Este documento describe diferentes métodos de síntesis de heterociclos aromáticos de 5 miembros como el pirrol, furano y tiofeno. Explica rutas como la síntesis de Paal-Knorr, Hantzsch y Feist-Benary, así como mecanismos como la condensación aldólica y ciclación iónica. También analiza la reactividad de estos compuestos frente a sustitución electrófila aromática y cómo los grupos sustituyentes afectan la posición de sustitución preferida. Por último,

1. 31
UNIDAD 2
QUÍMICA del
Pirrol, furano y tiofeno

2. Heterocíclos aromáticos
de 5 miembros
32
Aromaticidad
O es el átomo más electronegativo. Efecto atrayente de electrones menor
cesión del par a la deslocalización aromática.

3. Compuestos representativos
33

4. Resonancia en los heterociclos de 5 miembros
34

5. Momentos dipolares. Polarización molecular
35

6. La retrosíntesis
36
La retrosíntesis es una herramienta que nos permite elucidar teóricamente la ruta sintética
hacia la consecución de las moléculas de interés. Es especialmente útil en síntesis de
heterocíclos. Igualmente tanto a nivel laboratorio como en las rutas que ocurren en matrices
alimentarias.

7. 37
Pueden existir más de una ruta retrosintética.

8. 38

9. Construcción de anillo por ciclación iónica
ANILLOS DE 5 MIEMBROS
IDEALMENTE DESDE 1,4-DICARBONÍLICOS
39

10. FURANOS
40

11. Síntesis de Furanos
El Furano se puede obtener de su derivado 2-aldehído (FURFURAL).
El FURFURAL se obtiene con facilidad por hidrólisis de polisacáridos de cáscaras
de avena u otras sustancias naturales que contienen fragmentos de pentosas,
como mazorcas de maíz y paja
41
La aromaticidad del furano es en general más baja que para tiofeno y pirrol

12. 42
CHO
C OH
H
C H
HO
C OH
H
CH2OH
Cl H
12% HCl
CHO
C OH
H
C H
O
C OH
H
CH2OH
H
H
CHO
C OH
H
C H
C OH
H
CH2OH
H2O
CHO
C OH
CH
C OH
H
CH2OH
CHO
C O
CH2
C OH
H
CH2OH
H Cl
CHO
C O
C
C
H
CH2OH
H
H
H2O
O
H
H2C
C C
O
CHO
H H
H Cl
O
H
H2C
C C
O
CHO
H H
H
O
OH
CHO
H
H
H
Cl
O
CHO
H
H
O
CHO
Mecanismo de formación de furaldehído desde una pentosa
D-xilosa

13. Síntesis de Paal-Knorr de Furanos
Calentamiento de un 1,4-dicarbonílico “enolizable” en medio ácido.
43
Ejemplo

14. Mecanismo de Paal-Knorr a Furanos
44
Esta reacción es más favorable en presencia
de ácido sulfúrico o fosfórico que HCl

15. Síntesis de Furanos por la reacción de
FEIST-BENARY
Reacción entre una α
α
α
α-haloacetona o aldehído
con un β
β
β
β−
−
−
−cetoéster o β
β
β
β-dicetona en condiciones básicas
45

16. 46
Mecanismo de Feist-Benary
Ejemplo
Primero condensación
aldólica seguido de ataque
nucleófilo intramolecular
de tipo C-alquilación

17. Mecanismo competitivo en Feist-Benary
47
• En algunos casos como tenemos competencia con la reacción de C-alquilación seguida
de una reacción tipo Paal-Knorr para dar producto minoritario (1).
• En algunos casos podemos controlar eso en condiciones más básicas (2).
• (REPASAR QO-II Condensación aldólica vs C-alquilación en α
α
α
α−
−
−
−halocarbonilo)
)
)
)
Cl
O
Me
COOEt
O Me
Me
O
Me
O
COOEt
Cl
Me
OH COOEt
O
Me
O
O
Me
Me
COOEt
Me
COOEt
Me
-H2O
-HCl
-H2O
-HCl
EtONa/EtOH
NaOH, H2O
Condiciones más suaves
ataque a C a carbonilo
Condiciones más f uertes
Condensación aldólica
Típicamente Feist-Benary
(Para evitar mezclas de minoritario mejor base f uerte)
H
H
B
B
Tipo Paal-Knorr
(catalizado por base luego desf avorable)
Mayoritario
(1)
(2)

