El documento describe la restricción por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y el déficit de expresión de moléculas de clase II. Explica que las alteraciones en la expresión de moléculas de clase II se han asociado con enfermedades autoinmunes y que la deficiencia en la expresión de estas moléculas causa una grave inmunodeficiencia. También describe los factores de transcripción involucrados en la regulación de la expresión de moléculas de clase II y cómo alteraciones en estos factores pueden conducir

1. Comunicación enSalud
Inmunología
5to Semestre ¨B¨
Restricción porel MHC
Alumno:
Jhon Hugo López García
Docente:
Dr.Jorge Cañarte
Periodo:
Abril – Agosto 2017
UniversidadTécnicadeManabí
FacultaddeCienciasdelaSalud
EscueladeMedicina

2. Universidad Técnica de Manabí
Facultad de Ciencias de la Salud
Escuela de Medicina
Fisiopatología II 5to Semestre “E”
Introducción
RESTRICCIÓN POR EL MHC (COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD) Y EL DÉFICIT DE EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE
CLASE II
Hasta el momento las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad se han asociado
con el desarrollo de 40 patologías. Se conoce por ejemplo que el HLA B27 constituye un factor
de riesgo para el desarrollo de la espondilitis anquilosante que se considera como una forma
crónica de artritis. Afecta mayormente los huesos y las articulaciones en la base de la columna,
donde ésta se conecta con la pelvis. Estas articulaciones resultan inflamadas e hinchadas. Con
el tiempo, las vértebras afectadas se pueden unir.
El déficit de expresión de moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad es
una inmunodeficiencia primaria combinada de herencia autosómica recesiva. Presenta mayor
prevalencia en los países mediterráneos, sobre todo en el norte de África. La precocidad en el
diagnóstico es vital, dada su elevada letalidad en los primeros 2 años de vida, así como su
potencial tratamiento mediante trasplante de progenitores hematopoyéticos. Se presenta una
revisión de 4 casos mediante la descripción de las características epidemiológicas y clínicas, las
pruebas diagnósticas, el abordaje terapéutico y la posterior evolución.
Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por inflamación, así como por el desarrollo y
mantenimiento de anticuerpos y linfocitos T dirigidos contra antígenos propios (autoantígenos).
Aunque la etiología de estas enfermedades es desconocida, poseen mecanismos en común.
Existe una fuerte asociación genética entre ciertas enfermedades autoinmunes como la artritis
reumatoide, esclerosis múltiple y diabetes mellitus insulino-dependiente y algunos alelos y/o
haplotipos del complejo principal de histocompatibilidad. La explicación actual para este tipo
de asociaciones propone que las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad que
se han encontrado asociadas, unen de manera eficiente autoantígenos envueltos en la
patofisiología de la enfermedad, lo cual resulta en una respuesta inmune periférica mediada por
células T contra autoantígenos y las secuelas autoinmunes. La susceptibilidad individual en
autoinmunidad puede estar determinada por una combinación de polimorfismos específicos de
genes que codifican para múltiples citocinas, antígenos del complejo principal de
histocompatibilidad, moléculas de adhesión y proteínas celulares. Esta condición puede

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conducir a la expresión anormal de moléculas inmunorreguladoras y finalmente resultar en el
desarrollo o exacerbación de la enfermedad. Recientemente también se ha estudiado el papel
de las secuencias virales en la patogénesis de autoinmunidad, principalmente involucradas en
mimetismo molecular
Todos los mamíferos considerados hasta la fecha , poseen un grupo de genes , el Complejo
Mayor de Histocompatibiliad (CMH) o MHC , del Ingles majos Histocompatibility Complex ,
cuyos productos se asocian con el reconocimiento intercelular y con la discriminación de lo
propio / no propio . El CMH juega un papel fundamental en el desarrollo de la respuesta
Inmune. Este es un conjunto de genes alineados en una región grande y continua del genoma.
El complejo mayor de histocompatibilidad del ser humano, que en general se denomina
complejo de antígenos leucocíticos humanos, es una región de 4 megabases (Mb) situada en el
cromosoma 6 (6p21.3) que contiene gran cantidad de genes expresados. De estos genes, los
más conocidos son los del HLA clases I y II, cuyos productos resultan esenciales para la
especificidad inmunitaria y la histocompatibilidad de los trasplantes; desempeñando una
función importante en la predisposición a diversas enfermedades auto inmunitarias. Otros
muchos genes de la región HLA también son fundamentales para el funcionamiento del sistema
inmunitario innato y específico de antígeno. La región HLA se muestra muy conservada con
respecto al MHC de otros mamíferos en cuanto a la organización genómica, la secuencia de
genes, y la estructura y función de las proteínas. Medioambientales.
Marco teórico
Las alteraciones en la expresión de las moléculas clase II ya sea por expresión aumentada o
ausencia de expresión se han asociado también a enfermedades en los humanos, En 1985,
Bottazzo planteó que el aumento en la expresión de las moléculas clase II se asociaba al
desarrollo de enfermedades autoinmunes como: diabetes tipo I, tiroiditis, artritis reumatoidea,
esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, nefritis autoinmune y algunas
enfermedades degenerativas del sistema nervioso central.
Aunque se ha descrito la expresión aumentada de MHC clase II en estas enfermedades no se
tiene claro como contribuye ella al desarrollo de la entidad, ya que modelos animales con
deficiencia en la expresión de moléculas clase II han desarrollado la enfermedad, y

