Pirroles Dr. Murali

1
Dr. Murali Venkata Basavanag Unnamatla

Lamelerina A
Metabolito de un molusco del
pacífico.
PRODUCTOS NATURALES QUE
CONTIENEN EL NÚCLEO DE PIRROL
N
OMeO
MeO
MeO
OH
O
OH
MeOOMe
HO
R. J. Andersen, et. al. J. Am. Chem. Soc.
1985, 107, 5492
2

Tolmetina
Agente antiinflamatorio
PRODUCTOS NATURALES QUE CONTIENEN EL
NÚCLEO DE PIRROL
Prodigiosin
Pigmento rojo de la bacteria Serratia
marcesens.
Actividad antibacterial y antifúngico
N
N
H
N
H
MeO
Me
C5H11
D. Boger.; M. Patel. J. Org. Chem. 1988,
53, 1405
J. R. Carson. et. al. J. Med. Chem. 1985,
28, 1037.
3

Feromona de la mariposa
trinidad (macho)
Ketorolac
Analgesico de la morfina (no
adictivo)
Distamicina
Aislado del Streptomyces distallicus
Inhibidor específico de la DNA polimerasa.
PRODUCTOS NATURALES QUE CONTIENEN EL NÚCLEO
DE PIRROL
N
N
O
H
O
N
H
H
Me O
N
H
Me
N
O
N
H
Me
NH2
N
H
F. E. Hahn. Antibiotics. 1975, 79
N
Me
O
J. Meinwald.; Y. C. Meinwald. J. Am. Chem.
Soc. 1966, 88, 1305.
N
O
S. H. Unger, et. al. J. Med. Chem. 1985,
28, 1037. 4

p
ESTRUCTURA DEL ANILLO DE
PIRROLPz
Rehibridización
Anillo plano pentagonal, no regular, algo distorsionado por las distintas
longitudes de enlace C-N < C-C. Orbitales moleculares de menor energía
que el benceno por la electronegatividad del nitrógeno.
5

AROMATICIDAD DEL ANILLO DE
PIRROL
6

AROMATICIDAD DEL ANILLO DE
PIRROL
Este orden se explica por la electronegatividad S < N < O. Cuanto menos
electronegativo es el heteroátomo, más disponible está el par de e-π para
conjugarse en el anillo.
Además, en el tiofeno, el átomo de azufre presenta orbitales “d” que pueden
tomar parte en el sistema conjugado.
7

ENERGÍA DE RESONANCIA (Kcal/mol)
PIRROL 21
BENCENO 36
FORMAS RESONANTES DEL PIRROL
8

ESTRUCTURA DEL ANILLO DE
PIRROLLONGITUD DE ENLACE (Å)
N-C2 1.370
C2-C3 1.382
C3-C4 1.417
N-H 0.996
C2-H 1.076
C3-H 1.077
LONGITUD DE ENLACES “TÍPICOS”
C-C 1.537 Alcanos
C=C 1.335 Alquenos
C=C 1.394 Benceno
C-N 1.472 R-NH2
N-H
1.012 R-NH2
0.99 R-CO-NH2
ÁNGULOS DE ENLACE
C2-N-C5 109.8°
N-C2-C3 107.7°
C2-C3-C4 107.4°
N-C2-H2 121.5°
C2-C3-H3 125.5°
1
54
3
2 C2-N-C5
N-C2-C3
C2-C3-C4
N-C2-H2
C2-C3-H3
9

pK´s DE LOS PIRROLES
La protonación rompe la aromaticidad, por lo que la protonación no se
llevará a cabo en el N.
El pirrol pueden ser protonados por ácidos fuertes preferentemente
sobre C2.
10

pK = 2.00
pK = -3.80 Mayoritario Minoritario
BASICIDAD DE LOS PIRROLES
Los pirroles son bases débiles.
N
H
Ácido fuerte
N
H
H
H
+
N
H
HH
+
Sustituyentes elecrodonadores aumentan la basicidad del pirrol.
N
H
12

pK = 10.6
Los pirroles también pueden ser ácido fuertes: pueden ser desprotonados.
N
H
Base fuerte
N
BASICIDAD Y ACIDEZ DE LOS
PIRROLES
Sustituyentes electroatractores incrementan la acidez del pirrol.
N
H
NaOH/H2O
N
NO2 NO2
13