18. Pirroles
48

19. Síntesis comercial de Pirroles
Mediante destilación fraccionada de alquitrán de hulla y aceite de
hueso, o haciendo pasar furano, amoniaco y vapor sobre
catalizador de alúmina a 400 °C.
En un segundo proceso se puede añadir amina primaria y se
obtiene Pirrol N-sustituido
49

20. Síntesis de Paal-Knorr de Pirroles
Calentamiento de 1,4-dicarbonílico en presencia de
amoniaco o amina primaria
50

21. 51
Mecanismo de la Síntesis de Paal-Knorr a Pirroles

22. 52
Ciclocondensación entre α
α
α
α-aminocarbonílico a un 1,3-dicarbonílico en presencia de base.
Seguido de deshidratación
Síntesis de Knorr de Pirroles
R1
O
NH2
R2
COOEt
R3
O
N
H
COOEt
R3
R1
R2
COOEt
R3
O
B
N
R3
O
COOEt
R1
R2
H
H
OH
N
R3
OH
COOEt
R1
R2
H
OH
Mecanismo

23. 53
Otra posible ruta de mecanismo sugiere la presencia de un intermedio β
β
β
β-enaminona.
Seguida de adición nucleófila intramolecular catalizada (asistida) por base y
eliminación.
Síntesis de Knorr de Pirroles

24. Síntesis de Hantzsch
54
• 1,3-dicarbonilo (cetoéster) + amoniaco + α
α
α
α-halocarbonilo
• Primero ataque nucleófilo del amoniaco a 1,3-dicarbonilo (cetoéster)
• Seguido de N-alquilación a α
α
α
α-halógeno carbonilo
• Por último ataque nucleófilo intermolecular al carbonilo catalizado por base

25. Mecanismo secundario en Hantzsch
55
Esta ruta es menos factible
porque la amina es más propensa
a N-alquilación que ataque a C carbonilo
R1 R2
O NH2
X
O
R3
X
R1
R2
O
N
enamina
N
R3
R2
H
O
R1
H2O
-H/+H
R3
OH
X
HO
NH
R3
R2
O
R1

26. TIOFENOs
56

27. Tiofeno
La síntesis comercial de tiofenos se realiza con H2S o fuentes de
azufre mayormente pentasulfido de fosforo o el trisulfuro de fósforo.
57
El tiofeno es líquido, p.eb. 84°C, que se encuentra en el alquitrán
de hulla. Su presencia como contaminante en el benceno
derivado de alquitrán se detectó en 1882 y se denominó tiofeno
para resaltar su aparente similitud con el benceno

28. Síntesis de Paal-Knorr
58
1,4-dicarbonilo reacciona
con fuente de azufre seguido
de ataque nucleófilo interno

29. Síntesis de Hinsberg de Tiofenos
Compuestos 1,2-dicarbonílicos condensan (Medio básico) con tiodiacetales o
tiobismetilencetonas para dar tiofenos disustituidos: (2,5-diácidos o dicetonas)
59

30. Mecanismo de Hinsberg
60

31. 61
UNIDAD 2 Continuación:
La reactividad de los anillos de
5 miembros con un heteroátomo

32. Reacción de Diels-Alder.
Dieno rico en electrones reacción favorecida

33. Diels Alder en tiofenos. Dieno activado
63
S
R
C
C
R
O
O
O
160 °C
C
H
2
C
l
2
S
O
O
O
Exo y Endo
S
R
R

34. OJO! El Pirrol Reacciona con bases. Naturaleza ácida del protón en N.
pKa = 17.51
64

35. Reacciona con reactivos de Grignard o litiados
65

36. La sustitución electrófila
aromática (SEAr)
La adición en C-2 es la más probable!
66
X
E
X X
X
X
X X
X
E
H
E
H
E
H
E
H
E
H
E
- H
- H
E
X
E
Complejo
Arriba es más eficiente que abajo
Más estructuras resonantes
Mayoritario
Complejos