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adicionalmente modelos con enfermedad autoinmune en los cuales se negativiza la expresión
de las moléculas clase II aminoran los síntomas.
La deficiencia en la expresión de moléculas clase II, conocido con el nombre de linfocito
desnudo (BLS), patología que pertenece al grupo de las inmunodeficiencias primarias y que se
caracteriza por la ausencia de HLA clase II en todos los tipos celulares, genera una severa
inmunodeficiencia, con infecciones múltiples, retardo en el crecimiento y frecuentemente la
muerte. A nivel molecular se ha establecido que ninguna de las proteínas de las moléculas del
HLA clase II son sintetizadas.
Estudios en grupos familiares han permitido establecer que el defecto no se cosegrega con el
MHC, sugiriendo que la mutación afectaba los factores de transcripción. En efecto, el estudio
de este grupo de pacientes ha facilitado la identificación de algunos de los factores de
transcripción que modulan de manera positiva la expresión de estos genes y ha permitido
clasificar el síndrome en cuatro grupos denominados A, B, C, y D, cada uno de ellos asociado
a un defecto de alguno de los factores de transcripción comprometidos.
El estudio de la activación transcripcional de las MHC clase II ha permitido conocer que la
región promotora de las moléculas clase II es altamente conservada y que ella posee tres
elementos reguladores denominados W(S), X, Y. Además se han identificado algunos de los
factores de transcripción que modulan de manera positiva la expresión de estos genes.
La caja X se ha subdividido en un elemento 5′ denominado X1 y un elemento 3′ X2. El elemento
X1 es contactado por un complejo fosfoprotéico multimérico del cual se han descrito hasta
ahora: RFX-5, (75kD), RFXAP (36 kD) y una de 41kD( RFX ANK/B). RFX-5, el quinto
miembro de la familia de factores de transcripción conocidos como RFX, clonado en una línea
celular de pacientes con BLS del grupo C, posee un dominio de unión al DNA (DBD).homologo
a otros miembros de la familia. Es el único miembro de la familia de los RFX que participan en
la regulación de la expresión de las moléculas clase II.

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Con la caja X2, interactúan el factor de transcripción X2 BP ( X2 binding protein), el cual se
ha demostrado que interactúa con el complejo RFX , X2BP se une a anticuerpos dirigidos contra
CREB (cAMP dependent response element binding protein) lo que sugiere que este factor de
transcripción esta relacionado con el grupo de factores de transcripción dependientes de cAMP.
Para que factores como CREB sean activados ellos deben fosforilarse, unirse a CBP y
translocarse al núcleo, algunos medicamentos como los glucocorticoides se unen a CBP
disminuyendo su asociación con CREB, siendo este uno de los mecanismos por los cuales los
glucocorticoides disminuyen la expresión de moléculas clase II y ejercen parte de su acción
inmunosupresora .El elemento Y está compuesto por la secuencia invertida CCAAT y es un
elemento común en varios genes de células eucarioticas (albúmina, colágeno, lipoproteína
lipasa y las moléculas clase II del MHC) con él interactúa un heterotrímero denominado NFY
que se une al surco menor del DNA y lo distorsiona. La purificación de NFY ha permitido la
clonación de dos subunidades NFY-A y NFY-B, las secuencias deducidas de los cDNA
muestran homología con dos proteínas del Sacharomyces cerevisiae denominadas HAP2 y
HAP3 que se heterodimerizan y contacta una secuencia igual al elemento Y, indicando la
conservación evolutiva de este elemento.
La caja S, conocida también con los nombres de H, W ó Z, contiene siete nucleotidos
(GGACCT). Se ha sugerido que este elemento constituye una duplicación de la caja X y se ha
demostrado que interactúa con el complejo RFX y que esta unión, igual que en la caja X, es
estabilizada por la presencia de NFY. Por este motivo se explica que la distancia entre la caja
X y la S se fija.
De particular importancia para el entendimiento de la regulación de la expresión de los
antígenos clase II ha sido la clonación de la proteína denominada transactivador de clase II
(CIITA), conocido hoy como el maestro del control de la expresión inducible de las moléculas
clase II. Estudios de complementacion en líneas celulares de pacientes con BLS permitieron su
clonación. CIITA tiene 1130 aminoácidos no posee dominios de unión al DNA y su ausencia
esta asociada con la falta de expresión de estos antígenos lo que marca la especificidad celular.
La evidencia actual indica que CIITA debe establecer contacto proteína-proteína con factores
de transcripción presentes en la región promotora de estos genes, particularmente con aquellos

