Genética Médica ALBINISMO

DEFINICIÓN
Ausencia total/parcial de melanina
Piel
Pelo
Ojos
Defecto congénito
en la producción y
transferencia
de melanina
Saúl, Amado . ”DISCROMIAS”. Lecciones de Dermatología de Saúl. Méndez Editores. 2008. 15ª edición. 471-472. Impreso.

DEFINICIÓN
Anomalía genetica en la sintesis de la
melanina
Melanocitos
normales –
cantidad y
estructura-
ALTERACION:
Contenido melanina
Enzimas en los melanosomas
Organelo = melanina
Maduración de melanosomas
Distribución de los melanocito
“ENFERMEDAD AUTOSOMICA RECESIVA”
Griffiths, Anthony, et al. ”LA HERENCIA DE LOS GENESS”. Genética Moderna. McGraw Hill. Interamericana. 200. 7ª edición.112-113. Impreso.
Fitzpatrick, Thomas, et al. “TRASTORNOS DE LOS MELANOCITOS”. Dermatología en Medicina General. Editorial Panamericana. 2009. 7 edición. 927-937. impreso.

DEFINICIÓN
cambios oculares=Dx
HIPOPIGMENTACIÓN CUTÁNEA:
disminucion generalizada del
pigmento cutaneo SIN cambios
oculares

GENERALIDADES
cambios caracteristicos en desarrollo y funcion
ocular y nervios opticos
PIGMENTO IRIS/RETINIANO
ESTRABISMO

GENERALIDADES
HIPOPLASIA FOVEA DESVIO DE TRAYECTORIA DE FIBRAS OPTICAS

GENERALIDADES
NISTAGMO

CLASIFICACIÓN
AOC AO
TIPO SUBTIPO
AOC1 AOC1A, AOC1B
AOC2
AOC3
AOC4
SHP SHP1, SHP2, SHP3,
SHP4
SCH
AO1

ALBINISMO OCULOCUTÁNEO
• Herencia autosomica recesiva

ALBINISMO OCULOCUTÁNEO

ALBINISMO OCULOCUTÁNEO 1
• Perdida de función de la enzima melanocitica tirosinasa
• Mutación gen TYR

GEN TYR
Cromosoma
11q14.3-q21
MIM
606933
5 exones
Proteína 529
a.a.
La utiliza el
cobre
(cofactor)
Cataliza conversión de tirosina
a L-dihidroxifenilalanina DOPA,
a dopaquinona
Sanabria, Diana, et al. “UNA MIRADA AL ALBINISMO ÓCULO-CUTÁNEO: Reporte de mutaciones en el gen TYR en cinco individuos colombianos. Rev. Biomédica.
2012. 269-276. Impreso.

Sanabria, Diana, et al. “UNA MIRADA AL ALBINISMO ÓCULO-CUTÁNEO: Reporte de mutaciones en el gen TYR en cinco individuos colombianos. Rev. Biomédica. 2012. 269-276. Impreso.
230 MUTACIONES
Sentido erróneo
Sin sentido
Puntuales
Fuera de fase
Cambio de marco
Sitios corte y empalme

SIN SENTIDO, SENTIDO ERRONEO Y
SITIO DE EMPALME

Glicina
Acido
aspártico Prolina Leucina
ProlinaAsparragina LeucinaTreonina
MUTACIÓN PUNTUAL TransiciónTransversion
SENTIDO ERRONEO

SENTIDO ERRONEO
• 4 agrupaciones en región
codificante
• Región fijadora de cobre
• Región 3´ fijadora de
cobre
• Extremo animoterminal
SIN SENTIDO
• Cambio de marco
• Repetición de secuencias
aledañas
• Detención prematura
AOC 1A
AOC1B

Albinismo Oculocutáneo Tipo 1-A
“Clásico” “Tirosinasa
negativo”
Incapacidad
COMPLETA para
síntesis melanina
NACEN:
Piel y vello blanco
Tiempo: tinte
amarillento por
exposición sol/shampoo
NACEN:
Ojos azules
Iris traslucidos, color
rosado al inicio
Tiempo: azul grisáceo
Piel y melanocitos en
folículos pilosos normal
No lesiones
cutáneas, rara vez nevos
amelanociticos