37. 67
DIAGRAMA DE ENERGIA DE UNA SEAr en HETEROCÍCLOS DE 5 MIEMBROS

38. 68
Reactividad frente a SEAr
Azufre es menos electronegativo su par e- más cedido a la
aromaticidad mayor ER menor SEAr
PUEDE TENER EXPLICACIÓNEN LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS
O (3.5) > N (3.1) > S (2.4)
Energía de resonante (ER)/Estabilidad aromática

39. ¿Por qué pirrol es más reactivo que
furano frente a SEAr?
69
ER de pirrol > furan: Tendría que ser al revés pero pasa lo contrario debido a
estabilidad adicional del intermedio
N estabiliza mejor la carga
positiva que O.
Analogía con ión amonio +NH4

40. EJEMPLOS
(Pueden ser los mismos vistos en SEAr de bencenos)
Acilación
Nitración
70

41. Metalación
Reacción de adición 1,4. Los furanos actuan como 1,3-dienos conjugados
71
O
Me O
H
Br Br
HBr
O
MeO
Br

42. Acilación a tiofeno
Metalación y SNAr
72

43. SEAr en Pirroles
73
H
N C NH
R
HCl
R C N
H
N
C
H
O
R
H
N
NH2
R
H
N
O
R
H2O

44. Reacción con sales de diazonio para dar azo compuestos
Hidroximetilación
74

45. 75
SEAr con heterociclos
de 5 miembros con un
Heteroátomo sustituidos

46. Cuando posición C2 y C4 están sustituidas la reacción transcurre por C3 o C4
X
R
SEAr
R
X
R
SEAr
R
76
En sustitución C2 y C5 asimétrica siempre
hay una posición más favorecida para SEAr
mayoritario
minoritario

47. X
Gr Electrodonador
SEAr
X
Gr Electrodonador
SEAr
77
O
CH3
i) HCN, HCl
ii) H2O
O
CH3
CHO
S
Br
HNO3
(CH3CO)2O
S
Br
S
Br
S
Br
S
Br
NO2
NO2
H
NO2
H
etc...
NO2
H
H
Cuando en posición C3 hay un electrodonador C2

48. Cuando en C3 hay un electroatractor
Mayor número de estructuras resonantes y más estables
78
C5

49. Con electroatractor en C3
79

50. Con electrodonador en C2
80
C5

51. 81
OJO con electrodonador en C2 pueden haber mezclas en tiofenos
En el tiofeno este efecto se observa por ser menos reactivo frente a la SEAr. El S es
menos electronegativo (menos efecto inductivo) luego tiene más peso el grupo
electrodonador.

52. Con electroatractor en C2
El azufre y nitrógeno son
menos electronegativos
Menor efecto orientador
82
C5 o C4
O
NO2
S
NO2
N
H
NO2
O
NO2
S
NO2 S
NO2
N
H
NO2 N
H
NO2
O2N
O2N
O2N
O2N
O2N
HNO3
HNO3
HNO3
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
(85%) (15%)
(80%) (20%)

53. 83
Con electroatractor en C2
O
O
O
C
S
C
N
H
C
O
C
S
C S
C
N
H
C N
H
C
O2N
O2N
O2N
O2N
O2N
HNO3
HNO3
HNO3
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
(50%) (50%)
O
O
O O
O
O
(67%) (33%)
El O es el mas electronegativo luego
tiene mayor efecto orientador.
No hay mezclas

54. Esquema
general
84

55. 85
Polimerización y apertura de anillo
85
Igualmente polimerización en pirrol
En furano o tiofeno

56. UNIDAD 2
Formación de
monoheterocíclos de 5
miembros
EN ALIMENTOS
86

57. Azúcares reductores y aminoácidos o proteínas
N-glicosilaminas o N-fructosilaminas
2-amino-2-deoxi-1-aldosa (Intermedio de Amadori) o
1-amino-1-deoxi-2-ketosa (Intermedio de Heynes)
Reductonas o dehidrorreductonas
(1,2-dicarbonilos)
aminoácidos Degradación
de Strecker
Aldehídos
α
α
α
α-aminoketonas
CH3SH, NH3, H2S
NH3
H2S
Furanos
Tiofenos
Pirroles
Condensación retroaldólica
α
α
α
α-Hidroxicarbonilos
(+ Acetaldehido)
1,2-dicarbonilos (GLIOXOLES)
(+Gliceroaldehído)
Pirroles, Oxoazoles, Tiazoles, Imidazoles, Piridinas, Pirazinas
Ruta sin nitrógeno
(caramelización)
Ruta de Maillard
Degradación
de lípidos
87

