un órgano auto crino y para crino
que regula las actividades
secretoras, mitogénicas y contráctiles.
 Exposición crónica a factores inflamatorios
, lleva a una disfunción endotelial
caracterizada por disminución de la
biodisponibilidad del oxido nítrico y todos los
mecanismos compensadores.
 Fenómenos protromboticos

Adhesión : transporte por difusión
Formación del trombo plaquetaria
Agregación de las plaquetas hacia la superficie
Fibrinógeno / trombina .. fibrina reactiva e interacción de los
receptores.

tipos de colágenos, factor de Von
liberación de ADP, serotonina y calcio

Adhesión plaquetaria Willebrand (FVW), el fibrinógeno
Fisura de
la placa. fibronectina y otras proteínas de
adhesión.

Interacción con el receptor de la
glucoproteína(GP) Ibα del
Proceso
complejo GPIb/IX/V de las
Gp , otros de
adhesión. plaquetas y dominio
Arg-Gly-Asp (RGD) del FVW con el
receptor plaquetario
FVW y del tipo GPIIb/IIIa (integrina
colágeno αIIbβ3).

A1

 Acetilación irreversible de la
ciclooxigenasa (COX) de las plaquetas
(isoforma COX-1) y por ello reduce la
síntesis de TXA2.
 Estudios recientes dosis de carga de
162 a 325 mg ( 162 a 325 pro 6 meses
si stent.
 Asociada a sangrado digestivo.
 Beneficios del uso de ASA
inicialmente en el estudio ISIS-2.
 Uso de ASA bolo y continuidad. (Class
I, Level A).

Rev Esp Cardiol. 2008;61(5):501-13

 Receptores P2Y12 median la amplificación de la agregación
plaquetaria por inducción de ADP y otros agonistas.
 Target de diferentes agentes anti plaquetarios ( prasugrel y clopidogrel ) y
ticagrelor.

 Ticlopidina .
1. Efectivo agente antiagregante.
2. Muchos efectos adversos.

 Es un inhibidor especifico e irreversible de
receptor P2Y12 y requiere 2 pasos metabólicos para convertirse a
forma activa.

CAPRIE: En enfermedad ateroesclerótica
clopidogrel probo ser al menos tan
efectivo o moderadamente tan efectivo
como aspirina .
Similar tolerabilidad y efectividad.

CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 75 • NUMBER 4 APRIL
2008

IMNST IMST
 IMNST y Angina inestable (  Terapia adjunta a
CURE). Establece la
superioridad de la terapia Dual trombolisis , CLARITY TIMI
. 28 Y COMMIT , de acuerdo
 Reducción en desenlace a estos datos AHA
muerte cardiovascular , IM no recomienda al menos 14
fatal , stroke 9.3 vs 11.4 % p
0.001. días asociada a terapia
 IM no fatal 5.2 vs 6.7% p fibrinolitica.
0.0001.  Dosis de carga de 300 mg .
 Incremento sangrado 3.7 vs  1 ano de tratamiento
2.7 p 0.0001.
 Beneficio establecido a 30 días , según datos de PCI y
y extendido a 9 meses. IMNST.

CLARITY-TIMI 28 .3491
pacientes, primeras 12 horas
de evolución de su infarto
agudo con elevación del
CURE

segmento ST.

End point primario de eficacia
(combinación de arteria
responsable del infarto ocluida
(TIMI 0/1), muerte o infarto
recurrente antes de la
coronariografía) fue
significativamente reducido por
el clopidogrel en un 36% (15.0%
vs 21.7%; p=0.001).

N Engl J Med, Vol. 345, No. 7 August 16, 2001
·

 Claro beneficio de
clopidogrel en
enfermedad
multivaso y
enfermedad
estable .
 CHARISMA.
 En subgrupos de
análisis muestra n engl j med 354;16 www.nejm.org april 20, 2006

1. Variabilidad interpaciente.
2. Retardo en tiempo de
acción.
3. Irreversibilidad de efecto
plaquetario.

1. Determinantes
farmacogeneticos.
2. Alteración de citocromo p450.
3. Interacciones
4. Alelos de genes de CYP2c19 –
inhibición de actividad

 Similar al clopidogrel , bloquea
irreversiblemente receptor P2Y12.
 Mas eficiente metabolizado , un solo paso por
Citocromo p450.
 Tiene menos variabilidad interpaciente y de
variación genética de isoenzimas del CYP450.
 Estudios de evaluación, 10 veces mas potente
que clopidogrel y 100 que ticlopidina.
 Acción mas rápida y mayor porcentaje de
inhibición.
Cardiology in Review • Volume 16, Number 6, November/December 2008

