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Profesor asesor: Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán
Ponente: Dra. Grecia Jaqueline Hernández Salcido
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
SESIÓN ACADÉMICA
ASMA GRAVE
08/06/22
Dra. Hernández
CRAIC Mty
El asma es una enfermedad heterogénea,
generalmente caracterizada por una inflamación
crónica de las vías respiratorias. Se define por la historia
de síntomas respiratorios como sibilancias, dificultad
para respirar, opresión en el pecho y tos que varían
con el tiempo y la intensidad, junto con una limitación
variable del flujo de aire espiratorio.
Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Asma no
controlada
Asma difícil
de tratar
Asma
grave
Paso 1-5
Paso 4-5
Paso 5
Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org
Dra. Hernández
CRAIC Mty
El asma no controlada incluye uno o ambos de los
siguientes criterios:
1. Pobre control de síntomas (síntomas frecuentes o uso de
medicamento de rescate, actividad limitada o
despertares nocturnos por el asma.
2. Exacerbaciones frecuentes (>2/año)que requieran uso de
CEO, o exacerbaciones graves (>1/año) que requieran
hospitalización
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CEO: corticoesteroides orales
Dra. Hernández
CRAIC Mty
DEFINICIONES
El asma difícil de tratar es el asma que
no se controla a pesar de la prescripción
de un tratamiento con CEI-LABA en dosis
media o alta o que requiere una dosis
alta de tratamiento con CEI-LABA para
mantener un buen control de los
síntomas y reducir las exacerbaciones
El asma grave es el asma que no se
controla a pesar de la adherencia a
la terapia con dosis altas optimizadas
de CEI-LABA y el tratamiento de los
factores contribuyentes, o que
empeora cuando se reduce el
tratamiento con dosis altas
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CEI: corticoesteroide inhalado
Dra. Hernández
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EPIDEMIOLOGÍA
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EPIDEMIOLOGÍA
• El asma afecta cerca de 400 millones de personas en el
mundo
• Enfermedad crónica más frecuente en niños
3-10% de los adultos asmáticos sufren de asma
grave
Incidencia de asma grave pediátrica 2.5%
> Mortalidad y
hospitalizaciones
Menor calidad de vida
> Costos de
atención médica
> Riesgo de mortalidad
> Riesgo de desarrollo
de EPOC en la edad
adulta
> Cantidad de recursos
sanitarios
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FISIOPATOLOGÍA
Inflamación
de las vías
respiratorias
Remodelación
de las vías
respiratorias
Hiperreactividad
de las vías
respiratorias
King, Gregory G., et al. "Pathophysiology of severe asthma: We’ve only just started." Respirology 23.3 (2018): 262-271.
Dra. Hernández
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Cambios anatómicos
• Engrosamiento de las paredes
• Más fibroblastos, glándulas mucosas más
grandes, mayor fragilidad epitelial y aumento
de los vasos sanguíneos en la lámina propia
• Hiperplasia e hipertrofia del MLVR
• Aumento de proteínas específicas de la MEC
Estos cambios patológicos dan como resultado:
➢ Función pulmonar basal reducida (en algunos casos)
➢ Estrechamiento grave y excesivo de las vías respiratorias
King, Gregory G., et al. "Pathophysiology of severe asthma: We’ve only just started." Respirology 23.3 (2018): 262-271.
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Inflamación de las vías respiratorias en el asma grave
Kaur, R., & Chupp, G.
(2019). Phenotypes and
endotypes of adult
asthma: moving toward
precision
medicine. Journal of
Allergy and Clinical
Immunology, 144(1), 1-12.
• Células epiteliales
• TSLP
• Linfocitos TH2: IL4,
IL5, IL13
• Células linfoides
innatas tipo 2
• Mastocitos
• Protaglandina D2
• Lipoxina A4
• Eosinófilos
• Neutrófilos
(inflamación no T2)
Eosinofilia
Cambio de
isotipo
Broncoconstricción,
secreción de moco y edema.
Apoptosis de
neutrófilos y
eosinófilos
reducida
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Evaluación
del asma de
difícil
control/grave
Confirmación del diagnóstico
Evaluación de la adherencia
y uso correcto del dispositivo
Factores
desencadenantes
Comorbilidades
OPTIMIZAR EL TRATAMIENTO
Evaluación de
la respuesta
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Asthma Management, and Prevention, 2021.
