Revisión de la importancia de la insulina y evitar la sobreinsulinización en paciente con enfermedad coronaria. Presentada en Bucaramanga Diciembre 2016

2. R.M.S. Varón, 56 años
• DM2 hace 5 años, con sobrepeso asociado, habiendo
consultado en esa época por polidipsia y poliuria
• Manejo GLB+MTF sin llegar a metas
• Agregaron hace 2 años insulina basal glargina
• Hace 9 años IAM con implante de stent y segundo
evento coronario en 2011 con implante de otro stent.
• Reconoce mal patrón de alimentación, inició ejercicio hace 1
semana
• Glargina 50UI, MTF 1000*2, glibenclamida 5*3, atorva
40*1, carvedilol 12.5*2, Valsartan 160*1, ASA 100*1

3. • Talla 166cm, peso 98.2kg IMC 35.6kg/m2. Cintura
116cm.
• PA 120/70, FC 72x’.
• Laboratorios
• Glucemia ayunas 144mg/dl, HbA1c 9.3%
• CT 204mg/dl, TAG 193, HDL 49mg/dl, LDL 116mg/dl
• Función tiroidea y renal normal

4. Manejo de diabetes en
el paciente coronario
Dra. Lina P Pradilla S
MD internista – endocrinóloga
Profesora Departamento de Medicina Interna UIS
Presidenta Capítulo Nororiental Asociación Colombiana
de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo

5. Conflictos de interés
• He recibido patrocinio en educación médica
continuada, speaker e investigación de:
Amgen, Eli-Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk,
Sanofi

6. AGENDA
Importancia
de la DM en
el SCA
Insulina desde
perspectiva
vasodilatadora
Otras
opciones en
SCA

7. Identificación del paciente DM
con SCA
• 20-30% población europea DM
• Misma proporción de sujetos NO diagnósticados
• Mayor mortalidad a 30 días y 1 año
• Mayor riesgo de complicaciones
• Menor respuesta a las terapias estándar
• Evitar <90mg/dl o >180-200mg/dl
• Metas ajustadas a edad, comorbilidades, enfermedad
CV más avanzada y duración de la diabetes
• DM puede cambiar decisiones terapéuticas desde
el punto de vista cardiológico

8. Desde el punto de vista histórico
• GIK
• Tratamiento intensivo con insulina
• ”Glucocéntrico”
• Infusión de insulina aumenta 30% el flujo pico
sanguíneo miocárdico

9. GIK
• ”Ofrecer” a cardiomiocito la glucosa como fuente
energética principal, en vez de FFA
• Insulina suprime la presencia de FFA
• Potasio se depleta durante la isquemia, se
planteaba que adicionarlo aumentaba umbral para
arritmias ventriculares

10. Revisión de literatura
• 1960-2015
• Era post-trombolítica
• 10 estudios GIK con 26855 pacientes
• Resultados desalentadores…
• Dos estudios mostraron BENEFICIO (525 pacientes)
• Siete NO mostraron DIFERENCIA (25496 pacientes)
• Uno mostró aumento del riesgo (954 pacientes)
Cardiovasc Drugs Ther 2016;30:493

11. Terapia intensiva con insulina
durante SCA
• DIGAMI fue el primer estudio que evaluó la
hipótesis de que a mejor control de glucemia,
mejores resultados e SCA
• Reducción relativa del riesgo 29% en mortalidad de
todas las causas.
• 15% de hipoglucemias
• Dosis promedio 1.2mUI/Kg/min la primera hora y luego
titulada por metas
• Desde entonces es recomendación ”universal”

12. Revisión de literatura
• 1960-2015
• Era post-trombolítica
• Diseñados para solo control glucémico o unido a
GIK
• 13 ensayos clínicos, con 3 excepciones, todos fallaron en
mostrar beneficio. Dos estudios resultaron en mayor
riesgo.
Cardiovasc Drugs Ther 2016;30:493