2-acetilpirrol  1-metil-3-fenilpirrol
-acetilpirrol
NOMENCLATURA
N
H
15
4 3
2


Derivados asignados por posiciones de los sustituyentes en el anillo:
N
H
Me
O
N
Me
Ph
14

SÍNTESIS DE PIRROLES
SÍNTESIS DE PAAL KNORR 1884
Condensación de compuestos 1,4-dicarbonilicos con RNH2:
R1 = R4 = H, alquilo, Ar, cicloalquilo, etc.
R1-R2 o R2-R3 o R3-R4 pueden ser parte de un sistema cíclico
R5 = H, alquilo, cicloalquilo, Ar, NH2, NHR, NRR’, OR, RCO, RO2C, RSO2, etc.
N
R5
R1
O
R2
R3
R4
O
+ R5
NH2
H+
R1
R2
R3
R4
15

Mecanismo de reacción: Síntesis de Paal Knorr
R
O O
R1
+ H2N R2
Lento
R
O O
R1
NH
R2
H
R
O N
-H2O R1
R2
[1-3]
R
O HN
R1
R2
H
Lento
N
R2
R1O
R
H
N
R2
R1HO
R
N
R2
R1R
R2
= H
[1-3]
N
R1HO
R
H
H H
-H2O
N
H
R1R
16

Síntesis de Paal Knorr
G. Minetto, L. F. Raveglia, A. Sega, M. Taddei, Eur. J. Org. Chem., 2005,
5277-5288.
18

19
Este es el método de síntesis del pirrol más utilizado, en el cual se
utilizan dos moles de β-acetoacetato de etilo, uno de los cuales se
nitra y reduce in situ para dar un α-aminoacetato que se hace
reaccionar con el segundo mol para obtener el heterociclo del pirrol
Síntesis de Knorr 1886

20
- Reacción general de la síntesis del pirrol por el método de Knorr.
Para entender el mecanismo de la síntesis anterior, es importante saber que
los protones de un metileno unido a dos grupos carbonilos (cetonas,
aldehídos, ésteres o ácidos orgánicos) son ácidos y que se encuentran en
equilibrio con el ión enoláto

21
1. Equilibrio del compuesto 1,3-dicarbonílico.
Primer etapa en la síntesis del pirrol por el método de Knorr.

22
Obtención de la imina en la segunda etapa de la síntesis del pirrol.

23
- Equilibrio imina-enamina.
Ciclación y obtención del pirrol por el método de Knorr.

24
- Reducción de la hidroxilamina de la primera etapa en la síntesis
del pirrol por el método de Knorr
- Reacción general de la segunda etapa en la obtención del pirrol por el
método de Knorr.

26
http://dx.doi.org/10.1002/cber.188401702254
Ber. Dtsch. Chem. Ges.. 1884, 17, 2863.
Ber. Dtsch. Chem. Ges.. 1884, 17, 2756.
http://dx.doi.org/10.1002/cber.188401702228
Bibliographia

SÍNTESIS DE HANTZSCH:
A partir de -haloaldehídos o -halocetonas, amoniaco o aminas primarias
Y un compuesto -dicarbonílico.
Mecanismo de reacción:
R1, R2, R3, R5 =H, alquilo, cicloalquilo, Ar
R4 = H, alquilo “corto”. X = Cl, Br.
27

Síntesis de Hantzsch:
Dos posibles productos: Depende del orden de adición de los reactivos.
N
Me
Ph
EtO2C
+
a) La amina se agrega a la mezcla del compuesto -halocarbonílico y el
-dicarbonílico o condiciones no acuosas.
+
Br
OPh
CO2Me
CO2Me
O
H2NCH2CH2OH
MeCN/
O
Ph
CO2Me
O CO2Me
+ RNH3
+
Cl-
Mecanismo
de Paal Knorr
N
Ph
CO2Me
CO2Me
OH
5
29