Albinismo Oculocutáneo Tipo 1-B
Tirosinasa retiene parte de
su función
Variaciones:
Pigmento mínimo
hasta casi normal
en piel y cabello
IRIS:
Tinte claro-
castaño
NACEN:
Pigmento escaso y
desarrolla diversos
grados de
melanina entre 1 y
2 década
Broncean-
quemaduras
Lesiones
pigmentadas solo
en piel
pigmentada
CABELLO:
Cambia amarillo
claro-rubio claro-
rubio oscuro-
castaño
(adolescencia)

Albinismo Oculocutáneo Tipo 1-B
Fenotipo sensible a la
temperatura
Perdida actividad 35°C
SINTESIS MELANINA EN
AREAS FRIAS
Vello axilar blanco
Piernas y bazos
pigmentados
NACER:
Cabello blanco y así
permanece/amarillento
Piel blanca no se
broncea

ALBINISMO OCULOCUTANEO 2
MUTACION
EN GEN P
• Cromosoma 15q12-q13
• FUERA DE FASE: Delecion de 2,7 kb
60-90%
• Desplazamiento del marco
Fitzpatrick, Thomas, et al. “TRASTORNOS DE LOS MELANOCITOS”. Dermatología en Medicina General. Editorial Panamericana. 2009. 7 edición. 927-937. Impreso.
NCBI “Online Mendelian Inheriance in Man” ALBINISM OCULOCUTANEOUS TYPE II. http://omim.org/entry/203200

SIN SENTIDO, SENTIDO ERRONEO Y FUERA DE MARCO

[ TIROSINA ]
Melanosomas pH
anormal
Síntesis de
eummelanina
Efecto síntesis
feomelanina

FENOTIPO BLANCO
Pigmento cabello
mínimo-moderada
Cabello nacer
amarillo/rubio claro/--
rubio dorado/rojo
Piel color crema no se
broncea. Nevos
pigmentados/efélides
pigmentadas en áreas
expuestas al sol
Iris azul-grisáceo

FENOTIPO
AFRICANOS
NACER: cabello
amarillo (conserva)
NACER: piel blanca
cremosa
Nevos
pigmentados/efélides
pigmentadas en áreas
expuestas al sol

FENOTIPO CASTAÑO
Eumelanina disminuida pero
NO ausente
Patron heterocigoto en alelos
gen P
Cabello y piel castaño claro
Iris gris—canela al nacer
Tiempo: acumularse mas
pigmento
Piel no broncea solo se
oscurece
CAMBIOS OCULARES:
20/60 Y 20/150

SINDROME PRADER WILLI
• Hipotonía neonatal
• Hiperfagia y obesidad
• Hipogonadismo, manos y pies pequeñas
• Retraso mental
Delecion intersticial 15q paterno
Hipopigmentación NO características
oculares
• Nistagmo/estrabismo infancia No persisten
• Iris pigmentados

SINDROME ANGELMAN
• Retraso en el desarrollo y mental
severos
• Microcefalia
• Hipotonía neonatal
• Movimientos atáxicos
• Risas inapropiadas
Delecion intersticial 15q materno
• Piel y cabello claros
• Nistagmo/estrabismo inicio temprano
• Disminución pigmento retiniano

ALBINISMO OCULOCUTÁNEO TIPO 3
• Mutación gen TYRP1 cromosoma 9p23
• Codifica la proteína relacionada con la tirosinasa 1

Fueradefase,deleción
Codón 368
• Alteración
marco
• Sin sentido
exón 6
• Molécula TYRP1
algo afectada
Puntual,transversión
Codón 166
• Sin sentido
exón 3
• Molécula TYRP1
afectada
TYRP1 Glucoproteina melanosomica unida a membrana tipo 1
Estabiliza la tirosinasa en los melanosomas

FENOTIPO SUDAFRICANOS
• Piel pardo rojiza
• Cabello rojizo-jenjibre
• Iris pardo-castaños
• Mayoria NO cambios
oculares.
• Nistagmo/estrabismo
poco frecuente

