1. 1
La Artritis Reumatoide y su asociación con el Complejo Mayor de
Histocompatibilidad
Sánchez García Antonio David
Universidad técnica de Manabí- ECUADOR
e-mail: antonio_ldu16@hotmail.com
Resumen
La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria, crónica, sistémica y autoinmune
de etiología desconocida. Se ha probado que las enfermedad autoinmunes del humano
se han podido documentar una asociación entre el polimorfismo de los alelos HLA-
Clase I y Clase II. La artritis reumatoide juvenil es una enfermedad autoinmune
caracterizado por la inflación crónica de la membrana sinovial, la cual produce una
destrucción de la articulación. En ella la respuesta inmunitaria parece estar determinada
en parte por el polimorfismo de las moléculas Clase II del CMH, por el reconocimiento
y la interacción entre péptidos antritogenicos con las moléculas de HLA Clase II y el
receptor de células T cd4+ (TcR). Por tal motivo el proceso biológico iniciaría una
cascada de eventos que resultan en una respuesta inflamatoria, en una alteración de la
inmunorregulación y en su defecto, una respuesta autoinmune.
Summary
Rheumatoid arthritis is an inflammatory, chronic, systemic and autoimmune disease of
unknown etiology. It has been proven that human autoimmune diseases have been able
to document an association between the polymorphism of the HLA-Class I and Class II
alleles. Juvenile rheumatoid arthritis is an autoimmune disease characterized by chronic
inflation of the synovial membrane, which produces a destruction of the joint. In it the
immune response seems to be determined in part by the polymorphism of Class II MHC
molecules, by the recognition and interaction between antritogenic peptides with the
HLA Class II molecules and the cd4 + T cell receptor (TcR). For this reason, the
biological process would initiate a cascade of events that result in an inflammatory
response, in an alteration of the immunoregulation and, failing that, an autoimmune
response.
Introducción
“la artritis reumatoide es una enfermedad caracterizada por una destrucción erosiva de
las articulaciones y una sinovitis cronica”1. Presenta una clínica muy heterogénea con
varios grados de afección en los tejidos. Los estudios serológicos demuestran que el
antígeno DR4 presenta la asociación más fuerte en todas las poblaciones estudiadas. A
pesar de muchos estudios encaminados a asociar antígenos de leucocitos humanos la
artritis Reumatoide Juvenil, no está claro aún, cuáles de los genes del CMH están
directamente involucradas en la patogenia de esta enfermedad dado que es heterogénea,
hace más compleja su asociación con alelos de HLA
2. 2
El desarrollo de Artritis reumatoide se relación con la presencia de alelos pues en la
evolución clínica de al AR se involucran con los alelos A, B, DR, DQ Y DEP. además
de los otros genes como el TNF localizada en la fracción III del HLA y la Il- 11
involucrada en el proceso autoinmunes caracterizados del AR
“La Artritis Reumatoide Juvenil es una enfermedad autoinmune caracterizado por
inflación crónica de la membrana sinovial, la cual produce una destrucción de la
articulación. En ella la respuesta inmunitaria parece estará determinada en parte por el
polimorfismo de las moléculas clase II del CMH, por el reconocimiento y la interacción
entre péptidos antritogenicos con las moléculas de HLA clase II y el rector de células T
CD4 + (TcR)”2.
El HLA se divide en Clase I, Clase II y Clase III se hereda de forma mendeliana de
padres a hijos, convirtiéndose en la piedra angular de la teoría de ancestros comunes
para el hombre. Debido a esta relación filogenética, la tipificación del HLA se utiliza
para la asignación exitosa en el trasplante de órganos, ya que es un requisito importante
para la donación de órganos.
