Este documento describe la neuromodulación y el uso de antidepresivos y anticonvulsivantes para el tratamiento del dolor. Explica los mecanismos de acción de estos fármacos, incluidos los bloqueos de canales iónicos y la modulación de neurotransmisores. También resume evidencia de que estos fármacos son efectivos para el dolor neuropático y crónico en condiciones como la neuralgia posherpética y la neuropatía diabética.

1. DOLOR Y NEUROMODULACION
OMAR EDUARDO PERDOMO CASTILLO
RESIDENTE ANESTESIOLOGIA Y REANIMACION
UNIVERSIDAD EL BOSQUE

2. NEUROMODULACION
MODIFICACION ELECTROQUIMICA DE LAS VIAS DE CONDUCCION
Y CENTROS SUPERIORES DE INTEGRACION DEL DOLOR, QUE
PROPENDEN MODIFICAR FENOMENOS DE SENSIBILIZACIÓN,
ACTIVIDAD ECTOPICA Y PLASTICIDAD SINAPTICA
MODIFICACION DE LA EXPERIENCIA DE DOLOR
Core Topics in Pain.Cambridge University Press 2005

3. ANTIDEPRESIVOS
• Sintetizados en 1940.
• En la década del 50, uso
clínico en tratamiento de
trastornos depresivos.
• La observación clínica
evidencio mejoría del dolor
crónico, en los casos de
depresión asociada a dolor
neuropático.
Core Topics in Pain. Cambridge University Press 2005

4. ANTIDEPRESIVOS: BLANCOS
TERAPEUTICOS
Core Topics in Pain. Cambridge University Press 2005

5. ANTIDEPRESIVOS: BLANCOS
TERAPEUTICOS
Bloqueo de canales de sodio
Bloqueo de canales de calcio
Bloqueo de receptores NMDA
Bloqueo de receptores histamínicos tipo 1.
Agonismo débil receptores opiodes u.
BLOQUEO DE RECAPTACION DE MONOAMINAS FASCICULO
DESCENDENTE
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6. ANTIDEPRESIVOS: GRUPOS
FARMACOLOGICOS
• Antidepresivos tricíclicos de primera generación
• Antidepresivos Inhibidores de recaptación de
serotonina
• Inhibidores de recaptación de serotonina y
norepinefrina.
• Venlaflaxina
• Mirtazapina
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7. ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
AMITRIPTILINA, IMIPRAMINA, CLOMIPRAMINA,
DOXEPINA,DOSULEPINA
NORTRIPTILINA DESIPRAMINA
(METABOLITO DE (METABOLITO DE
AMITRIPTILINA) IMIPRAMINA)
Core Topics in Pain. Cambridge University Press 2005

8. TRICICLICOS: ASPECTOS FARMACOLOGICOS
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th

9. ANTIDEPRESIVOS: EFECTOS ADVERSOS
ANTICOLINERGICOS
OTROS CARDIOVASCULARES
METABOLICOS NEUROLOGICOS

10. ANTIDEPRESIVOS Y DOLOR NEUROPATICO
• Neuralgia posherpética
• Neuropatia Diabética dolorosa
•.
• Fibromialgia
• Dolor neuropático central
• Dolor en neuropatía por VIH
Core Topics in Pain. Cambridge University Press 2005

11. ANTIDEPRESIVOS Y DOLOR NEUROPATICO
Saarto T, Wiffen PJ
• Actualización base de datos Cohrane 2007.
• 60 ensayos clínicos
• Los antidepresivos tricíclicos son efectivos para
dolor crónico neuropático NNT 3,6 ( IC 95% 3-
4,5 )
The Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Issue 2

12. ANTIDEPRESIVOS Y DOLOR NEUROPATICO
Saarto T, Wiffen PJ
• Venlaflaxina: 3 estudios
• NNT of 3.1 (95% CI 2.2 to 5.1) RR 2.2 (95% CI
1.5 to 3.1)
The Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Issue 2

13. ANTIDEPRESIVOS : DOLOR CRONICO
NEUROPATIA DIABETICA NEURALGIA POSHERPETICA
• NNT: 2.7 (95% CI 2 to 4.1)
• NNT : 1.3 (95% CI 1.2 to 1.5)
• RR : 2.2 (95% CI 1.6 to 3.1)
• RR: 12.4 (95% CI 5.2 to
29.2)
The Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Issue

14. EVENTOS ADVERSOS EN NEUROMODULACION CON
ANTIDEPRESIVOS
• EVENTOS ADVERSOS MAYORES:
• Amitriptilina: NNH: 28 (95% CI 17.6 to 68.9)
• Venlafaxina: 16.2 (95% CI 8 to 436)
• EVENTOS ADVERSOS MENORES:
• Amitriptilina: 6 (95% CI 4.2 to 10.7)
• Venlaflaxina: 9.6 (95% CI 3.5 to 13
The Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Issue

15. ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS vs GABAPENTIN PARA
TRATAMIENTO DE DOLOR EN NEUROPATIA DIABETICA Y
NEURALGIA POSHERPETICA: META-ANALISIS Chou R, Carson
S, Chan BK
• ¿ Existe diferencia en la eficacia para el control de
dolor entre tricíclicos y gabapentin?
• La evidencia disponible no permite concluir
superioridad de algunos de los dos tratamientos en
neuralgia posherpética y dolor por neuropatía
diabética.
•
J Gen Intern Med. 2009 Feb;24(2):178-88

16. RECOMENDACIONES PRACTICAS
• Dosis del antidepresivo, nocturna
• Somnolencia diurna los primeros 3- 5 días.
• Si persiste somnolencia modificar
horario a la tarde.
Efecto clínico sobre el dolor entre 1
2 semanas
Core Topics in Pain. Cambridge University Press 2005

17. ANTICONVULSIVANTES Y DOLOR

18. • Trousseau postulo que en la neuralgia del
trigémino ocurría una actividad electroquímica
anormal similar a lo que sucedía durante una
convulsión.
• Tratamiento en dolor: Fenitoína: neuralgia
del trigémino. 1942
Core Topics in Pain. Cambridge University Press 2005

19. ANTICONVULSIVANTES: MECANISMOS
DE ACCION
• FENITOINA:
• Bloqueo de canales de sodio.
• Inhibición de corrientes de
calcio hacia el citoplasma..
• Aumento de la concentración
de GABA en la hendidura
sináptica.
Core Topics in Pain. Cambridge University Press 2005

20. ANTICONVULSIVANTES: MECANISMOS
DE ACCION
• CARBAMAZEPINA Y
OXCARBAMAZEPINA
• Bloqueo de canal dependiente
de frecuencia.
• Alteración de corrientes de
sodio y calcio
• Aumento de la liberación de
serotonina
Core Topics in Pain. Cambridge University Press 2005

21. OXCARBAZEPINA ES EFECTIVA Y SEGURA EN EL
TRATAMIENTO DE DOLOR NEUROPATICO: ANALISIS
COLECTIVO DE 7 SIETE ESTUDIOS.
Magenta P, Arghetti S, Di Palma F, Jann S, Sterlicchio M, Bianconi
C, Galimberti V, Osio M, Siciliano G, Cavallotti G, Sterzi R.
• Se analizaron siete estudios con protocolos
estandarizados para uso de oxcarbamazepina en
pacientes con dolor neuropático. 136 pacientes, se
encontro disminución significativa de EVA.
• El 49,3% de los pacientes tuvo una disminución de >
50% de la línea de base EVA. RAM: 36,56%
• La oxcarbamazepina es eficaz en monoterapia para
dolor crónico neuropático.
Neurol Sci. 2005 Oct;26(4):218-26.

22. OXCARBAZEPINA ES EFECTIVA Y SEGURA EN EL
TRATAMIENTO DE DOLOR NEUROPATICO:
ANALISIS COLECTIVO DE 7 SIETE ESTUDIOS.
Neurol Sci. 2005 Oct;26(4):218-26

23. EFECTOS ADVERSOS
• Somnolencia 5,9 %
• Vértigo 8,1 %
• Temblor 7,4 %
• Hipotensión 5,1 %
• Nauseas 5,1 %
• Cefalea 4,4%
• Dolor Abdominal 3,7 %

24. ANTICONVULSIVANTES: MECANISMOS
DE ACCION
• LAMOTRIGINA
Inhibición de corrientes de Sodio.
Disminución de la liberación de glutamato.
Aumento de concentración en el sistema nervioso
central de GABA.
Core Topics in Pain. Cambridge University Press 2005

25. ANTICONVULSIVANTES: MECANISMOS
DE ACCION
• TOPIRAMATO
• TIAGABINA
• LEVETIRACETAM
GABAPENTIN
PREGABALINA
Core Topics in Pain. Cambridge University Press 2005

26. GABAPENTIN [Acido 1-
(aminometil)cyclohexaneacetico])
• Neurontin (1.980):
Medicamento anticonvulsivante.
• Análogo alkilado del Acido
Gama Amino Butírico (GABA)
Core Topics in Pain. Cambridge University Press 2005

27. MECANISMO DE ACCION:
GABAPENTINOIDES
• Bloqueo de subunidad alfa 2-
Delta de canales de calcio
voltaje dependientes tipo N.
• Interacción con receptores alfa
adrenérgicos.
• Aumento de concentraciones
de norepinefrina en LCR.
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