58. Reacciones o transformaciones
básicas que ocurren
en alimentos que dan lugar a
precursores (segmentos)
de los compuestos heterocíclicos
88

59. Transformaciones de los azúcares a 1,2-dicarbonilo (reductonas)
en medio básico
C
C OH
H
C H
HO
C OH
H
C OH
H
CH2OH
H O
C
C O
C H
HO
C OH
H
C OH
H
CH2OH
H OH
H
B
H
C
C O
C H
HO
C OH
H
C OH
H
CH2OH
H OH
BH
H
C
C OH
C
O
C OH
H
C OH
H
CH2OH
H OH
B
CH
C O
C
O
C OH
H
C OH
H
CH2OH
H
H
H
CH2
C O
C
C OH
H
C OH
H
CH2OH
H
O
H2O
aldohexosa
cetohexosa
Reductona 89
enodiol
Equilibrio
cetoenólico

60. Mecanismo de formación de
reductona en medio ácido (deshidratante)
1,2-dicarbonilo α,β
α,β
α,β
α,β-insaturado
90
La diferencia es que
obtenemos un aldehído
mientras en medio básico
es una cetona terminal
En medio básico se establece
equilibrio aldosa-cetosa pero
eso no ocurre en medio ácido

61. ¿Caramelización desde una cetosa en medio ácido?
91

62. Formación de glioxales desde azúcares
92
(También se conoce como piruvaldehído)

63. 93
H
O
O
Base
H
O
O
H
H
H H R
O
H
H2
C R
O
O OH
H
R
O
O
CONDENSACIÓN ALDÓLICA Y RETROALDÓLICA
retroaldólica
C
C O
CH
CH
C OH
H
CH2OH
H
O
H
C
O
C
H3C
O
C
O
CH
H
HOH2C
OH
REDUCTONA (DESDE MEDIO ÁCIDO)
Metilglioxal (piruvaldehído) Gliceraldehído
Ejemplo: Formación de metilglioxal (piruvaldehído)

64. Retroaldólica a partir de reductona desde medio básico
94
C
C
HC
C OH
H
H2C OH
H3C
O
O
Reductona desde medio básico
H3C
O
O
C
H2
Glicoldioxal
H
O
HOH2C
Glicolaldehído
H
H
O
O
Glioxal
O2
OH
HO

65. 95
RETROALDÓLICA DESDE DEOXISONA

66. 96
Formación del glioxal desde glicolaldehído
H
O
H2C
Glicolaldehído
OH
O2
O
O
H
O
O
H
H
O
H2C
O
O
OH
H
O
O
H
Glioxal
Fotólisis, T
H2O2

67. 97
Retroaldólica desde reductona

68. Precursores de heterocíclicos desde la
degradación de lípidos
Hepoxiheptenal
98

69. La reacción de Maillard
• También conocida como glicación o glicosilación no enzimática.
• Conjunto de reacciones químicas que ocurren en los alimentos
investigada por Louis Maillard en 1912 en donde interviene
proteína
• Las reacciones de Maillard dan lugar oscurecimiento o
pardeamiento no enzimático en los alimentos.
• Producción de compuestos responsables de los aromas y sabores
(volátiles).
• Da lugar a una gran cantidad de diferentes heterociclos.
• Los últimos compuestos dan la formación de compuestos de
glicación avanzada (AGE) y algunos pueden ser tóxicos . 99

70. Condiciones o factores que afectan a
Maillard
• Temperatura
• Tiempo
• Proporción y naturaleza de los reactivos
• Aw (P. vapor alimento/P. vapor de agua)
• Presencia de aminoácidos
100