Síntesis de Hantzsch:
b) Adición de la -aminocetona a la amina y el compuesto -dicarbonílico.
MeNH2
40 % en H2O
+
CO2Et
CO2Et
O
0°C
CO2Et
CO2Et
HN
Me
Ph
Cl
O
N
Me
CO2Et
CO2Et
Ph
4
Ejemplos de la síntesis de Hantzsch.
30

31
Barton-Zard reaction
Barton and Zard reportaron esta reaction in 1985
La Síntesis de Barton-Zard es un método de síntesis de
pirroles que consiste en una ciclización entre un
nitroalqueno y un compuesto
α-isocianocarbonílico en condiciones básicas

34
Clauson-Kaas Pyrrole Synthesis

REACCIONES DE PIRROLES
Generalidades:
 Sistema aromático de 5 miembros y 6 electrones.
 Reacciona con electrófilos SAE  favorecida.
 Reacción con nucleófilos SAN  no favorecida.
Densidad de electrones  calculadas (SFC MO):
N
H
2
3
N C-2 C-3
Clark1 1.6553 1.0848 1.0854
Clementi2 1.6589 1.0752 1.0953
Clark, D. T. Tetrahedron. 1968, 24, 4689.
Clementi, E., et. al. J. Chem. Phys. 1967, 46, 4725.
36

REACCIONES DE PIRROLES
Reactividad:
 Otros cálculos teóricos predicen una alta densidad  en C3(C4) que en
C2(C5), y por lo tanto se esperaría que la SAE cinética ocurre
preferentemente en posiciones .
 Se debe tener en cuenta que estos estudios son en fase gas, y bajo estas
condiciones la SAE en posiciones , efectivamente son observadas.
+
N
H
3
He 3
H+
Fase gas
N
H
H
N
H
H
/
37 45 1.34
37

Sustitución Aromática Electrofílica:
REACCIONES DE
PIRROLES
+
N
H
E+
N
H
H
E
+
N
H
H
E
+
N
H
H
E
E+
+
N
H
+
N
H
H
E
H
E
 En solución, la SAE ocurre preferente o exclusivamente en posición .
 La SAE en el pirrol ocurre más fácilmente en comparación con el benceno.
 Estas reacciones son de importancia teórica pero no sintética.
38

39
La estabilización por resonancia
del intermediario de la sustitución en la
posición 2 es mayor, si se compara con
el intermediario de la sustitución
en la posición 3

Reacciones con electrófilos:
Protonación:
REACCIONES DE
PIRROLES
41

REACCIONES DE
PIRROLESHalogenación:
Se halogena muy rápidamente por lo que a menos que se controlen
cuidadosamente las condiciones el producto obtenido es el tetrahalopirrol.
N
H
NCS/THF
-10°C
N
H
N
H
Cl Cl Cl
+
86 9
NBS/THF
-10°C
N
H
N
H
Br
Br
+
91 1
Br
N
H
Pentano
N
H
N
H
:I2
I
Transferencia
de carga
I2
43

REACCIONES DE
PIRROLES
Halogenación:
Los pirroles monohalogenados son sensibles al aire.
44

REACCIONES DE
PIRROLESNitración:
El pirrol se descompones Con mezclas nitrantes.
AcONO2 +HNO3 Ac2O
+
91 1
HONO2 +
O
O O
O
NO2
O
OH
O
O
O
+ NO2
+
45

Sulfonación:
REACCIONES DE
PIRROLES
Acilación:
La acilación directa con anhídrido acético a 200 ºC conduce a una mezcla de los
productos de sustitución en 2 y 3.
90%
46

REACCIONES DE
PIRROLESAcilación:
N
H
+
N
H
CCl3
O
Cl3C Cl
O
EtOH
1) NaOH
2) H3O+
N
H
H
O
77 - 80%
N
+
O
O
COCl
Br
2-3 equiv.
Xileno
Reflujo
N
O
O
O
Br
85% 47