 Grupo de IMST y
Diabéticos en
algunos estudios
mostraron que
pueden tener
mayor beneficio el
uso de prasugrel.
 menos eficacia en
mayores de 75

 Droga oral que se une a
receptor P2Y12.
 Grupo de CPTP ( ciclopentyl
triazalo pyrimidina).
 Su acción :
reversible, rápida, no requiere
metabolismo hepático y dos
veces al día.
 Estudio PLATO.
 Bajo riesgo de sangrado.
 DISNEA , PAUSAS
VENTRICULARES .

Current Opinion in Cardiology 2010,
25:305–311

 Variabilidad interindividual medida y evaluada .
 Cerca de un 36% pacientes sometidos a PCI
poca respuesta a clopidogrel.
 Alta reactividad plaquetaria esta asociada a
eventos tromboticos.
 No hay un test 100% confiable.
 Estudio POPular ( busca el mejor rendimiento
para identificar el test que mejor valor
predictivo respecto a la actividad plaquetaria ).

Steen D Kristensen, MD, DMSc, FESC
Department of Cardiology
Aarhus University Hospital
Skejby, Denmark

 Dual antiplatelet therapy (aspirin +
thienopyridine) is standard of care1,2

1Patrono C, et al. Eur Hear J 2004;25:166–81
2Bertrand ME, et al. Circulation 2000;102:624–9

 Used in patients that do not tolerate aspirin
(CAPRIE)1
 Dual antiplatelet therapy indicated for 1 year
after ACS and/or PCI (CURE, PCI CURE, CREDO)2–5
 Drug-eluting stents – 6 to 12 months6

 Bare-metal stents – usually 1 month6
1CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329–39
2Yusuf
S, et al. N Engl J Med 2001;345:494–502
3Mehta SR, et al. Lancet 2001;358:527–33
4Steinhubl SR, et al. JAMA 2002;288:2411–20
5Bassand J-P, et al. Eur Heart J 2007;28:1598–1660
6Silber S, et al. Eur Heart J 2005;26:804–47

100
Inhibition of platelet aggregation (%)

20µM ADP Inte
r-
80 pati
ent
Inter-patient variability

60
vari
abili
40
ty

20
Clopidogrel responder*
0 Clopidogrel non-responder

–20 Response to Response to
clopidogrel prasugrel
*Responder = 25% IPA at 4 and 24 hours
IPA = inhibition of platelet aggregation Reprinted with permission: Brandt JT, et al. Am Heart J
2007;153:66.e9–e16

 Dual antiplatelet therapy (aspirin + thienopyridine) is
standard of care1,2
 Clinical need to improve on benefits observed with
clopidogrel
 Prasugrel3,4
– Novel thienopyridine
– Efficient generation of active metabolite
– High levels of IPA achieved rapidly
– High IPA in clopidogrel “hyporesponders”
– Encouraging Phase II data 1
Patrono C, et al. Eur Hear J 2004;25:166–81
2Bertrand ME, et al. Circulation 2000;102:624–9
3Brandt JT, et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:87A
4Wiviott SD, et al. Circulation 2005;111:3366–73

15
12.1
Clopidogrel (781)
Primary endpoint (%)

10 9.9
(643)
Prasugrel

HR 0.81
(0.73–0.90)
5 HR 0.80 p=0.0004
p=0.0003

HR 0.77
p=0.0001
ITT=13,608 LTFU=14 (0.1%)
0 0 30 60 90 180 270 360 450
Days
HR = hazard ratio; ITT = intent-to-treat
LTFU = long-term follow-up Reprinted with permission: Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001–15

 138
events
15
CV death/MI/stroke HR 0.81
(0.73–0.90)
Clopidogrel 12.1%
p<0.001
Endpoint (%)

10
9.9%
Prasugrel

TIMI major  35
5 non-CABG bleeds events
Prasugrel 2.4%
HR 1.32
Clopidogrel 1.8% (1.03–1.68)
p=0.03
0
030 60 90 180 270 360 450
Days
Reprinted with permission: Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001–15

Clopidogrel (%) Prasugrel (%) HR
CV death/MI/stroke 12.1 9.9 0.81

CV death 2.4 2.1 0.89

Non-fatal MI 9.5 7.3 0.76

Non-fatal stroke 1.0 1.0 1.02

All-cause mortality 3.2 3.0 0.95
Urgent target-vessel
3.7 2.5 0.66
revascularisation
Stent
2.4 1.1 0.48
thrombosis

