La quimioterapia de combinación es más efectiva que la monoterapia al prevenir resistencias y lograr una mayor destrucción celular. Los antineoplásicos causan efectos adversos como náuseas y mielosupresión al no distinguir entre células normales y anormales. Existen varios mecanismos de acción como antimetabolitos, agentes alquilantes, inhibidores de microtúbulos y hormonales. La resistencia se debe a modificaciones estructurales, metabolismo o expulsión del fármaco.

1. TEMA 27
ANTICANCEROSOS

2.  Quimioterapia de combinación:
- mayor respuesta y más prolongada que la monoterapia
- impide o retrasa el desarrollo de resistencias
- consigue una destrucción celular máxima
- se usan fármacos con mecanismos de acción
diferentes, a menudo con efectos sinérgicos
 Efectos adversos de la quimioterapia
La mayor parte de los antineoplásicos, especialmente los
más antiguos, no distinguen entre las células
normales y las patológicas y actúan sobre todas las
que estén en fase de proliferación, incluyendo las de la
médula ósea, mucosas oral y GI y folículos pilosos.
Son frecuentes las náuseas, vómitos, estomatitis,
aolpecia y mielosupresión.

3. Mecanismos de acción

4. 1. Fármacos antimetabolitos
Son estructuralmente similares a los metabolitos naturales
necesarios para la síntesis del ADN y ARN. Inducen sus
efectos mediante la competición con los metabolitos
normales o sustituyéndolos.
Actúan en la fase de síntesis (fase S) del ciclo celular, en la
que el ADN se duplica preparándose para la división
celular. Son, por eso, más eficaces frente a los tumores de
crecimiento más rápìdo.
FÁRMACOS Y UTILIDADES CLÍNICAS
 análogos del ácido fólico : metotrexato ( ciertas leucemias y
carcinoma de mama)
 análogos de pirimidinas : 5-fluorouracilo (5-FU)
( adenocarciomas de colon y mama). Otros: capecitabina, citarabina,
fludarabina, gemcitabina.
 análogos de purinas : mercaptopurina y tioguanina (c iertos
tipos de leucemias)

6. 2. Agentes alquilantes
Se unen por enlaces covalentes a grupos
nucleofílicos de los constituyentes celulares, lo
que da lugar a alquilación del ADN, ARN y
proteínas. Favorecen la escisión de la cadena de
ADN, la mutación de la misma o ambas cosas.
Se consideran cicloinespecíficos.
 Mostazas nitrogenadas: melfalán, ciclofosfamida
 Nitrosoureas: carmustina, lomustina.
 Derivados de platino: cisplatino.
Principales utilidades clínicas: linfomas, leucemias,
mielomas, cáncer de ovario, etc.

8. 3. Inhibidores de los microtúbulos
Son sustancias de origen vegetal que interfieren con el
huso mitótico. Actúan en la fase M (mitosis) del ciclo
celular.
– Alcaloides de la Vinca (Vinca rosea): vincristina y
vinblastina.
 Se unen a la tubulina e impiden la formación del huso
mitótico.
 Aplicaciones terapéuticas: Linfoma Hodkin, ciertas
leucemias, cáncer testicular y sarcoma de Kaposi.
– Taxanos (Taxus brevifolia): paclitaxel.
 Polimerizan los microtúbulos de tubulina haciéndolos más
rígidos e ineficaces para la mitosis.
 Aplicaciones terapéuticas: cáncer de ovario, mama, pulmón
y próstata.

10. 4. Antibióticos
– Familia de las Antraciclinas (género
Streptomyces): Doxorubicina. Es uno de los
antineoplásicos utilizados con mayor frecuencia.
Se intercala en el DNA y desenrolla la doble
hélice haciendo que pierda su función.

11. 5. Inhibidores hormonales.
 Las hormonas esteroideas influyen en el desarrollo de
cuatro tipos de importantes de cáncer: mama
(estrógenos), endometrio, ovario y próstata
(andrógenos).
 El cáncer de mama que responde a estrógenos se trata
con:
- Antagonistas de estrógenos: tamoxifeno
- Inhibidores de aromatasa (enzima convertidora de
andrógenos en estrógenos): anastrozol
 Cáncer de próstata. Se trata por eliminación de
andrógenos:
- Análogos de hormona liberadora de gonadotropinas:
leuprolida
- Antiandrógenos: flutamida

12. 6. Anticuerpos (Ac) monoclonales
 El objetivo del tratamiento fundamentado en Ac es el
abordaje selectivo de las células tumorales sin afectar
a las células sanas.
 Los AC monoclonales son proteínas sintéticas que
pueden atraer a las células inmunitarias hacia un
tumor o bien pueden dar lugar a la aplicación de una
citotoxina en un tumor sin necesidad de activar el
sistema inmunitario (SI).

13.  Los Ac no conjugados se pueden utilizar para:
- Activar el SI frente a las células malignas
- Estimular la muerte celular programada (apoptosis)
- Interferir con factores de crecimiento de las células
neoplásicas
Ej: Alemtuzumab
en tratamiento de
leucemia linfocítica
crónica B

14.  Los Ac conjugados se unen a partículas
radiactivas o inmunotoxinas y actúan como
“misiles dirigidos”, originando efectos
citotóxicos directamente sobre los tumores.

15. Mecanismos de resistencia antitumoral y
últimas novedades terapéuticas:
 Modificación de la estructura diana. Ejemplo,
proteínas enzimáticas.
 Aumento del metabolismo farmacológico..
 Disminuir la penetrabilidad del fármaco en la
célula. Ejemplo, alterando sistemas de transporte
transmembrana.
 Favoreciendo mecanismos de expulsión del
fármaco.
 Aumentando la velocidad de reparación del DNA
alterado. Ejemplo, topoisomerasas más eficaces.
 Sorafenib y azacitidina representan las últimas
novedades terapéuticas en la terapia
anticancerosa