+
Mutación
sitio de
empalme
+
Exón 2
gen MATP
+
Cromosoma
5p
Forma clínica nueva de albinismo
Hipopigmentación generalizada y anomalías oculares con
fenotipo similar AOC2 ≠ por no presentar mutación gen P
GEN UW=underwhite
Severidad hipopigmentación: correlaciona con
tamaño, forma y contenido melanina y maduración de
melanosomas

TIPOS DE AOC EN LOS QUE EL DEFECTO
NO SE LIMITA AL MELANOCITO
Síndromes de Hermansky-Pulak y síndrome de Chediak-
Higashi
Trastornos en la biogénesis de los organelos secretorios
relacionados con los lisosomas y lisosomas secretorios
Ejemplos: melanosomas (melanocitos) y cuerpos densos
(plaquetas)

SÍNDROME DE HERMANSKY-PUDLAK
Se hereda de forma autosómica recesiva
Se debe a mutaciones en varios genes:
GEN HPS1 10q24.2, GEN AP3B1
5q14.1 o GEN HPS4 22q11.2-q12
Se presenta con AOC, diátesis
hemorrágica, deposito lisosomico de
material ceroide

AOC pigmentado, desarrollo de pigmentos
cutáneos y oculares. Cantidad variable. Piel
blanco cremoso.
Disminucion cuantitativa y alteración de la
calidad de los melanosomas en los
melanocitos
Nevos pigmentados, efélides en zonas
expuestas al sol.
Iris azul a castaño. Características oculares del
albinismo.

– Producción excesiva de hematomas (deambulación)
– Epistaxis recurrentes
– Extracciones dentales, menstruación, partos, etc.
DIATESIS HEMORRAGICA
Ausencia de gránulos densos en plaquetas
Gránulos densos ORL/LS intracelulares
ADP, serotonina, calcio y polifosfatos
Agregación plaquetaria
Coagulo

– Supervivencia de 30-50 años
FIBROSIS PULMONAR INTERSTICIAL
Disfunción lisosomica
Material céreo similar a
lipofucsina

SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI
– Cambio de marco (deleción) - Sin sentido -Sentido erróneo
Mutación gen LYST Cromosoma 1q42.3
Transporte de los
lisosomas

SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI
• Gránulos anormales gigantes en neutrófilos (fusión).
• Controla la dirección de las proteínas LS hacia
membranas
Defectos inmunitarios
graves
• Cabello castaño claro con brillo plateado
• Piel crema y gris pizarra
• Iris pigmentado. Nistagmo y fotofobia.
Hipopigmentación:
• Ausencia de gránulos densos en las plaquetasDiátesis hemorrágica
Disfunción neurológica
progresiva

ALBINISMO OCULAR
Hipopig-
mentacion en
ojo
Primordial-
mente
Cambios
pigmentación
cutánea
Presentes por
micros-copio

ALBINISMO OCULAR
MUTACIÓN GEN GPR143 Cromosoma Xp22.2
Deleciones parciales/completas en el gen
Mutaciones con cambio de marco
Sitio de corte y empalme
Sentido erróneo
50%
Inactivación gen
Glucoproteina integral de membrana en los melanosomas
Receptores transmembrana acoplados a proteína G
Ligando intramelanosomico que regula biogénesis y
maduración de organelos por activacion de proteínas G en
Lado citoplasmático de la membrana

ALBINISMO OCULAR
ALBINISMO OCULAR TIPO 1: RECESIVO LIGADO A X
Piel normal
Estrabismo/d
isminución
agudeza
visual
Iris azules-
castaños
Fondo
despigmen
-tado

ALBINISMO OCULAR
80% MUJERES HETEROCIGOTAS
DX CLINICO
Patrón
veteado en
retina/traslu
cidez iris
Nistagmo/disminución
agudeza visual
Cambios
oculares
pigmenta-
dos
INACTIVACION DEL CROMOSOMA X al azar

DIAGNOSTICO
•Albinismo en generaciones
anteriores
•Comparación de
pigmentación
AHF
•Piel, ojos, cabello
•Descripción cambios
pigmentación
EF
•Recuento plaquetario
CH

