El documento presenta información sobre diferentes tipos de azoles, incluyendo pirazoles, isoxazoles, isotiazolas e imidazoles. Describe métodos para la síntesis de estos compuestos, como reacciones de cicloadición, ciclocondensación y deshidratación de compuestos carbonílicos y aminados. También menciona algunos compuestos azólicos biológicamente activos usados como fármacos o biocidas.

1. AZOLES
AZOLES-1,2 Y AZOLES-1,3

2. AZOLES-1,2
PIRAZOL ISOTIAZOL ISOXAZOL
(1H-PIRAZOL)
ISOXAZOLINA
ISOXAZOLIDINA
(4.5-DIHIDROISOXAZOLINA)

3. AZOLES-1,2
PIRAZOL
ISOXAZOL
(1H-PIRAZOL)
ISOTIAZOL

4. CELECOXIB TARTRAZINA
(antiinflamatorio) (amarillo 5)
LEFLUNOMIDA
(enfermedades
autoinmunes)

5. La fenilbutazona se ha utilizado por algún tiempo en el tratamiento de la artritis
severa, la cual afectó a personajes notables como Casanova, Goethe y Lutero
FENILBUTAZONA
Giacomo Casanova Johann Wolfgang von Goethe Martín Lutero
(1725 - 98) (1749 – 1832)
(1483 – 1546)

6. Entre los isoxazoles, se encuentran muchos compuestos biológicamente activos.
Algunos de ellos son drogas importantes o biocidas,
Sulfametoxazol Leflunomida
Sulfonamida que tiene un tiempo Antiinflamatorio
de vida media muy largo
3-hidroxi-5-metilisoxazol
Isoxicam
Fungicida
Antiartrítico y
antirreumático

7. AZOLES-1,3
imidazol tiazol oxazol
Oxazolina Oxazolidina
(4,5-dihidrooxazol)

8. AZOLES-1,3
IMIDAZOL OXAZOL
TIAZOL

9. AZOLES-1,3
Histidina
Histamina
Histidina Es una amina biológica involucrada en
respuestas inmunes locales; también regula
Abreviada His o H, es uno de los
funciones fisiológicas en el estómago y
aminoácidos naturales más
actúa como neurotransmisor.
comunes. En el ARN mensajero
está codificada por los codones
CAU o CAC. Nutricionalmente, en
humanos, la histidina está
considerada un aminoácido
esencial, principalmente en niños.

10. Esta vitamina participa en el
metabolismo de los hidratos de
carbono para la generación de
energía, cumple un rol indispensable
en el funcionamiento del sistema
nervioso, además de contribuir con el
crecimiento y el mantenimiento de la
Vitamina B1 piel
(Tiamina).
Rosiglitazona
Reduce la glucemia disminuyendo la
resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el
músculo esquelético y el hígado.

11. AZOLES-1,3
Cl
N
n-Bu
N CO2H N N
N NH
H H N
N N
Me S
N N O2N N Me
CN Losartán
Me N
H (antihipertensivo)
OH
Cimetidina
Metronidazol
(úlcera péptica)
(antibacteriano)

12. PRÓTON MOBIL EN EL PIRAZOL Y EL IMIDAZOL
EN SOLUCIÓN SE PRESENTAN LOS SIGUIENTES EQUILIBRIOS
3(5)-metilpirazol
4(5)-metilimidazol

14. MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE
AZOLES-1,2

16. A PARTIR DE COMPUESTOS 1,3-DICARBONÍLICOS Y UTILIZANDO
HIDRAZINAS O HIDROXILAMINA
SÍNTESIS DE ISOXAZOLES DE CLAISEN

20. Síntesis de Claisen de isoxazoles

21. Reacciones de cicloadición [3+2] entre alquinos y N-óxídos de nitro
o diazocompuestos

22. SÍNTESIS DE QUILICO
Los óxidos de Nitrilo reaccionan como 1,3-dipolos con alquinos en una reacción
de cicloadición [3+2] para formar isoxazoles
Una de las estructuras de resonancia de los óxidos de nitrilo se representa como un
1,3-dipolo. Con los alquinos como dipolarófilos, ocurre una reacción de cicloadición
[3+2] para formar isoxazoles

24. Una de las mejores manera de formar las clorooximas es la siguiente:
H HO HO
O N N
HCl H N O H NaOCl
H H Cl
AcONa NaOH
NaOH
O O O
N N N
C C C