13. Hipoglucemia
• Los estudios revisados
tuvieron tasa de
hipoglucemia entre 0-
23%
• Hipoglucemia induce
hipercoagulabilidad,
respuesta inflamatoria,
prolongación del QT y
detrimento en
metabolismo cardíaco
Cardiovasc Drugs Ther 2016;30:493

14. Reserva de flujo sanguíneo miocárdico
se reduce en hipoglucemia
14%
22%
Cardiovasc Drugs Ther 2016;30:493

15. ¿Y si pensamos en la insulina
como vasodilatador?
• Evidencia sugiere efecto VD de la insulina por
generación de NO.
• Puntos clave:
• Tiempo de inicio de la infusión de insulina
• Dosis óptima para alcanzar máximo efecto VD
• Prevalencia de hipoglucemia
• Papel de la insulinoresistencia.

16. Tiempo de inicio de insulina
• En estudios GIK y de IIT el tiempo entre dolor
torácico y administación de insulina varió entre 55
minutos a 19 horas
• DIGAMI estuvo dentro de 24 horas
• CREATE-ECLA mediana 4.7h y 20% pacientes entre 8-12
horas
• REVIVAL 25% pacientes la recibieron mas de 18 horas
postinicio de sintomas
• Tiempo puede ser un factor confusor en los
estudios
• Para ser exitosa, la insulina debe iniciarse en los
primeros “minutos” de iniciados los síntomas
Cardiovasc Drugs Ther 2016;30:493

17. Dosis de insulina como VD
• Entre los múltiples estudios variaron las dosis
• Desde 0.2mUI/Kg/min hasta 2.3mUI/Kg/min
• Experimentalmente han descrito aumentos de 19%
de flujo sanguíneo miocárdico a dosis de
1mUI/Kg/min y del 40% con 5mUI/Kg/min
• Parece que en SCA dosis menores de 1mUI/Kg/min
no generan efecto VD
Diabetes 2002;51:1125
Cardiovasc Drugs Ther 2016;30:493

18. Insulinoresistencia y flujo
sanguíneo miocárdico
• La prevalencia de IR entendida como SM u
obesidad central varía en los estudios
• DIGAMI-2 incluyó solo pacientes DM2
• Resultados de IR sobre flujo sanguíneo miocárdico
son conflictivos
• Algunos demuestran reducción de FSM, lo que explicaría
falla de los esquemas IIT y GIK
Cardiovasc Drugs Ther 2016;30:493

19. Efectos sobre miocardio
isquémico
• Insulina puede mejorar el FSM pero solo en zonas
adyacentes a la infartada
• Estudios sugieren iniciar infusión antes de pasar a
la PCI, por mejores resultados en marcadores de
reperfusión
• No aumenta la zona de isquemia

20. …Siempre mala la insulinoresistencia?
• “Estrés metabólico inducido por la insulina”
• Miocardio se adapta a la principal fuente de
energía disponible:
• Ayuno FFA
• Alimentación Glucosa
• En DM2 hay altos niveles de FFA y glucosa
simultáneamente: glucolipotoxicidad
• La insulinoresistencia puede ser ”protectora” en los
órganos que usan GLUT-4
Diabetes 2015;64:673

21. • Aún en sujetos normales la hiperglucemia
hiperinsulinémica induce depósito de grasa en
cardiomiocitos
• Entrada de glucosa y FFA lleva a generación de ROS
y precursores AGE
• Generación de lípidos complejos, incluídos
colesterol, ceramidas que contribuyen a la
disfunción mitocondrial