28. PREGABALINA[Acido (S)-(þ)-3-
(aminometil)-5-
metilhexanoico ]) • Comparte mecanismo de
acción sobre subunidad alfa 2
delta de canales de calcio tipo
N.
• Efecto antinociceptivo ausente
en modelos experimentales
nockout.
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

29. FARMACOLOGIA DE GABAPENTINOIDES
• Los antiácidos disminuyen la biodisponibilidad de
gabapentin en un 20 a 30 %.
• La absorción de gabapentin en la mucosa gastrointestinal se
da por un mecanismo saturable ( 2- 3 horas).
• Pregabalina se absorbe rápidamente. En una hora > 90%.
• Se debe ajustar la dosis, en insuficiencia renal, según la
disminución de depuración de creatinina.
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

30. FARMACOLOGIA DE GABAPENTINOIDES
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

31. FARMACOLOGIA DE GABAPENTINOIDES
• Los gabapentinoides potencian los efectos
clínicos de algunos fármacos de acción central,
principalmente benzodiazepinas.
• Los ensayos clínicos muestran dosis de inicio de
gabapentin 300 mg día y de pregabalina 75
mg/día.
• Resultados óptimos con intervalos: gabapentin
1,2- 2,4 g/día. Pregabalina 75 – 600 mg /día.
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

32. EFECTOS ADVERSOS DE GABAPENTINOIDES
• Vertigo
• Somnolencia
• Ataxia
• Cefalea LOS EFECTOS
• Alteraciones visuales ADVERSOS, SON DOSIS
DEPENDIENTE, SE
Confusión CONTROLAN
• Diarrea DISMINUYENDO LA
• Constipación DOSIS.
• Letargia
• Edema periférico
• Xerostomía
Core Topics in Pain. Cambridge University Press 2005

33. EFECTOS ADVERSOS GABAPENTINOIDES
• Dos reportes de casos: Exhacerbación miastenia
gravis.
• Un reporte: Estatus convulsivo.
• Reportes con la suspensión del tratamiento:
• Taquicardia,diaforesis cefalea, catatonia,
mioclonía, aterixis, distonia.
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

34. ESPECTRO CLINICO DE LOS
ANTICONVULSIVANTES EN DOLOR
Neuralgia posherpética.
Neuropatía dolorosa diabética.
Neuralgia del trigémino
• Dolor neuropatico pos EVC
• Dolor neuropático en miembro fantasma
• Dolor neuropático pos trauma raquimedular
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

36. GABAPENTINOIDES Y NEUROPATIA DIABETICA
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

37. GABAPENTINOIDES Y NEUROPATIA DIABETICA
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

38. GABAPENTINOIDES Y NEUROPATIA DIABETICA
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

39. Antiepilépticos en el tratamiento del dolor secundario a
neuropatía diabética- Meta-análisis
Gutierrez-Alvarez AM, Beltrán-Rodríguez J, Moreno CB.
• Los antiepiléticos: gabapentin, pregabalina,
lamotrigina, carbamazepina, oxcarbamazepina
son efectivos en el tratamiento de dolor crónico
por neuropatía diabética.
• El RR combinado de los anticonvulsivantes fue
2,33.( intervalo de confianza 95%, 1.88-2.88)
• El mejor NNT: pregabalina 3,24
J Pain Symptom Manage. 2007 Aug;34(2):201-8.

40. Gabapentin y venlaflaxina en el tratamiento de
neuropatia diabética. Simpson DA
• Comparación de intervención con gabapentin VS placebo
en un primera fase
• Segunda fase: gabapentin más venlaflaxina VS
gabapentin más placebo.
• Resultados:El grupo de gabapentin mostro disminución
estadísticamente significativa en escala de dolor
numérica, mejor modulación del animo y calidad de
vida.
• Los no respondedores a gabapentin, cuando se adiciono
venlaflaxina mostraron resultados estadísticamente
significativos.
J Clin Neuromuscul Dis. 2001 Dec;3(2):53-62

41. GABAPENTINOIDES Y NEUROPATIA DIABETICA
• Los gabapentonoides tienen la mejor evidencia en dolor
neuropático secundario a neuropatía diabética.
• En los ensayos clínicos se documenta disminución
significativa de la escala numérica de dolor, Mc Gill
pain questionare, brain pain inventory (BPI), y SF36
health survey.
• En 4 ensayos clínicos se encontró mejoría del dolor con
disminución de 35- 40% de intensidad según escalas de
dolor.
• La calidad de vida y calidad de patrón de sueño, son
desenlaces, con impacto favorable en los estudios
disponibles.
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