25. Reacciones de cicloadición [3+2] entre diazocompuestos y alquinos
[ ]
Diazometano
N-nitroso-N-metilurea
N-nitroso-N-metil-para- N-nitroso-N-metil-N’-
toluénsulfonamida nitroguanidina (DIAZALD)

26. Síntesis de isotiazoles
Reacción de
Reactivo de
hidrogenólisis
Lawesson

28. Síntesis de isotiazoles
Tiosulfato de sodio:

29. La reacción de ciclocondensación de β-cloroaldehídos vinílicos con dos
equivalentes de tiocianato de amonio permite obtener isotiazoles
4,5-disustituídos

30. MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE
AZOLES-1,3

33. SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
α-Acilaminocetonas, ésteres o amidas se ciclodeshidratan con H2SO4 o
ácido polifosfórico (APF) para formar oxazoles

34. MECANISMO DE LA REACCIÓN DE ROBINSON-GABRIEL
σ-aminocetona

35. Desde el punto de vista histórico, el primer agente de deshidratación
empleado fue el ácido sulfúrico, y en recientemente se ha descrito el uso
del oxicloruro de fòsforo.
Robinson, R. J. Chem. Soc. 1909, 95, 2167.
Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 134.
Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 1283.
Las 2-acilaminocetonas se pueden sintetizar por medio de la reacción de
Dakin-West

36. REACCIÓN DE DAKIN-WEST
Consiste en la transformación de un σ-aminoácido en una σ-aminocetona,
usando anhídrido acético y una base que usualmente es la piridina. Se nombra
por Henry Drysdale Dakin 1880–1952) and Randolph West (1890–1949). La
aminocetona obtenida siempre es racémica
σ-aminoácido σ-aminocetona

37. MECANISMO DE REACCIÓN

38. REACCIÓN DE DAKIN-WEST
Es usual que se requieran altas temperaturas para llevar a cabo la reacción de
Dakin-West utilizando piridina como el disolvente, pero la adición de DMAP ayuda
a la reacción ya que esta se puede llevar a cabo a temperatura ambiente y con
rendimientos más altos (G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978))

39. Esta modificación de la reacción de Dakin-West se ha utilizado en el primer paso de una
secuencia sintética que consta de tres pasos para la conversión de N-acilaminoácidos en
enamidas
N-acilaminoácidos
enamidas
G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569
(1978).

40. Se ha desmostrado que el ácido glutámico se puede convertir en pirrolidona bajo las
condiciones de la reacción de Dakin-West en presencia de cantidades catalíticas de
DMAP (J. Lepschy, G. Hoefle, L. Wilschowitz, and W. Steglich, Annalen, 1753
(1974))

41. Se necesita obtener una pirrolopirimidina en una cantidad de 100 Kg para un desarrollo
farmacológico. Para lograr esto se requiere la preparación de una acetilaminobutanona
como intermediario la cual se podría obtener en el laboratorio con facilidad al tratar la
alanina con anhìdrido acético y piridina (por medio del procedimiento de Dakin-West).
Sin embargo, este procedimiento no se pudo utilizar con seguridad en el laboratorio a
un aescala técnica, debido al desprendimiento espontáneo de una cantidad
estequiométrica de dióxido de carbono en el paso de la descarboxilación. Los químicos
de la compañía Novartis AG desarrollaron un procedimiento que utiliza DMAP y TEA,
así como el uso de ácido acético adicional para proporcionar agua al medio de reacción
para promover la hidrólisis de la azalactona y facilitar la reacción de descarboxilación.
La alanina se adicionó como el reactivo limitante para controlar el desprendcimiento del
dióoxido de carbono. Todo esto dio como resultado la formación de la
acetilaminobutanona con seguridad (50 Kg en un reactor de 400 L) con un redimiento
superior al 90 %, y también se disminuyó la cantidad de anhídrido acético empleada
Buchanan, G. L. Chem. Soc. Rev., 1988, 17, 91
Hoefle, G.; Prox, A.; and Steglich, W. Chem. Ber., 1972, 105, 1718.
Fischer, R. W.; Misun, M., Org. Proc. Res. Dev., 2001, 5, 581

42. σ-aminoácido
σ-aminocetona

45. DESS-MARTIN PERYODANO

47. Cuando se tratan Aciloxicetonas con amoniaco se obtienen oxazoles. Las
Aciloxicetonas se obtienen a partir de las α-halocetonas y sales de ácidos
carboxílicos

48. POR MEDIO DE LA CICLIZACIÓN Y DESHIDRATACIÓN DE COMPUESTOS
CARBONÍLICOS α-ACILAMINO
SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL

53. Facile Generation of a Library of 5-Aryl-2-arylsulfonyl-1,3-thiazoles
P. W. Sheldrake, M. Matteucci, E. McDonald, Synlett, 2006, 460-462.