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que contactan la caja X, aumentando la estabilidad del complejo y potenciando la frecuencia de
eventos de iniciación de síntesis de mRNA para antígenos clase II. CIITA además de marcar la
especificidad celular, constituye el factor inducible por el intereferon g.
La región promotora de CIITA ha sido recientemente descrita y mediante ensayos de protección
de RNAsa se ha establecido que existen cuatro tipos de regiones promotoras, la región
promotora tipo I descrita en células dendríticas, la promotora tipo II no se tiene claro su origen,
la III se encuentra en linfocitos B y la IV se encuentra en macrófagos. En esta última se han
descrito secuencias especificas para ser reguladas por IFN g como secuencias GAS e IRF1/2.
Recientes informes sugieren también secuencias hacia 5′ respondedoras al IFN g en la región
promotora tipo III.En este proceso de regulación puede observarse alteraciones que pueden
conducir a enfermedad, estas alteraciones pueden deberse a eventos físicos, químicos o
biológicos como procesos infecciosos. La infección por el virus de la influenza o la
estimulación con el péptido 186-205 de la hemaglutinina de este virus induce la expresión de
las moléculas clase II de origen endógeno. Los eventos moleculares de cómo se da esta
inducción son aún desconocidos.Las fenotiazinas inducen la expresión de moleculas clase II en
células en las que normalmente son ausentes como las células tiroideas y las capacitan como
células presentadoras de antígeno perpetuando el fenómeno de autoinmunidad en patologías
que comprometen la tiroides, por ejemplo.Estos dos ejemplos evidencian que la alteración en
la regulación de la expresión aunque con mecanismos moleculares aún desconocidos, participan
en el fenómeno de autoinmunidad.
CONCLUSION
El déficit de MHC-II es una inmunodeficiencia combinada poco frecuente y de herencia
autosómica recesiva. Los primeros pacientes afectados de este cuadro se comunicaron a finales
de los años 1970 y principios de 19804-6. En el registro español de inmunodeficiencias
primarias (REDIP)7, figuran escasísimos casos aportados. En las familias afectadas hay una
alta incidencia de consanguinidad y una gran parte de los afectados proceden del norte de
África2, como en los casos que describimos.

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La enfermedad se caracteriza por una falta de expresión de MHC-II en las células presentadoras
de antígenos, provocando un cuadro de inmunodeficiencia combinada grave (celular y
humoral). Los genes afectados no son exactamente los que codifican a las moléculas del MHC-
II, sino aquéllos relacionados con las proteínas que promueven la transcripción de dichas
moléculas8. La alteración final puede ser el producto de la mutación de 4 grupos de genes
diferentes, dando lugar a los 4 grupos actualmente descritos para esta enfermedad, que se
denominan grupo A (gen CIITA), B (gen RFX5), C (gen RFXAP) o D (gen RFXANK)9,10.
Esto explica que exista cierta heterogeneidad en cuanto a la gravedad y momento de aparición
de las manifestaciones clínicas. Incluso se ha descrito un fenotipo inusual en el cual existe una
expresión residual de HLA DRα y β asociado con un número normal de linfocitos CD4 con un
mejor pronóstico
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8. Universidad Técnica de Manabí
Facultad de Ciencias de la Salud
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Fisiopatología II 5to Semestre “E”
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