El desarrollo de la AR es multifocal por lo que se le asocia frecuentemente con la teoría
de que un péptido bacteriano o viral llamado péptido atrogenico, desencadenan la
respuesta de linfocitos T citotóxicos e induce el daño tisular e inflamación articular
caracterizado de los enfermos con AR.3
HLA – DR como el principal factor de riesgo para la AR
Los individuos que portan ciertos alelos HLA-DQA1 (DQA-RA) son altamente
susceptibles al desarrollo de AR. Curiosamente, estos alelos DQA no se investigaron en
los pacientes o controles informados, pero su presencia o ausencia se dedujo de la
presencia de ciertos alelos DRB1 y DQB1. Sobre la base de estos datos, hemos probado
la asociación RA de sus alelos DQA-RA contra la asociación RA de los alelos4
La base molecular para la asociación HLA-DRB1 con RA aún no está clara. Una
hipótesis que prevalece es que las moléculas de HLA-DR asociadas a AR presentan
autoantígenos a las células T autoagresivas, que posteriormente inducen una respuesta
inflamatoria que conduce al desarrollo de artritis.
El papel biológico de las moléculas MHC clase II en la inmunidad dependiente de
células T y la presencia de células T en el compartimiento sinovial, y en parte en datos
extrapolados de otros trastornos autoinmunes asociados con HLA clase II humana,
como diabetes insulinodependiente mellitus y esclerosis múltiple, y los modelos
animales para estas enfermedades. Sin embargo, la evidencia esporádica de la
participación de las células T autorreactivas en la patogénesis de la AR 5
Probablemente refleja varios factores que compiten, algunos de los cuales están
relacionados con las dificultades en el muestreo de células T de pacientes con AR.
Primero, las células T autorreactivas no necesitan estar presentes en grandes cantidades;
3. 3
segundo, el muestreo generalmente ocurre considerablemente después de que ha
comenzado el proceso inflamatorio, lo que excluye el análisis de las células T que son
efímeras y / o juegan un papel solo en el inicio del proceso de la enfermedad; y tercero,
los pacientes a menudo reciben múltiples medicamentos inmunomoduladores que
complican aún más el muestreo y el posterior análisis de la reactividad de las células T.6
7
Papel de mica en la artritis reumatoide
La expresión inadecuada de MICA y MICB en la novia de los pacientes con artritis
reumatoide (AR) lleva la estimulación de linfocitos T CD4 autor reactivo, lo que puede
desencadenar o perpetuar la enfermedad7
En consonancia con el papel de estas moléculas en la patogenia de la artritis reumatoide
se ha determinado recientemente que el gen MICB, localizado en la regio MHC de clase
IIU, está asociado con la AR y puede ser un factor genético de susceptibilidad adicional
independiente de HLA – DR8
La mayoría de los estudios han demostrado de forma responsable que la región de
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es la principal responsable de la
susceptibilidad genética del AR. Mediante estudios serológicos se demostró, ya hace
muchos años, la asociación con la susceptibilidad y la gravedad de la AR. Estos alelos
eran el alelo HLA – DRB 1*0101y los alelos HLA – DRB 1* 0404 y DRB 1 * 04059
Genes de susceptibilidad presentes en la región del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) asociados con la artritis reumatoide. El gen HLA-DRB1 es
el principal responsable de la susceptibilidad a la enfermedad. Diversos alelos que
comparten un epítopo de 5 aminoácidos rico en residuos básicos (QKRAA o QRRAA)
en la cadena b del HLA-DR se asocian con su susceptibilidad. Adicionalmente, se ha
descrito que el gen MICBsituado en la región del MHC de clase III está también
asociado.