54. Síntesis de Blümlein-Lewy
σ-Halo y σ-hidroxicetonas se hacen condensar con amidas a través de
una O-alquilación para obtener oxazoles

55. MÉTODOS DE SÍNTESIS
A partir de un compuesto α-halocarbonilo (o un equivalente) y una unidad
de tres átomos que aporte el C-2 y los dos heteroátomos

56. Síntesis de Hantzsch
Método de obtención de tiazoles
Arthur Rudolf Hantzsch (1857-1935)

57. SÍNTESIS DEL TIAZOL NO SUSTITUÍDO
No obstante que el rendimiento no es muy grande, el tiazol se puede obtener por
medio de la reacción de la tioformamida con el cloroacetaldehído

58. Síntesis de Hantzsch

61. Aqueous-Phase One-Pot Synthesis of 2-Aminothiazole- or 2-Aminoselenazole-5-
carboxylates from β-Keto Esters, Thiourea or Selenourea, and N-Bromo-succinimide
under Supramolecular Catalysis
M. Narender, M. S. Reddy, V. P. Kumar, B. Srinivas, R. Sridhar, Y. V. D. Nageswar, K. R. Rao,
Synthesis, 2007, 3469-3472.

62. Modificación de la síntesis de Hantzsch
Método de obtención de imidazoles

63. Modificación de la síntesis de Hantzsch
Método de obtención de oxazoles

64. SÍNTESIS DE VAN LEUSEN
Es una síntesis para obtener oxazol, empleando isocianuros como materias primas.
Por ejemplo, el tosilmetil isocianuro (TosMIC) reacciona con aldehídos empleando
catálisis básica, e.g. en presencia de K2CO3.
A. M. van Leusen, J. Wildeman, O. H. Oldenziel, J. Org. Chem. 1977, 42, 1153
A. M. Van Leusen, Heterocycl. Chem. 1980, 5, S-111

65. TOSMIC is a versatile building block, undergoing many useful reactions. The red parts
show the portions of the product originating from the TOSMIC starting material. A
(Selective reductive cyanation of ketones): TOSMIC, t-BuOK; B (oxazole ring
formation): 1. TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. cinnamic aldehyde, 2
eq. n-BuLi (-70 to 0 °C, 2 h); C (4-alkoxy-2-oxazoline formation): 1. acetophenone,
TOSMIC, EtOH; 2. H3O+; D (formation of substituted α,β-unsaturated ketones): 1.
TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. benzyl bromide, t-BuOK, DME; 3. H3O+; E
(TOSMIC as connective reagent, reduction): 1. alkyl iodide, TOSMIC, PTC, 2. Li,
NH3(liq.); F (TOSMIC as connective reagent, hydrolysis): 1. TOSMIC, dialkylation 2.
H2SO4 (50%), sulpholane, 20 to 100 °C, 2 h; G (pyrroles from Michael acceptors):
benzyl-substituted TOSMIC, NaH, acrylonitrile; H (triazole formation): diazonium salt,
TOSMIC, K2CO3, DMSO, MeOH, H2O,-10 °C.

66. A PARTIR DE ISONITRILOS

68. J. Org. Chem. 2000, 65, 1516.

69. Fully Automated Continuous
Flow Synthesis of 4,5-
Disubstituted Oxazoles Marcus
Baumann, Ian R. Baxendale,
Steven V. Ley, Christoper D.
Smith, and Geoffrey K. Tranmer
Org. Lett.; 2006; 8(23) pp 5231
– 5234.
They react together in the first
phase in a continuous flow
reactor to the intermediate enol
and then in the second phase in
a phosphazene base (PS-
BEMP) induced cyclization by
solid.phase synthesis

71. ACILACIÓN DEL ISOCIANOACETATO DE ETILO

72. Los 2-Aminoimidazoles se obtienen a partir de la guanidina (o sus derivados), mientras
que la urea o la tiourea dan la imidazol-2(3-il)-ona o -tiona, respectivamente. Los
Imidazoles no sustituídos en la posición 2 se obtienen a partir de las α-hydroxicetonas y
la formamida (Síntesis de Bredereck).