42. GABAPENTINOIDES:NEURALGIA POSHERPETICA
• La disminución del dolor en los estudios
realizados, muestra reducción entre 33% y 35%
de la línea de base de intensidad del dolor.
• Se documentaron resultados favorables con
otros desenlaces: Patrón de sueño, SF 36 Health
Survey.
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

43. GABAPENTINOIDES:NEURALGIA
POSHERPETICA
DOSIS : PREGABALINA MG/DIA DISMINUCION DE LINEA DE
BASE- INTENSIDAD DE DOLOR
150 18 %
600 37%
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

44. GABAPENTINOIDES:NEURALGIA POSHERPETICA
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

45. GABAPENTINOIDES:NEURALGIA POSHERPETICA
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

46. Nortriptilina y Gabapentin, monoterapia o
combinadas para dolor neuropático: Ensayo
clínico controlado.
Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Jackson AC, Houlden RL
• Se aleatorizaron 56 pacientes para recibir
tratamiento con gabapentin o nortriptilina y un
tercer grupo la combinación de los fármacos.
• Resultados: Dolor promedio:
• Gabapentin 3,2 ( 2,5 – 3,8 )
• Nortriptilina 2,9 ( 2,4 – 3,4 )
• Combinación 2,3 ( 1,8 - 2,8 )
Lancet. 2009 Oct 10;374(9697):1252-6

47. TERAPIA EFICAZ…
• Los gabapentinoides ( gabapentin y pregabalina)
disminuyen significativamente la intensidad del dolor,
(más del 50% en escalas de dolor), mejoran la calidad
de vida, el estado de animo y las alteraciones del sueño
secundarias a dolor. comparado con placebo.
• Se estimó que el NNT con gabapentin para dolor
crónico neuropático es de 3,8 ( 3,1 -5,1), con dosis entre
1,2 y 2,4 g /día
• Para pregabalina el NNT calculado es de 4,2 ( 3,4 – 4,4)
con dosis entre 150 mg y 600 mg /día
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

48. RESULTADOS COMPARADOS: DOLOR
NEUROPATICO
NNT NNH
GABAPENTINOIDES 4 17,8
A. TRICICLICOS 2 - 3 14,7
OPIODES ( MORFNA ) 2,5 17,7
Current Opinion in Anaesthesiology 2007, 20:456–472

49. GABAPENTINOIDES Y FIBROMIALGIA
• Existe evidencia que soporte el uso de
gabapentinoides en fibromialgia, con disminución
de la intensidad en las escalas de dolor con
diferencia estadísticamente significativa contra
placebo.
• Existe evidencia de mejoría en la calidad de vida y
patrón de sueño en fibromialgia, cuando se
compararon gabapentinoides vs placebo.
• No hay evidencia sobre la superioridad de alguno
de los gabapentinoides en monoterapia.
Pain. 2009 Sep;145(1-2):69-81. Epub 2009 Jun 17

50. TRATAMIENTO DEL SINDROME FIBROMIALGIA CON
GABAPENTIN Y PREGABALINA: METANALISIS DE ENSAYOS
CLINICOS ALEATORIZADOS
Häuser W, Bernardy K, Uçeyler N, Sommer C.
• Se incluyeron 6 ensayos con gabapentin y 5 ensayos
con pregabalina. Promedio de tratamiento, 11
semanas.
• Se demostró reducción estadísticamente
significativa de escalas de dolor. Diferencia
significativa en cuestionarios de calidad de vida,
mejoría del sueño.
• No se encontraron diferencias en síntomas de
depresión ni ansiedad.
Pain. 2009 Sep;145(1-2):69-81. Epub 2009 Jun 17

51. PREGABALINA PARA DOLOR AGUDO Y CRONICO: REVISION
SISTEMATICA Moore RA, Straube S, Wiffen PJ, Derry S,
McQuay HJ
• Estudios incluidos:
• Neuralgia posherpética 5
• Neuropatía diabética: 6
• Dolor neuropático central 2
• Fibromialgia: 5
The Cochrane Library 2010.

52. PREGABALINA PARA DOLOR AGUDO Y CRONICO: REVISION SISTEMATICA
Moore RA, Straube S, Wiffen PJ, Derry S, McQuay HJ
The Cochrane Library 2010

53. NEUROMODULACION Y DOLOR
NEUROPATICO
PRIMERA LINEA DOSIS
Gabapentin 1,2 – 3,6 g/día
Antidepresivos triciclicos 75 – 150 mg /día
Pregabalina 150 – 600 mg/día
SEGUNDA LINEA
Carbamazepina 200 – 800 mg/día
Venlaflaxina 75 – 300 mg / día
Dolor Neuropático. Jhon Jairo Hernandez,MD. U. Rosario 2006