Acilación:
Puede controlarse la acilación en posición 2 utilizando un nitrilo en medio ácido
no acuoso en un disolvente no prótico a temperatura baja.
REACCIONES DE
PIRROLES
48

Acilación:
Formilación de Vilsmeier: Es una acilación (formilación) pero aplicable a
otras amidas.
REACCIONES DE
PIRROLES
49

Acilación:
La reacción de formilación de Vilsmeier se lleva a cabo con tricloruro de fósforo
y dimetilformamida a temperatura ambiente.
REACCIONES DE
PIRROLES
50

REACCIONES DE
PIRROLESAcilación:
Otras amidas pueden ser usadas:
N
H
O
N
H
1) Cl(CH2)3CONMe2
POCl3 / ClCH2CHCl
5° reflujo
2) Na2CO3 / H2O
Cl
62%
86%
N
H
O
N
H
1) Cl(CH2)3CONMe2
POCl3 / ClCH2CHCl
Reflujo
2) Na2CO3 / H2O
52

REACCIONES DE
PIRROLESReacción de Mannich:
N
H
HCHO - H2O
N
H
N
Me2NH•HCl + HCHO Me2NCH2OH•HCl Me2N CH2 Cl
Me2NCH2NMe2
HCl
Me2NH•HCl
53

54
Mecanismo: Etapa 1. Formación del electrófilo de Mannich
Etapa 2. Ataque nucleófilo del pirrol al electrófilo de Mannich
Etapa 3. Recuperación de la aromaticidad Etapa 4. Neutralización

55
4) A veces los grupo voluminosos se eliminan en las condiciones de
reacción:
REACCIONES DE
PIRROLES
+N
R
R = grupo voluminoso
N
R
[Me2NCHCl]+
Cl-
CH2Cl2
reflujo 97%
N
R
69%
N
Cl-
HCl
RCl
N
R
N
Cl-
+
NaOH
O
H
Otros E+ que favorecen la -sustitución:
 I2 / Hg(OAc)2
 NIS
 CCl3COCl, EtOCOCOCl
 PhCh2COCl o PhCOCl / AlCl3 (1 eq / 0°C)
 (CF3CO)2º / Py
 Me-Ph-SOCl
 Me2NCH2
+ I-

56
4) Los 3-Bromo-R-Pirroles son una excelente fuente para obtener una
amplia variedad de pirroles 3-sustituídos.
REACCIONES DE
PIRROLES
N
R
N
R
Li
RLi
THF / -78°C 2) F-
1) EX
N
H
EBr

57
REACCIONES DE
PIRROLESSustitución nucleofílica:
Debido a la alta densidad electrónica, la SN de un pirrol sustituido,
normalmente no se lleva a cabo. Sólo cuando existen grupos
electroatractores puede ocurrir la sustitución.
Estas sustituciones pueden llevarse a cabo fácilmente tomando ventaja de
factores entrópicos:
74%
+
N
Me
DMSO
T.A.
3 dias
O2N NO2
N
H
N
Me
O2N N
N
CH2CH2CH(CO2Me)2
NaH - DMf
75°C / 1.5 h
R = CO2Me 81%
Br
O
Br
N
O
Br
R
CO2Me
R = H 14%

58
REACCIONES DE
PIRROLESReacciones de Diels – Alder:
De acuerdo a su aromaticidad, los pirroles difícilmente llevan a cabo
reacciones de Diels – Alder.
Si la densidad electrónica disminuye con una N-acilación, la reacción de
Diels – Alder se favorece.
N
10%
+
N
Me
HOOCC CCOOH
N
COOH
COOH
Me
+
Me
COOH
COOH
84%
+
N
Boc
48 h
80°C
N
SO2Ar
Boc
H SO2
Me