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Investigar y manejar adolescentes y adultos con “asma difícil de tratar”
Diagnóstico
“Asma
difícil de
tratar”
Síntomas y/o
exacerbaciones
a pesar de dosis
medias o altas
de CEI/LABA o
mantenimiento
con CEO
1 Confirmar el diagnóstico (asma/diagnósticos diferenciales)
•Síntomas respiratorios
Historia clínica detallada
•Tratamiento antes probados y la respuesta obtenida
Desencadenantes de los síntomas
Exploración física/antecedentes familiares
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1 Confirmar el diagnóstico
12-50% diagnóstico incorrecto de asma grave
Realizar espirometría
pre y post
broncodilatador
Evidencia objetiva de limitación variable del
flujo de aire espiratorio
<200 ml o <12% de aumento en VEF1 →
Repetir cuando haya síntomas
N Diario de flujo máximo para evaluar la
variabilidad
Al momento en que se reduce el VEF1, confirmar
que se reduce el VEF1/FVC (>0.75-0.8 en adultos
y >0.90 en niños)
Limitación del flujo de aire espiratorio
Adulto: variabilidad media diaria del PEF diurno >10%
Niños: variabilidad media diaria del PEF diurno >13 %
Variabilidad excesiva
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Investigar y manejar adolescentes y adultos con “asma difícil de tratar”
Diagnóstico
“Asma
difícil de
tratar”
2 Buscar factores que contribuyan a los síntomas, las
exacerbaciones y la mala calidad de vida)
Técnica de
inhalador
incorrecta
(80%)
Adherencia
subóptima
(75%)
Comorbilidades
Ansiedad y depresión, obesidad, falta de condición física,
RSC, disfunción de cuerdas vocales, apnea obstructiva del
sueño, bronquiectasias, enfermedad cardiaca
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Factores de riesgo
modificables y
desencadenantes
Uso excesivo de
SABA
Efectos
secundarios de
los
medicamentos
1 Buscar factores que contribuyan a los síntomas
• >3 dispositivos/año:
mayor riesgo de visitas
a urgencias u
hospitalización
• >10 dispositivos/año:
aumento del riesgo de
muerte
• Tabaquismo
• Exposiciones ambientales
• Exposición a alergenos
• Medicamentos (b-
bloqueadores, AINE)
• Contaminación intra y
extramuros
• Hongos
• Sustancias químicas nocivas
• CEO
• CEI: disfonía o candidiasis
• Interacciones medicamentosas
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CEO: corticoesteroides orales
CEI: corticoesteroides inhalados
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Investigar y manejar adolescentes y adultos con “asma difícil de tratar”
Diagnóstico
“Asma
difícil de
tratar”
3 Optimizar el tratamiento
Brindar educación para el autocontrol del asma
Optimizar los medicamentos inhalados de control
Tratar las comorbilidades y factores de riesgo modificables
Considerar terapia complementaria no farmacológica
Considerar medicamentos no biológicos + Dosis medias/altas CEI
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for Asthma Management, and Prevention,
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Investigar y manejar adolescentes y adultos con “asma difícil de tratar”
Diagnóstico
“Asma
difícil de
tratar”
4 Evaluar respuesta (3-6 meses)
Control de
síntomas
Exacerbaciones
desde la última
visita
Reacciones
adversas de
los
medicamentos
Revisar la
técnica del
inhalador y la
adherencia
Función
pulmonar
Satisfacción
del
paciente
ACT, ACQ
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¿Sigue sin
controlarse
el asma?
Si Diagnóstico
de “Asma
grave”
Considerar
disminuir
tratamiento
1. CEO
2. CEI
¿Hay
descontrol
al disminuir
dosis?
Volver a dosis previa
No
Continuar optimización
del tratamiento
Si
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Abordar y tratar los fenotipos de asma grave
5 Fenotipos, factores contribuyentes a los síntomas, calidad de vida y
exacerbaciones
¿Fenotipo
Tipo 2 o
no tipo 2?
- Representan el 60% de
los pacientes con asma
grave
- > gravedad
- > frecuencia de
exacerbaciones
- Función pulmonar
disminuida
- Responden a los CEI
- > Expresión de citocinas
T2, como IL-4, IL-5 e IL-13
- Inflamación
neutrofílica o mínima
(paucigranulocítica)
a) Respuesta
inmunitaria innata
desregulada
b) Activación de la
vía inflamatoria TH17
- Poca respuesta a
CEI
T2
alta
T2
baja
(no
T2)
1. Presentación clínica
2. Presencia o ausencia de
índices de inflamación
subyacente de las vías
respiratorias
Narendra, D., Blixt, J., & Hanania, N. A. (2019, December). Immunological biomarkers in severe asthma. In Seminars in Immunology (Vol. 46, p. 101332). Academic Press.