22. ”Protegida” con Insulinoresistencia
Diabetes 2015;64:673

23. Tratamiento agresivo con insulina
Diabetes 2015;64:673

24. Diabetes 2015;64:673

25. Diabetes 2015;64:673

26. Diabetes 2015;64:673

28. Candidatos a insulina
Diabetes 2015;64:673

30. Inhibidores DPP-IV: Diseño de estudios de seguridad CV
EXAMINE SAVOR TECOS
R R R
CS+PBO
n=2679
CS+ ALO 25mg/d
n=2701
CS+PBO
n=8212
CS+ SAXA 5mg/d
n=8280
CS+PBO
n=7399
CS+ SITA 100mg/d
n=7332
N 5380 16492 14671
Criterios de Inclusión DM2 recibiendo tto
HbA1c entre 6.5-11% (entre
7-10% si insulina)
SCA entre 15-90 días
DM2
HbA1c entre 6.5-12%
Múltiples factores de RCV
DM2
HbA1c entre 6-8% con 1 o 2
ADOS o en insulina
ECV establecida
Duración del estudio Hasta 40 meses
Mediana 18 meses
Hasta 2.9 años
Mediana 2.1 años
Hasta 5.7 años
Mediana 3 años
Desenlace primario:
tiempo de ocurrencia
de primer MACE
Muerte CV
IAM no fatal
Stroke no fatal
Muerte CV
IAM no fatal
Stroke isquémico no fatal
Muerte CV
IAM no fatal
Stroke no fatal
Hospitalización por AI
NEJM 2013; 369: 1327
NEJM 2013; 369: 1317
NEJM 2015; 373: 232

31. EXAMINE SAVOR TECOS
INCLUSIÓN DM2 recibiendo tto
HbA1c entre 6.5-11%
(entre 7-10% si insulina)
SCA entre 15-90 días
DM2
HbA1c entre 6.5-12%
Edad ≥40 años con ECV
o hombre ≥55añ o Mujer
≥60añ con dislipidemia,
HTA o tabaquismo activo
DM2
HbA1c entre 6-8% con 1
o 2 ADOS o en insulina
ECV establecida
≥50 años
EXCLUSIÓN DM1
ECV inestable
Diálisis en 14 días antes
de la randomización
GLP-1AR al aleatorizar
DPP-4i dentro de ultimos
3 meses por mas de 14
dias
Terapia incretínica
últimos 6 meses
Falla renal crónica que
requiera hemodiálisis o
con Cr >6mg/dl
Terapia incretínica o
pioglitazona en últimos 3
meses
TFG <30cc/min/1.73m2
≥ 2 episodios de
hipoglucemia severa en
últimos 12 meses
Inhibidores DPP-IV: Criterios de inclusión/exclusión en
estudios de seguridad CV
NEJM 2013; 369: 1327
NEJM 2013; 369: 1317
NEJM 2015; 373: 232

32. N Engl J Med. 2013; 369: 1327-1335
Lancet. 2015;385:2067-2076

33. N Engl J Med. 2013; 369: 1317-1326

34. N Engl J Med. 2015; 373: 232-242

35. Lixisenatide
Lixisenatida (10 o 20 mg/día) +
estándar de atención
Placebo +
estándar de atención
n=6,068 Seguimiento promedio = 2.1 años
HbA1c 5.5-11.0%
SCA en un lapso de
180 días
MACE 4 puntos
N Engl J Med. 2015; 373: 2247-2257

36. N Engl J Med. 2015; 373: 2247-2257
Resultados CV y metabólicos
Lixisenatide

37. Aleatorización
Empagliflozina 10 mg
Empagliflozina 25 mg
Placebo
Con terapia
estándar
efectiva
N Engl J Med. 2015; 373:2117-2128

38. N Engl J Med 2016;375:311-22

39. Empagliflozina
Liraglutide

40. Y qué hacer en la atención
hospitalaria?
• Insulina
• Infusión
• Protocolo definido por cada institución
• Subcutánea al estabilizar
• Otras posibilidades en estudio
• Metformina
• Inhibidores DPP-4
• Agonistas del receptor GLP-1
• Inhibidores SGLT-2?

41. Conclusiones
• El manejo con insulina sigue siendo de elección
para el SCA
• El manejo del paciente coronario con
insulinorresistencia marcada, alto requerimiento de
insulina debe considerarse manejo combinado de
entrada con medicaciones que reduzcan la
“entrada” de nutrientes.
• Protocolos propios de cada institución