59
REACCIONES DE
PIRROLESReacciones de Diels – Alder:

SÍNTESIS DE PIRROLESResumen de obtención de pirroles:
62

Efecto del sustituyente:
REACCIONES DE
PIRROLES
El efecto orientador del sustituyente tiene menos importancia que el efecto
del heteroátomo (sustitución en α).
Cuanto menos reactivo es el heterociclo, más importancia tiene el efecto
orientador del heteroátomo.
Puede generalizarse la distribución de productos en anillos pentagonales
aromáticos π-excedentes sustituidos de la siguiente manera:
GED
GED
GEA
GEA
64

65
4) Estos experimentos muestran que la -sustitución es consecuencia del
control cinético.
REACCIONES DE
PIRROLES
+
N
R
N
R
Br
N
R
Br
2 NBS
-78°C Br
Br
95% 5%
+
N
R
N
R
N
R
NO2
Cu(NO3)2
Ac2O
25°C
NO2
8%78%
Bu4NF / THF
T.A.
N
R
NO2
Cuantitativo

73
Furano y Tiofeno
IMPORTANCIA DE FURANO

74
El furano y el tiofeno tienen dos pares de electrones no enlazantes,
pero solamente un par se encuentra en el orbital p sin hibridar y es
capaz de solaparse con los átomos de carbono del anillo.
Sus estructuras son análogas a las del pirrol, salvo que el NH está
reemplazado por un S o por un O

75
FURANO:
Heterocíclico aromático
Tiene átomo de carbono y oxigeno
Liquido incoloro
Olor parecido al cloroformo
Inestable a la presencia del aire.
Posee propiedades de nitración y sulfonación
Produce reacciones de sustitución típica de
los sistemas aromáticos.

77
Síntesis de laboratorio del furano
Para lo obtención en el laboratorio del furano los métodos
más utilizados son el de Paal Knorr y el de Feist-Benary.
Síntesis del furano por el método de Paal-Knorr
En este método el furano se obtiene por la ciclación de compuestos
1,4-dicarbonílicos utilizando como catalizador un ácido

78
Síntesis del furano por el método de Feist-Benary
En el método propuesto por Franz Feist y Erich Benary, se hacen
reaccionar α-halocetonas con compuestos 1,3-dicarbonílicos
Los protones sobre un carbono α de 1,3-dicarbonilos presentan un alto
grado de acidez, esto hace posible que la piridina (base débil) inicie la
reacción al formar el ión enlato. Una ves formado este ión, se adiciona
la α-halocetona para continuar la reacción.

79
Mecanismo general para la síntesis del furano
por el método de Feist-Benary.

80
Al igual que en el método de Paal-Knorr, cuando se requiere el
furano sin sustituyentes, se deben utilizar reactivos en los cuales
el grupo carbonilo sea aldehído. En la que se muestra la síntesis
del furano-3-carbaldehído. El carbonilo sobre el carbono
3 se puede eliminar como CO2
Mecanismo para la síntesis del furano por el método
de Feist-Benary.

81
Reactividad de Furano
Intermediarios catiónicos en la SEAr en los diferentes carbonos
del furano

82
Diagrama de energía de activación para la SEAr en los
diferentes carbonos del furano

83
Protonación
El furano es relativamente estable frente ácidos halogenados acuosos
enconcentraciones de 1% hasta 13% se observa que en presencia de este tipo de
ácidos, el furano se protona sobre el carbono 2 (en menor proporción sobre el
oxígeno), sin embargo la reacción es reversible.
Reacción de protonación del furano en ácido clorhídrico al 10%.
A 100 oC y en presencia de ácidos halogenados diluidos (en concentraciones
mayores al 2%), el anillo del furano se descompone, lo cual se debe a que en
estas condiciones se protona el carbono 3, esto facilita el ataque del oxígeno
del agua y la ruptura del heterociclo.