0.5 1 2
HR (95% CI)
Prasugrel better Clopidogrel better
Reprinted with permission: Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001–15

 To compare the efficacy and safety of prasugrel
and clopidogrel in 12,844 patients with at least
one stent as part of the index procedure with
respect to:
– stent thrombosis (ARC definitions)
– ischaemic events, bleeding
– overall and stratified by stent type received

Reprinted with permission: Wiviott SD, et al. Lancet 2008;370:1353–63

2.5 HR 0.48 (0.36–0.64) 2.35%
p<0.0001

2.0 Clopidogrel

52%
Subjects (%)

1.5

Prasugrel 1.13%
1.0

0.5 1 year: 1.06% vs 2.15%
HR 0.48 (0.36–0.65), p<0.0001
00 50 100 150 200 250 300 350 400 450
Days

2.5 Early stent thrombosis 2.5 Late stent thrombosis

HR 0.41 (0.29–0.59) HR 0.60 (0.37–0.97)
2.0 p<0.0001 2.0 p=0.03

1.56%
Clopidogrel
Subjects (%)

Subjects (%)
1.5 1.5

59%
1.0 1.0 0.82%
Prasugrel Clopidogrel 40%
0.5 0.64% 0.5
0.49%
Prasugrel
00 5 10 15 20 25 30 030 90 150 210 270 330 390 450
Days Days


2.5 2.31%
HR 0.36 (0.22–0.58)
p<0.0001
2.0
Clopidogrel
Subjects (%)

64%
1.5

1.0 0.84%

Prasugrel
0.5
1 year: 0.74% vs 2.05%
HR 0.35 (0.21–0.58), p<0.0001
00 50 100 150 200 250 300 350 400 450
Days

2.5 HR 0.52 (0.35–0.77) 2.41%
p=0.0009
Clopidogrel
2.0
48%
Subjects (%)

1.5
Prasugrel 1.27%
1.0

0.5
1 year: 1.22 vs 2.27%
HR 0.53 (0.36–0.79), p=0.0014
00 50 100 150 200 250 300 350 400 450
Days

 Stent thrombosis is a rare, but devastating
complication of PCI associated with a high mortality
 Efforts to reduce stent thrombosis have focused on
compliance with and duration of aspirin/clopidogrel
 These data indicate that an agent with more
rapid, consistent, and greater inhibition of platelet
aggregation (prasugrel) results in major reductions in
stent thrombosis regardless of stent type, both early
and late, and across a broad array of clinical and
procedural characteristics

Eric J. Topol, MD
Scripps Clinic
La Jolla, CA

mRNAs Expressed in Platelets
23-kD highly basic protein Integrin-linked kinase (ILK)
40S ribosomal protein S9 Insulin-like growth factor 1A
Apoptosis inhibitor survivin Lamin a 4 subunit
-Actin Low density lipoprotein receptor related protein 2
Cadherin 4 Osteonectin
Caspase-2 precursor p38 mitogen-activated protein kinase
Caspase-3 Paxillin
Caspase-4 precursor Platelet-Derived Growth Factor A (PDGF-A)
CD9 antigen Phospholipase A2
Cell apoptosis susceptibility protein Platelet basic protein precursor
Collagen 6 subunit RHO GDI a
Cytosolic superoxide dismutase 1 (SOD1) RHO GDI b
GAPDH Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 1 (TIMP-1)
Glutathione S-transferase Tubulin a1
GPIIIa (CD61) Ubiquitin
Hepatoma-derived growth factor Ubiquitin conjugating enzyme
Histocompatibility leukocyte antigen class I Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1
HLA-C allele HLA-4 (VEGF-R1)
IL-1 precursor Vimentin
IL- 10 precursor
ejt 0801–128
Lindemann et al., Cell Biology 154:485–90, 2001

Genomic Profiling for Antithrombotic
and Anti-Platelet Rx

Platelet Function

Gene Expression

Whole Genome Association Study

Time (Days)
CLOPIDOGREL 75 mg/d
ADP 10pmol/L-induced
Platelet aggregation (%)

Inhibition of Platelet Aggregation (%)
Inhibition of Maximal Platelet Aggregation (%)