Dra. Hernández
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Fenotipos de
asma
T2 alto
1. Asma alérgica de aparición
temprana
2. Asma eosinofílica de
aparición tardía
3. EREA
T2 bajo
1. Asma neutrofílica asociada
con la exposición al humo
2. Asma de ancianos
3. Asma asociada a obesidad
de inicio tardío
Narendra, D., Blixt, J., & Hanania, N. A. (2019, December). Immunological biomarkers in severe asthma. In Seminars in Immunology (Vol. 46, p. 101332). Academic Press.
Dra. Hernández
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Eosinófilos en esputo
> 2%
Sugiere una inflamación eosinofílica subyacente de las
vías respiratorias.
El aumento de los recuentos de eosinófilos en el esputo se
asocia con un riesgo elevado de exacerbaciones
Predice la respuesta a los corticosteroides y las terapias
dirigidas a la IL-5
Eosinófilos en sangre >400
cels/μL
(GINA >150 cels/μL )
Define el fenotipo inflamatorio
• Predice exacerbaciones y mal control del asma
• Se correlaciona con el eosinófilo de esputo
• Predice la respuesta a los productos biológicos dirigidos a
IL5, IgE, IL4-R
• Propiedades farmacodinámicas; los niveles disminuyen
en respuesta a terapias con corticosteroides o anti-Il5
Narendra, D., Blixt, J., & Hanania, N. A. (2019, December). Immunological biomarkers in severe asthma. In Seminars in Immunology (Vol. 46, p. 101332). Academic Press.
Biomarcadores
Dra. Hernández
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Fracción exahalada de óxido
nítrico (FeNO)
Bajo <25 ppb (<20 ppb en niños)
Medio 26-49ppb
Alto >50 ppb (<35 ppb en niños)
Un aumento o disminución significativa de FeNO se
define como >20% (si el valor de referencia es >50
ppb) o >10 ppb (si el valor de referencia es <50 ppb).
Los niveles de FeNO se correlacionan con la
inflamación y la eosinofilia pulmonar
•Predice exacerbaciones y mal control del asma
• Predice la respuesta a corticosteroides y biológicos
dirigidas a las vías de IgE e IL-13
Inmunoglobulina E sérica total • Identifica el fenotipo de asma alérgica y pacientes
que pueden ser candidatos a la terapia anti-IgE
Narendra, D., Blixt, J., & Hanania, N. A. (2019, December). Immunological biomarkers in severe asthma. In Seminars in Immunology (Vol. 46, p. 101332). Academic Press.
Biomarcadores
Dra. Hernández
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Pruebas para infecciones parasitarias
Si se considera terapia biológica Diagnóstico diferencial de eosinofilia
Otras pruebas dirigidas
Anticuerpos anticitoplasma de
neutrófilo (ANCA)
Ecocardiograma Péptido natriurético tipo B
Investigar otras patologías pulmonares
Capacidad de difusión del monóxido de
carbono en el pulmón
Radiografía de tórax Tomografia computarizada de tórax
Pruebas de alergia para alérgenos relevantes
Pruebas cutáneas IgE específica
Análisis de sangre
Perfil de inmunoglobulinas Biometría hemática Proteína C reactiva Precipitnas fúngicas (Aspergillus)
Pruebas
adicionales
Dra. Hernández
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Abordar y tratar los fenotipos de asma grave
5 Fenotipos, factores contribuyentes a los síntomas, calidad de vida y
exacerbaciones
Características fenotípicas y
biomarcadores del tipo TH2 alto
• Eosinófilos ≥150 µL en sangre
• FeNO ≥20 ppb
• Eosinófilos ≥2% en esputo
• Asma alérgica con IgE
total/específica elevada
• Terapia a largo plazo con
corticoides orales
Alérgico no
eosinofílico
Alérgico
eosinofílico
Eosinofílico no
alérgico
T2 bajo
Presente
Ausente
<150 mcl >150-300 mcl
Sensibilización alérgica
IgE elevada
Conteo de eosinófilos en sangre
Los anticuerpos monoclonales actualmente aprobados solo se dirigen a las dianas de aquellas reacciones
inflamatorias mediadas por células TH2
Dra. Hernández
CRAIC Mty
¿Hay
evidencia
de
inflamación
tipo 2?