84
Apertura del anillo del furano por un
ácido diluido
se presenta el mecanismo de la descomposición del furano por un
ácido acuoso.
Mecanismo de apertura del furano con un ácido acuoso
El furano protonado sobre el C3 del heterociclo, es más susceptible al ataque de
nucleófilos sobre el C2 y posterior apertura del anillo

85
Apertura del furano por un ácido en metanol.
Halogenación
De las reacciones de halogenación del furano, la única reacción que puede ser
controlada es la bromación, en la cloración y fluoración se obtienen compuestos poli
halogenados productos de adición electrofílica o de SEAr. En la bromación del furano a
temperatura ambiente, se obtiene el 2-bromofurano como producto principal cuando
se utiliza tetracloruro de carbono(CCl4) como disolvente
Representación de la reacción y mecanismo de la bromación del furano

86
Si en lugar de CCl4 se utiliza metanol como disolvente, se obtiene un furano
disustituido en las posiciones 2 y 5 por un átomo de Br y un grupo metoxilo Esto
se debe a que durante la formación del intermediario catiónico el –OH del
metanol actúa como un nucleófilo.
Representación de la reacción y mecanismo de la bromación del furano
en metanol

87
Nitración
En la nitración del furano no se puede utilizar la mezcla
HNO3/H2SO4 que se utiliza para nitrar al benceno, ya que estos
ácidos lo polimerizan o descomponen. Se deben utilizar reactivos
(electrófilos) menos fuertes (Figura 25), como el acetato nitroso
(AcO-NO2
+) o el tetrafluoroborato nitroso (NO2
+BF4
-).
Representación del mecanismo de la nitración del furano

88
En la sulfonación del furano se utiliza el complejo
SO3-piridina, el producto principal de esta
reacción está di-sustituido en las posiciones 2 y 5
Sulfonación del furano

89
Reacciones de sustitución electrofílica en
furanos sustituidos
Furanos sustituidos en sobre el carbono dos (C2).
Al igual que en el benceno los grupos unidos al anillo del furano,
pueden activar o desactivar el heterociclo frente al ataque de
eletrófilos. Así mismo, la activación o desactivación no es la misma
en las diferentes posiciones del heterociclo respecto al
heteroátomo y al susutituyente. Si el grupo unido al anillo es
electroatractor y se encuentra sobre C2, el ataque electrofílico se
llevara acabo preferentemente sobre C4 y si es activante el ataque
será sobre C5.
SEAr sobre el furano sustituido.

90
El furano con un grupo electroatractor
(desactivante) sobre C2, se encuentra en
equilibrio con las estructuras que se presentan
Equilibrio tautomérico de 2-furaldehído.
En el equilibrio químico presentado en la Figura, se observa que en ningún
momento la carga positiva se ubica sobre C4, por lo tanto, esta es la posición con
mayor densidad electrónica y la más susceptible al ataque electrofílico.
En siguiente se presentan las diferentes formas catiónicas de los intermediarios
formados por el ataque electrofílico (sobre c/u de los tres carbonos diferentes) a un
furano sustituido con un grupo electroactractor sobre C2. Cuando el ataque es sobre
C3 o C5 se forma un intermediario que es particularmente inestable debido a que la
carga positiva se ubica sobre el carbono unido al grupo electro atractor, esto
incrementa la energía de activación que se requiere para formarlo. En cambio, cuando
el ataque es sobre C4 el intermediario inestable no se forma.

91
Cationes intermediarios formados durante el ataque electrofílico sobre los
diferentes carbonos del 2-furaldehído.

92
Construcción de anillo por ciclación iónica

93
Regioselectividad en la SEAr del furano sustituido en C2 con un grupo activante.
Cuando el sustituyente unido al furano es activante (electrodonador) y está unido
al carbono dos, el ataque electrofílico es sobre C3 o C5 preferentemente
Cationes intermediarios formados durante el ataque electrofílico sobre los
diferentes carbonos del 2-(hidroximetil)furano

94
Furanos sustituidos en C3
Regioselectividad de la SEAr en furanos C3-sustituidos
Las razones por las cuales el furano sustituido en C3 presenta las
selectividades observadas en la Figura se debe a la estabilidad de los
carbocationes intermediarios formados durante el proceso de
sustitución.