DIAGNOSTICO
De Melo, Luciane, et al. “DIAGNOSTICO DE LABORATORIO DE ALBINISMO”. Rev Brasileña de Patología y Medicina de Laboratorio. Vol. 43. No 1. 2007. impreso.
Examinación química del cabello
“Prueba de bulbos”
• AOC 2 positivo
• A0C 1 negativo
BULBO: Fuente de melanocitos
1. Incubación en solución L-tirosina
por 24 horas
2. Lavar en agua destilada
3. Portaobjetos
4. Microscopio aumento de 80x

DIAGNOSTICO
De Melo, Luciane, et al. “DIAGNOSTICO DE LABORATORIO DE ALBINISMO”. Rev. Brasileña de Patología y Medicina de Laboratorio. Vol. 43. No 1. 2007. impreso.
ANALISIS MOLECULAR DE LA SECUENCIA DEL GEN
• Marcadores genéticos de mapeo genético
hereditario
PCR = Secuencia de nucleótidos
1. Toma de sangre. Linfocitos
lisados
2. Incubacion con 75 g/ml
proteinasa K a 60°C 24 horas
3. ADN extrae de la fase acuosa
con fenol y cloroformo---
precipita con etanol
4. Se corta por Taq I (DNA
polimerasa termoestable).
P1 (oligonucleótidos
sintéticos=cebadores)
5. Análisis con la transferencia
Southern

DIAGNOSTICO
Montoliu, Lluis. “AVANCES EN LAS INVESTIGACIONES INTERNACIONALES SOBRE EL ALBINISMO ”. Centro Nacional de Biotecnología. Madrid, España.
ALBINOCHIP
• Material genético obtenido por saliva

TRATAMIENTO
• Hipermetropía/miopía/astigmatismo
• Corrección mejorar atención y desempeño visualOFTALMOLOGO
RECOMENDACIONES
Luz detrás del hombro
Buena iluminación
Gafas no tan oscuras

TRATAMIENTO
• Pigmentación escasa/nula
• Protección contra la radiación UV
DERMATÓLOGO

FI:
Paciente femenino de 31 años de edad acude asesoramiento genético.
AHF:
Sus padres son referidos como personas que tienen el pelo oscuro y piel aceitunada.
APNP Y APP:
Originalmente 1er visita 6 semanas de edad
presentando nistagmo y pelo blanco
A los 9 meses se dx de AOC
Durante su crecimiento y desarrollo ,se percata de que el pelo de su cabeza se
oscurece, sobre todo durante la adolescencia.
Por su parte el vello de los antebrazos y las piernas se ensombreció.
Historia clínica

PA y EF:
Actualmente adulto y durante la exploración física se percibe que tiene el
• pelo rubio claro
• ojos oscuros
• pestañas, cejas, axilas y vello púbico blanco,
• pigmentado fuertemente el vello de antebrazos
y piernas.

Se basa en la observación clínica , en la historia familiar, examen químico y
estudio oftalmológico.
Por es valorada oftalmológicamente y se determina una
– disminución en la agudeza visual de 6/36 bilateralmente
– iris translucidos
– reducción del pigmento retiniano
– hipoplasia de la fóvea.
En base a ello se realiza dx de AOC sensible a la temperatura, y se hace
búsqueda de mutaciones del gen TYR
Diagnostico

Estudios dx
Con el consentimiento informado se toma muestra de sangre de la
paciente y sus padres.
Una vez extraído DNA, se emplea reacción en cadena de la polimerasa.
(AMPLIFICA EXONES) y se observo que no tenia la mutación R422Q
reportada en otros pacientes con este fenotipo.
Diagnostico

Por lo que se hizo identificar dos mutaciones sin sentido
R217Q exón 1 madre AOC 1
A355P exón 2 padre AOC 1B
No asociadas con fenotipo sensible a temperatura.
Diagnostico
Arginina - Glutamina Alanina - Prolina

Enfermedad autonómica recesiva
Mutación de sentido erróneo
Presente en el cromosoma 11 afecta el gen TYR (exón 1 y 3)

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