71. Etapas de Maillard
INICIAL: Compuestos de Amadori o Heynes y
posterior aminodesoxicetosas
INTERMEDIA: Deshidratación / fragmentación /
degradación
FINAL: Formación de compuestos de
alto peso molecular (polimerización)
101

72. La reacción inicial de Maillard
desde aldosa
FORMACIÓN DEL PRODUCTO DE AMADORI
102

73. Desde una cetosa.
Producto de Heynes
103

74. Transformación de
Amadori en medio básico
enolización 2,3
104
Cetona terminal

75. Transformación de Amadori
en medio ácido
enolización 1,2
105
Aldehído terminal

76. Transformación
desde Heynes
106
C
C
H
N
C
HO
C OH
H
C OH
H
CH2OH
H
Proteína
O
H
Producto de Heynes
C
C
C
HO
C OH
H
C OH
H
CH2OH
H
O
H
H
C
C
C
C OH
H
C OH
H
CH2OH
H
O
H
NH
Proteína
Enolización
H2O N
H
Proteína
C
C
CH2
C OH
H
C OH
H
CH2OH
H
O
O
-RNH2
Reductona (3-deoxisona)
H2O
H
B
C
C
CH
C
H
C OH
H
CH2OH
H
O
O
enolización
Reductona 3,4-insaturada
¿Químicamente se podría
explicar una transformación
desde Heynes en medio ácido?
Tarea!

77. Mecanismo de formación de glioxoles RETROALDÓLISIS y O2 triplete
C
C
CH2
C OH
H
C OH
H
CH2OH
H
O
O
Reductona (3-deoxisona)
C
C
CH3
C O
H
C OH
H
CH2OH
H
O
O
CH2OH
C O
CH2OH
C O
H
C O
CH3
Metilglioxal (Piruvaldehído)
Gliceraldehído
dihidroxiacetona
Metilglioxal
(aldehído
pirúvico)
107

78. 108
Mecanismo de formación de GLIOXAL (intervención de O2
en forma triplete) y DIMETILGLIOXAL (cetoreductona)
• GLIOXAL a partir de 3-deoxisonas desde
reordenamiento de Amadori en medio ácido.
• GLIOXAL a partir de glicoaldehídos por la
retroaldólisis de reductonas aldehído terminales.
• DIMETILGLIOXAL a partir del reordenamiento de
producto de Amadori en medio básico formación
de reductona ceto-terminal
Mecanismos ya vistos en páginas 89-95

79. La degradación de Strecker
Aminoácido
1,2 dicarbonilo
109
La degradación de Strecker involucra un aminoácido porque necesitamos la presencia de
un grupo carboxílico vecinal al amino!
• Aminoácido reacciona con reductona o glioxales
• Dependiendo del aminoácido puedo tener diferentes productos de degradación

80. R1
O
O
R2
N
H
H C
H
R
COOH N
OH
R1
R2
O
C
H
COOH
H
R
N
R1
R2
O
C
COOH
H
R
H2O
N
R1
R2
O
C
H
R
CO2
N
R1
R2
O
C
H
H
R O
O
H
O
H
H
H
N
R1
R2
O
C
H
H
R
O
H
R H
O
ALDEHIDOS DE STRECKER
NH2
R1
O
R2
H
NH2
R1
O
R2
-AMINO CARBONILO
N
R1
R2
O
C
H
R
H
Mecanismo de degradación de Strecker
110
La descarboxilación está
favorecida al aumentar la T y
en condiciones ligeramente ácidas

81. Formación de amoniaco y ácido sulfhídrico a partir de intermedio
de la degradación de Strecker cuando el aminoácido es cisteina
A partir del intermedio
descarboxilado

82. Degradación de aminoácidos y proteínas
Cisteina
Metionina
metilmercaptano 112

83. Unidad 2 continuación:
Posibles rutas a pirroles,
furanos y tiofenos
EN ALIMENTOS
113

84. Formación de furano
114
Oxidación lipídica
tóxico

85. Mecanismo Formación de Isomaltol
(y maltol) desde reductona en forma cetónica
115
Poder Edulcorante

86. Obtención de furfural
116
Al tener 5 C se forma desde pentosas
Tóxico LD50 65 mg/kg

87. HC
C O
CH
CH
C
H
CH2OH
O
OH
O
OH
H
HO
O
H
H2O
BH
B
O
OH
H
O HMF
Mecanismo de formación de
hidroximetulfurfural (HMF)
117
Reductona por reordenamiento
de producto de Amadori medio ácido o Heynes
Olor a pan