95
Reacciones de ciclo adición del furano
Reacciones de cicloadición 4+2.
Mecanismo de cicloadición.

96
Dada la baja aromaticidad del furano puede comportarse como un dieno
Cicloadición del furano con diferentes dienófilos
Cicloadición del furano con diferentes dienófilos

97
Heterocíclico aromático
Tiene átomo de carbono y azufre
El mayor tamaño del átomo de S es uno de los
motivos que hace al tiofeno más estable (más
aromático) que al pirrol o al furano:
TIOFENO
Líquido incoloro de olor agradable, con un punto de ebullición de 84oC y un punto
de fusión de -38oC. Se encuentra presente en el alquitrán de hulla, dada su similitud
con el benceno se obtienen juntos durante la destilación fraccionada del petroleo, para
posteriormente separarlo por fusión (benceno p.f. 5 oC, tiofeno p.f. -38 oC
El tiofeno es un compuesto aromático rico en electrones (debido a que cinco
átomos sostienen seis electrones π), su energía de resonancia
(aromaticidad) es de 29.1kcal/mol, menor en 7 kcal/mol que la del benceno.

98
IMPORTANCIA ESTRUCTURAL & SINTESIS
Compuestos naturales con el tiofeno en su estructura
Industrialmente el tiofeno se prepara a partir de un alcohol alifático con al
menos cuatro carbonos y CS2, utilizando presiones y temperaturas altas y
un catalizador de un metal de transición

99
Para la síntesis de laboratorio del tiofeno existe una gran cantidad de métodos,
siendo los más comunes los descubiertos por Paal-Knorr, Hinsberg y Gewald.
Paal-Knorr
En este proceso de síntesis del tiofeno se utilizan compuestos 1,4-dicarbonílicos, ácido
sulfhídrico y como catalizador el ácido clorhídrico.
Etapa inicial en la síntesis del tiofeno por el método de Paal-Knorr

100
Etapa intermedia la síntesis del tiofeno por el método de Paal-Knorr.
+
Etapa final en la síntesis del tiofeno por el método de Paal-Knorr.

101
Síntesis de Hinsberg
Para la síntesis de tiofenos por este método se utilizan compuestos 1,2-
dicarbonílicos,α-tio-diacetato de etilo y una base fuerte como etóxido de sodio
o metóxido de sodio
Síntesis general del tiofeno por el método de Hinsberg.
• Abstraction del
proton acidico.
• Ataque nuclefilico al
carbon carbonilico de
1,2 dicarbonilico

103
Síntesis de Gewald
Este proceso es útil en la síntesis de aminotiofenos, para lo cual se hace
reaccionar un compuesto α-mercaptocarbonílico (cetonas con un tiol sobre un
carbono α) con un α-cianoester, o una α-cianocetona o el dinitrometano

105
Bromación del tiofeno:
Recciones de Tiofenos
La cloración del tiofeno se puede llevar acabo con cloro molecular (Cl2) o
con dicloruro de sulfonilo (cloruro de tionilo), pero en ambas reacciones
se obtienen compuestos poli-clorados.

108
Acilación del tiofeno
Vilsmeier-Haack Reaccion

110
Sustitución electrofílica en tiofenos sustituidos
Productos de la nitración del tiofeno sustituidos en C2 por un grupo
electrodonador.
Productos de la nitración del tiofeno sustituido en C2 por un grupo electroatractor.

111
Intermediarios catiónicos obtenidos del ataque electrofílico a los diferentes
carbonos del 2-nitrotiofeno.

112
Sustitución Nucleofílica del Tiofeno
Mecanismo de la sustitución nucleofílica del 5-bromo-2-nitrotiofeno.

113
Reacciones de ciclo adición del tiofeno
El tiofeno al igual que el furano presenta reacciones de cicloadición de Diels-
Alder (4+2). En esta reacción el tiofeno se comporta como un 1,3-dieno, que
reacciona con un doble enlace
mecanismo de la cicloadición del tiofeno.

114
Cuando este tipo de reacciones se lleva acabo entre el tiofeno y un alquino,
se obtiene como producto un anillo bencénico y azufre molecular
Mecanismo de la obtención del benceno vía cicloadición del tiofeno.

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