Aunque la asociación de HLA-DR es bien conocida, a partir de estudios genéticos y
epidemiológicos se ha sugerido la existencia de genes adicionales al HLA-DR que
pueden incrementar o modificar la susceptibilidad al desarrollo de la enfermedad. Los
genes candidatos se localizan tanto en la región del MHC como fuera de ella. La región
del MHC es una pequeña región del genoma de 3,6 megabases localizada en el brazo
corto del cromosoma. Esta región codifica para las moléculas tanto de HLA de clase I
como de clase II, pero también para muchas otras moléculas que tienen funciones
inmunológicas y no inmunológicas. Mediante estudios de asociación realizados
recientemente en 18 microsatélites distribuidos a lo largo de todo la región del MHC se
demostró que, como era de esperar, el gen HLA-DRB1 constituye la asociación más
importante a la susceptibilidad a AR10
Patogenia del MHC relacionado con AR
4. 4
En estudios genéticos, la artritis reumatoide está fuertemente ligada a los antígenos del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II HLADRB1*0404 y
DRB1*0401. 8,9 Las únicas células del cuerpo que expresan antígenos MHC clase II
son las células presentadoras de antígenos constitutivas. Su principal función es
presentar péptidos antigénicos a los linfocitos T CD4+, lo que sugiere fuertemente que
la artritis reumatoide es causada por antígenos artritogénico no identificado11
El AR es una enfermedad compleja, poli génica en la cual se han podido documentar
asociaciones no solo con los genes asociados al CMH sino también otros marcadores
tales como: los genes promotores de IL-1, IL-6, E IL-6 , TNF alfa/beta
Aunque la asociación más consistente y reproducible han sido las descritas con el
polimorfismo e los genes CMH, los otros marcadores complican el análisis de las bases
genéticas de esta enfermedad. Además es evidente que no exista razones para suponer
que AR sea diferente de las otras enfermedades autoinmunes en las cuales se ha podido
documentar varios sistemas genéticos esparcidos por diferentes cromosomas asociados
a la susceptibilidad y expresión de la enfermedad12
La etiología de la AR es multifactorial e involucra factores genéticos, infecciosos,
hormonales y ambientales. La AR se considera una enfermedad autoinmune ya que se
generan anticuerpos dirigidos contra el propio organismo llamados auto anticuerpos.
Debido a que el sistema inmune está comprometido en la AR, el diagnóstico clínico se
realiza con ayuda de pruebas de laboratorio como: factor reumatoide, proteína C
reactiva, antiestreptolisinas, estudios radiológicos y determinación del Complejo Mayor
de Histocompatibilidad/Antígenos Leucocitarios del Humano (CMH /HLA).13
MICA y MICB favorecen la activación de los linfocitos Th1 exacerbando o
incrementando la reacción inflamatoria en la artritis reumatoide. En esta enfermedad,
MICA y MICB no son responsables directamente de la destrucción de los sinoviocitos,
sino que tienen una función coestimuladora de los linfocitos Th1 autorreactivos.
Favorecen la activación de los linfocitos T que han sido previamente estimulados por su
receptor específico (TCR) por autoantígenos presentados por las moléculas del MHC de
clase II (HLA-DR). La consecuencia de esta estimulación es el incremento de la
producción de citocinas (interferón g) y de su capacidad de activación de los
macrófagos. 14
Un epítope inmunodominante del MHC asociado a enfermedad es utilizado para
vacunar a los pacientes, este neutraliza el alelo específico que bloquea la presentación
de autoantigenos a las células T autoreactivas. El anervaX est en fase II de estudios
clínicos para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoidea.15
Conclusiones
En la actualidad esta aceptada la asociación de genes del sistema MHC y de sus
productos proteicos de los antígenos HLA con un significativo grupo de enfermedad.
Alguno de estos alelos se encuentra en desequilibrio de enlace. En otro gupo de
5. 5
entidades estos alelos HLA parecen estar comprometidos con el desarrollo de
enfermedades y por consiguiente la fisiopatología de las mismas
En el caso de la asociación de HLA y Artritis reumatoide son ichos los trabajos de
investigación que sistentan la hipótesis de que es una enfermedad resultante de una
alteración en los mecanismo moleculares asociados al pael de la función del complejo
TCR – PEPTIDO—MHC en individuos cons susceptibilidad genética
Tal como sucede en otras enfermedades en otras enfermedades puede determinarse por
alteraciones a nivel de complejo trimolecular, constituido por: un antígeno putativo, el
receptor de linfocito T y el complejo mayor de histocompatibilidad
El estudio del HLA está dirigido a una práctica médica de apoyo al diagnóstico, ya que
se considera que la determinación del HLA, favorece y complementa el diagnóstico de
AR, en pacientes de difícil diagnóstico.
La artritis reumatoide juvenil es una enfermedad autoinmune caracterizado por la
inflación crónica de la membrana sinovial, la cual produce una destrucción de la
articulación. En ella la respuesta inmunitaria parece estar determinada en parte por el
polimorfismo de las moléculas Clase II del CMH, por el reconocimiento y la interacción
entre péptidos antritogenicos con las moléculas de HLA Clase II y el receptor de células
T cd4+ (TcR).
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