74. A new consecutive three-component oxazole synthesis by an amidation–
coupling–cycloisomerization (ACCI) sequence Eugen Merkul and Thomas J. J.
Müller Chem. Commun., 2006, 4817 - 4819, doi:10.1039/b610839c

75. Scott E. Wolkenberg and co-workers from Merck (Org. Lett. 2004, 6, 1453 )

76. REACCIONES ÁCIDO-BASE

77. AZOLES-1,2. PROPIEDADES ÁCIDO BASE

79. se caracterizan por
formar percloratos
cristalinos

80. AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE

81. AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE
cafeína
Xantina (base purica)
La cafeína es un polvo cristalino blanco, amargo, que pertenece a los alcaloides
derivados de la xantina. Es una droga estimulante psicoactiva.

82. Fue descubierta por el químico alemán Friedrich Ferdinand Runge en 1819. El
propuso el término kaffein, al ser un compuesto químico que se encuentra
dentro del café (coffee), el cual se convirtío en idioma inglés como caffeine.
Friedrich Ferdinand Runge
Planta y semillas de la especie
Coffea arabica

83. La cafeína también forma parte de mezclas químicas y complejos insolubes de la
guaranina que se encuentra dentro de la guaraná, de la mateína que se encuentra
en el mate y de la teína que se encuentra en el té
Planta del Te (Camellia
Planta de Guaraná, Brasil Yerba mate (Sudamérica) sinensis) , Asia

84. Mate Té
Guaraná,

85. LA CAFEÍNA SE ENCUENTRA EN LAS HOJAS (SEMILLAS O POLVO) EN
LA FORMA DE UN A SAL (MALEATO O CITRATO)
H
O O
O O
O OH O
3

86. En el té también se encuentran otros alcaloides adicionales como los estimulantes
cardiacos teofilina y teobromina.
TEOFILINA TEOBROMINA
(chocolate)

87. The ingredients in Diet Coke (as
formulated in the United States), listed in
order of greatest to least amount:[
Carbonated water
Caramel color
Aspartame
Phosphoric acid
Potassium benzoate (to protect taste)
Natural flavors
Citric acid
Caffeine

88. Ingredients in Red Bull
Water
Sucrose
Glucose
Acidifier sodium citrates
Carbon dioxide
Taurine (0.4%)
Glucuronolactone (0.24%)
Caffeine (0.03%)
Inositol
Vitamins (niacin, pantothenic acid, B6,
B12),
Flavourings
Colours (caramel, riboflavin).

89. La Taurina se encuentra en forma natural
es alimentos, en frma especial es
alimentos del mar y en la carne. La ingesta
diaria en en las dietas de omnívoros se
determinó en alrededor de 58 mg (en un
intervalo que va de 9 a 372 mg)
Glucuronolactona es un compuesto
químico natural que se produce durante el
metabolismo de la glucosa en el higado a
naturally occurring chemical prohumano.
Es un componente estructural importante
en casi todos los tejidos conectivos.
También se encuentra en muchas gomas
de plantas
El Inositol es la base de diversoso
moléculas de señalización y mensajeros
secundarios que están involucrados en
diversos procesos biológicos

90. AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE
IMPORTANCIA BIOLÓGICA DEL IMIDAZOL
Enlaces peptídicos
Muchas

91. Cada proteína tiene una secuencia específica de diversos
aminoácidos, de tal modo que en cada proteína, hay una
secuencia distinta de grupos R' que cuelgan de la cadena
principal. Esta secuencia

92. La mayoría de las enzimas son específicas para
determinados sustratos, mientras que las enzimas
involucradas en la digestión como la papaína atacan a
muchos sustratos, hidrolizando la unión peptídica
Papaína

93. QUIMOTRIPSINA

94. QUIMOTRIPSINA

96. EN LA QUIMOTRIPSINA SE SITIO ACTIVO DE LA ENZIMA
ENCUENTRA LA HISTIDINA
(57) Y LA SERINA (195), LOS
NÚMEROS INDICAN LA
POSICIÓN DE LOS AA EN LA
CADENA DE LA PROTEÍNA

97. QUIMOTRIPSINA:
SE ENCUENTRA EN EL ESTOMAGO
Dentro de la quimotripsina se encuentra la histidina (57) y la serina (195),
los números indican la posición de los aa en la cadena de la proteína