Trials of Individualized Anti-Platelet Rx

GRAVITAS

ARCTIC

EXCELSIOR

GRAV TAS
Successful PCI with DES without major complication or GPIIb/IIIa use

N ~ 6600 Post-PCI VerifyNow Assays 12-24 hours post-PCI

Yes No
PRU ≥ 230? Responder

Non-Responder Random Selection

A N = 1100
B N = 1100
C N = 583

“Tailored Therapy” “Standard Therapy” clopidogrel “Standard Therapy” clopidogrel
clopidogrel 150-mg/day 75mg +placebo/day 75mg +placebo/day

Clinical Follow-up And VerifyNow Assessment at 30days, 6M

Primary Endpoint: 6 month CV Death, Non-Fatal MI, ARC definite/prob ST

Study PI: Matthew J. Price, MD Coord Center: Scripps Advanced Clinical Trials

ARCTIC: First randomization
Randomization before DES implantation

Group 1 : Conventional Arm Group 2 : Monitoring Arm

1-No assessment of the biological response to 1-Systematic Assessment of the biologcal
oral antiplatelet treatment response to both aspirin and clopidogrel before
drug eluting stent placement and at day 7-14
2-Oral Antiplatelet Strategy is left to physician
discretion according to local practice 2- Adjustment of the dose regimen of oral
antiplatelet treatment in suboptimal responders

Assessment of the primary endpoint at 12 months
1. All Cause Mortality
2. Myocardial Infarction
3. Urgent Revascularization
4. Stent Thrombosis with or without revascularisation
5. Ischemic Stroke

Self Organizing Map Analysis of 72 Experiments
Reveals Approximately 1700 Platelet Selective Genes

Platelet mRNA profile in STEMI [N=16] and stable CAD [N=44]

54 Differentially expressed transcripts

MRP-14 Odds Ratio 3.3, P=0.002; CD69 Odds Ratio 6.2, P<0.001

550 Cases; 4,776 Controls; 316 K SNPs

Only 3 SNPs Genome-wide significant,
all in same LD block

More on 4q25

Only SNP associated with Stroke
in >7000 cases; 10, 815 controls

Cold Spring Harbor; Oct 13, 2007

Genome Wide Association Study: Late Stent Thrombosis

Cases 1000│Controls 1000 1,000,000 SNPs

Hypothetical GWAS Results for Late Stent Thrombosis

SNP Odds Ratio Cumulative OR

rs124587 1.23 ------
rs289643 1.24 1.95
rs9076423 1.19 2.66
rs239666 1.31 4.71
rs4088721 1.27 9.55

WGAS: Late Stent Thrombosis

Platelet Function Genes

Metabolism Genes

Endothelial Genes

Stem Cell Genes

Individualized Anti-Platelet Rx
Pathway Low High RNAi Not
Dose Dose Responsive

P2Y12

Thromboxane

GP IIb/IIIa

PAR1

Signaling
protein

Stephen D. Wiviott, MD
Brigham and Women’s Hospital
Boston, MA, USA

Kurihara A. et al. Drug Metab. Rev. 37(S2): 99 (2005) Farid N.A. et al. Drug Metab. Dispos. 35: 1096-1104 (2007)
Tang M. et al. JPET 319: 1467-1476 (2006) Rehmel J.L.F. et al. Drug Metab. Dispos. 34: 600-607 (2006)
Williams E.T. et al. Drug Metab. Rev. 39(S1): 254 (2007)
Thienopyridines: Formation of Active Metabolite

O O CH3
C O

N Pro-drug O O
N
S C S F
Cl
CH 3
Clopidogrel Prasugrel
hCE2
hCE1
O
85% Inactive hCE1 Hydrolysis Gut
Metabolites (Esterases) N
Esterases O
CYPs: S F
1A2
2B6
2C19
O O CH3
C
Oxidation CYPs:
Gut CYPs: 3A
N (Cytochrome 3A
O 2B6
S CYPs: P450) 2C9
Cl 2C9
3A 2C19
2B6 2C19
2C9
2C19 O
O OCH3
HOOC N
HOOC N
* HS F
* HS Cl
Active Metabolite Active Metabolite

Principle TIMI 44 Study design
Loading phase Planned elective PCI Clopidogrel naïve
n = 201 Baseline laboratory measures No planned GP IIb/IIIa use

600 mg 60 mg

0.5 h Post-loading-dose labs

Coronary angiography
Post-angiography labs

PCI No PCI
Maintenance phase
n = 100 6 h* labs, 18–24 h labs 6 h* labs, 15 day events

150 mg × 14 days Day 15 clinical events, 10 mg × 14 days
labs,† CROSSOVER
Prasugrel Clopidogrel
10 mg × 14 days 150 mg × 14 days
Day 29 clinical events, labs†

1º EPs: *Loading = 6 h IPA (20 µM ADP); †Maintenance = Day 15 or 29 IPA (20 µM ADP)
Reprinted with permission from: Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, et al. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose
clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of P
latelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial.