88. Polimerización de HMF
O
OH
H
O HMF
H
H
BH3
O
OH
H
O
H
O
OH
H
O
H
H
H
O
H
H
O
OH OH
H
O
OH
H2O
O
H
O
OH
H
O
OH
118
Color dorado, da color tostado a pan

89. Formación de Furanmetanol desde Amadori por otra ruta
119
Color ambarino-café,
contribuye al color,
aparece en la texturización (puffing)
de ginseng

90. Formación de 2-acetilfurano desde Amadori por otra ruta
120
Olores: dulce, cacao, caramelo, café

91. Formación de furanos
121
Indicador de calidad de la Miel.
Deterioro por calentamiento genera HMF

92. Formación de furaneol desde dioxales
H
CH3
O
O
Glioxalmetilado
[H]
CH3
OH
O
CH3
OH
OH
H
CH3
O
O
O
HO
OH
O
O
OH
OH
HO
O
OH
HO
O
OH
OH
HO
H2O
O
OH
O
Furaneol
122
Olor a caramelo, fruta fermentada,
tierra mohosa. Encontrado en fresas

93. Furanos vía peroxidación de lípidos
123
O2
O
O
H
O
O
H
H
R
O2
O
H
O
O
H
O
O2, RH
R
2-butenal
H
O
O OH
H
O
O
RH
R
H
O
HO
O
OH
Compuesto 1,4
O
H2O

94. HC
C O
CH
CH
C
H
CH2OH
O
OH
H
OH
OH
O
O
H
R
N
H
H
H
OH
OH
OH
O
H
NH
R
H2O
OH
OH
O
H
N
H
R
N
OH
O
H
R
OH
H
H2O
N
R
OH
H
O
Formación de pirroles
Desdihidroreductona
desde Amadori medio ácido o
Heynes.
124
Contribución al color (amarillo)
Olores dulces, similares al HMF

95. 125

96. HC
C O
CH
CH
C
H
CH2OH
O
OH
H
OH
OH
O
O
H
H2S
H
OH
OH
O
O
H
S
H
H2O
OH
OH
O
H
S
H
S
OH
O
H
H
OH
H
S
OH
O
H
Formación de tiofenos
126

97. Otra ruta a acetilpirrol desde 3-deoxisona pero vía
degradación de Strecker sobre la reductona
127
Transposición
de H
α
α
α
α-amino carbonilo
(ver página 108)
(Medio básico)

98. Pirroles desde ácidos grasos
128

99. Pirroles y tiofenos en alimentos
Contribución de aromas característicos en:
• Almendras
• Esparrago
• Cebada tostada (cerveza)
• Carne (al vapor, rostizada, freída, enlatada)
• Cerveza
• Pastel
• Caseína (leche)
• Chocolate

100. 130
• Café
• Huevo
• Licor
• Palomitas de maíz
• Salsa de soya
• Arroz
• Te
• Suero de leche
Pirroles y tiofenos en alimentos

101. Formación de
melanoidinas
131
Es una sucesión de condensaciones vía
adiciones electrofilas aromáticas
a los anillos de pirrol

102. 132

103. 133

104. 134
Las melanoidinas pueden ser polímeros
de furanos, tiofenos, pirroles, cuerpos
carbonados como reductonas y una
combinación de estos. En los alimentos
Son los encargados de dar ecolores
pardos
característicos del tostado, el freído o el
horneado.

105. Formación de compuestos cromóforos
135
HO
HO
CHO
HO
OH
Glicina o Lisina
O
O
O
HO
O
N
O
HO H3C
O
N
O
HO H3C
O
COMPUESTO COLORIDO

106. 136
COMPUESTO COLORIDO
glucosa
RNH2
-H2O
NR
OH
OH
OH
OH
OH
-H2O
NR
OH
OH
OH OH
N
R
OH
O
HO
O
O
HO
OH
O
N
R
OH
OH
HO
O
OH
O
N
R
OH
O
OH
OH