98. ANIMACIÓN DEL MECANISMO DE HIDRÓLISIS
DE LA QUIMOTRIPSINA

99. SEA: C-4 y C-5
SNA: C-2
SEA: C-4
SNA: C-3 Y C-5

100. REACCIONES SEA

101. REACCIONES SEA
NITRACIÓN

102. REACCIONES SEA
SULFONACIÓN

103. REACCIONES SEA
HALOGENACIÓN
2
2
2
2
2
2 2
2

105. ACILACIÓN. REACCIÓN DE VILSMEIER

106. REACCIONES SEA
MANNICH
3
3
3
3

107. REACCIONES SEA
NITRACIÓN
H H H H
N N N N N N
HNO3 NO2 H
NO2 N NO2
N 1% H2SO4 N N NO2 N N
H H H
H H H 90%
4(5)-nitroimidazol

108. REACCIONES SEA
NITRACIÓN

109. REACCIONES SEA
NITRACIÓN

110. REACCIONES SEA
NITRACIÓN

111. REACCIONES SEA
SULFONACIÓN
2 4 3
2
o

112. REACCIONES SEA
HALOGENACIÓN

113. REACCIONES SEA
HALOGENACIÓN
2
2 3
3
2
2 2 2

114. REACCIONES SEA
ACILACIÓN

115. REACCIONES SEA
MANNICH

116. REACCIONES SNA

117. REACCIONES SNA

118. REACCIONES SNA

119. REACCIONES SNA

120. REACCIONES SNA

121. REACCIONES SNA

122. REACCIONES SNA

123. REACCIONES SNA

124. REACCIONES DE N-ALQUILACIÓN

125. REACCIONES DE N-ACILACIÓN

126. REACCIONES DE N-ACILACIÓN

127. REACCIONES DE N-ACILACIÓN

128. Conversión de la pirazolilguanidina a un derivado doblemente protegido por el
grupo ter-butoxicarbonil pirazolilguanidina el cual permite introducir otro
sustituyente, e.g. la ter-butilamina para obtener guaninidinas doblemente
protegidas

129. REACCIONES ÁCIDO-BASE

130. REACCIONES DE N-ACILACIÓN
Iluros de N-acilimidazolio

131. Obtención de furoína utilizando tiamina como catalizador.
ClH. NH2 Cl CH3
N N
OH
CH3 N S
O
CLORHIDRATO DE LA TIAMINA O
O
2 H (VITAMINA B1) O
O
OH
NaOH ó Et3N
FURFURAL
FUROÍNA

132. 1ª. REACCIÓN: ÁCIDO-BASE. FORMACIÓN DE ENLACE CARBONO-CARBONO.

133. 2ª. REACCIÓN. INVERSIÓN DE LA POLARIDAD (“UMPOLONG”):

134. 3ª. REACCIÓN. ADICIÓN NUCLEOFÍLICA AL GRUPO CARBONILO Y
POSTERIOR EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE:
H H
H N CH 3 H N CH 3
OH OH
N N N N
S S
H 3C N H 3C N
C C
O O
O H O H
H
O C
O
H
H N CH 3
OH
N N
S
H 3C N
H Na O H
C O
O
C H
O
O
H O
H

135. 4ª. REACCIÓN: FORMACIÓN DE LA FUROÍNA Y REGENERACIÓN DEL
CATALIZADOR:

136. REACCIONES ÁCIDO-BASE

138. REACCIONES ÁCIDO-BASE

139. REACCIONES ÁCIDO-BASE

140. REACCIONES ÁCIDO-BASE

141. REACCIONES ÁCIDO-BASE

142. REACCIONES ÁCIDO-BASE

143. REACCIONES ÁCIDO-BASE

144. O
Cl C H Cl
n-BuLi
N
S Et2O/THF N 35%
S
-60 ºC OH

145. REACCIONES ÁCIDO-BASE

146. REACCIONES ÁCIDO-BASE

147. REACCIONES ÁCIDO-BASE

148. REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO
ISOXAZOL

149. REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO
ISOXAZOL

150. REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO
ISOXAZOL
ISOTIAZOL

151. FORMACIÓN DE N-ÓXIDOS

152. REACCIONES EN LA CADENA LATERAL

153. REACCIONES EN LA CADENA LATERAL

154. REACCIONES DE COPULACIÓN

155. REACCIONES DE DIELS-ALDER

156. REACCIONES DE DIELS-ALDER

157. REACCIONES DE DIELS-ALDER

158. REACCIONES DE DIELS-ALDER