Principle TIMI 44 PRIMARY EP acute
phase: IPA 20 mM ADP

100
P < 0.0001 for each

80 74.8 Prasugrel 60 mg
IPA (%; 20 M ADP)

64.5
69.3
60

40 Clopidogrel 600 mg
30.8 32.6
31.8
20
20.3
4.9
0
0 4 8 12 16 20 24
Hours

Circulation. 2007 Dec 18;116(25):2923-32.

Principle TIMI 44 IPA
20 uM ADP
Difference Between Treatments: 14.9 [95% CI 10.6 – 19.3], P<0.0001

Prasugrel 10 mg Prasugrel 10 mg
IPA (%; 20 M ADP)

Circulation. 2007 Dec 18;116(25):2923-32.

Implications

• PRINCIPLE TIMI 44 extends the pharmacological
superiority of the TRITON TIMI 38 dose of prasugrel
(60 mg/10 mg) to higher doses of clopidogrel (600 mg/
150 mg) in percutaneous coronary intervention

• TRITON TIMI 38 tested the hypothesis that an agent with
higher and more consistent inhibition of platelet aggregation
than standard approved clopidogrel (300 mg/75 mg)
improves clinical outcomes

Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel
in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007 Nov
15;357(20):2001-15.

ACS (STEMI or UA/NSTEMI) and planned PCI
ASA n = 13,608
Double-blind

60 mg LD/ 10 mg MD
300 mg LD/ 75 mg MD

Duration of therapy: 6–15 months

1o endpoint: CV death, MI, stroke
2o endpoint: Stent thrombosis
Safety endpoints: TIMI major bleeds, life-threatening bleeds

Reprinted with permission from: Wiviott SD, Antman EM, Gibson CM, et al. Evaluation of prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: design and rationale for
the TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet InhibitioN with prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction 38 (TRITON-TIMI 38).

TRITON TIMI 38 Balance of efficacy and safety

Reprinted with permission: Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary
syndromes. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2001-15.

Reprinted with permission: Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with
acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2001-15. .

1000 Total Events -195
896 P<0.0001
115
800 Additional 701
Events 58
Events

600

400
1st Event
781
#

P=0.0004 643 -138
200

0
ITT N= 13,608 Reprinted with permissionfrom: Murphy SA, Antman EM, Wiviott SD, et al. Reduction in recurrent cardiovascular events with p
rasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes from the TRITON-TIMI 38 trial. Eur Heart J. 2008 Aug 21

TRITON TIMI 38 Bleeding events:
Safety cohort
Clopidogrel Prasugrel n = 13,457

4 ICH in patients with
prior stroke/TIA
(n = 518)
Clopidogrel 0 (0%)
Events (%)

2.4 Prasugrel 6 (2.3%)
(P = 0.02)
2 1.8
1.4
1.1
0.9 0.9
0.4 0.3 0.3
0.1
0
TIMI major Life- Non-fatal Fatal ICH
bleeds threatening
ARD 0.6% ARD 0.5% ARD 0.2% ARD 0.3% ARD 0%
HR 1.32 HR 1.52 P = 0.23 P = 0.002 P = 0.74
P = 0.03 P = 0.01
NNH = 167

Post-hoc analysis
Risk (%)
Yes +37
Prior
stroke/TIA No
Pint = –16
0.006

≥75 –1
Age
<75 Pint = 0.18 –16

<60 kg +3
Weight
≥60 kg Pint = 0.36 –14

OVERALL –13
0.5 1 2
Prasugrel better Clopidogrel better
HR
Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary
syndromes. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2001-15.

TRITON TIMI 38 STENT
ANALYSIS

2.5
HR 0.48 [0.36–0.64] 2.35%
P < 0.0001

2.0
Clopidogrel
52%
Subjects (%)

1.5

1.13%
1.0
Prasugrel

1 year: 1.06% vs 2.15%
0.5 HR 0.48 [0.36–0.65]
P < 0.0001

0
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
Days
Reprinted with permission: Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acute
coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomised trial. Lancet. 2008 Apr 19;371(9621):1353-63

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