Revisar factores básicos:
Diagnóstico diferencial, técnica de inhalación,
adherencia, comorbilidades
Evitar exposiciones:
Tabaco, alérgenos, irritantes
Investigaciones adicionales:
TAC tórax, broncoscopía, inducción de esputo
Tratamiento complementario no
biológico:
LAMA, dosis baja de azitromicina, dosis bajas
de CEO, termoplastía bronquial
No
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Tratamiento complementario no biológico
Pacientes adultos con asma grave descontrolados con CEI(A) + LABA,
agregar 5 μg de tiotropio puede mejorar la función pulmonar, reducir
la pérdida de control del asma y prolongar el tiempo de presentación
de crisis
Adición de CEO en dosis bajas
(≤7.5 mg/día)
MIA 2021, Comprehensive Asthma Management
Dra. Hernández
CRAIC Mty
¿Hay
evidencia
de
inflamación
tipo 2?
Si
1. Considerar opciones no biológicas
Diagnóstico diferencial, técnica de inhalación,
adherencia, comorbilidades
Vigilar la adherencia de forma
objetiva
Considerar tratar otras entidades
clínicas tipo T2:
EREA, ABPA, RSCcPN
Considerar incrementar dosis de CEI
3-6 meses y revalorar
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CRAIC Mty
¿Hay
evidencia
de
inflamación
tipo 2?
Si
2. TERAPIA BIOLÓGICA DIRIGIDA TIPO 2
1. Pacientes con exacerbaciones o pobre control
de síntomas a pesar de dosis altas de CEI/LABA
2. Biomarcadores alérgicos o eosinofílicos
3. Necesidad de mantenimiento con CEO
Anti-IgE
Anti-IL5/5R
Anti-IL-4R
Elección del biológico
1. Predictores de respuesta de asma
2. Comorbilidades de tipo 2 (DA, pólipos
nasales)
3. Costo, frecuencia y vía de administración,
preferencia del paciente
4. Eficacia, efectividad y seguridad
Anti-TSLP
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Objetivos
moleculares para
las terapias
biológicas
• Omalizumab
(anti-IgE)
• Mepolizumab
• Reslizumab
(anti-IL-5)
• Benralizumab
(anti-IL5Rα)
• Dupilumab
(anti-IL-4/IL-13)
• Tezepelumab
(anti-TSLP)
Front. Immunol., 30 November 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603312
Dra. Hernández
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Omalizumab
Nombre comercial: Xolair
Indicaciones: asma mod-grave
alérgica, poliposis nasal y UCE
Edad: ≥6 años
Vía de administración: SC
cada 2-4 semanas
Dosis: se basa en peso y niveles
de IgE al inicio
La dosis usual es de 0.016
mg/kg/IgE
Autoadministración
Criterios de elegibilidad:
- Sensibilización a alérgenos
inhalados en pruebas cutáneas o
por IgE específica
• Dos o más exacerbaciones
clínicamente relevantes en el
último año
Prueba inicial
sugerida: al
menos 4 meses
Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org
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Omalizumab
Efectos en el control de asma grave
• ↓ Exacerbaciones
• ↑ Calidad de vida y control de
síntomas
• ↓ Uso de CEO (acción ahorradora en
un 50%)
• ↑ VEF1
Predictores de buena respuesta
✓ Los niveles iniciales de IgE no
predicen la probabilidad de
respuesta
✓ Eosinófilos >260/mcl **
✓ FeNO >20 ppb **
✓ Asma de inicio en la infancia
✓ Historia clínica concordante con
síntomas provocados por
alérgenos
1 Struß, N., & Hohlfeld, J. M. (2021). Biologics in asthma management–Are we out of breath yet?. Allergologie Select, 5, 96.
Efectos secundarios: reacciones
en sitio de aplicación, anafilaxia
0.2% de los pacientes
Front. Immunol., 30 November 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603312
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Anti-IL-5
Presentación comercial: Nucala
(Mepolizumab)
Indicaciones: asma grave
eosinofílica, síndrome
hipereosinofílico, granulomatosis
eosinofílica con poliangítis,
Poliposis nasal
Edad: ≥12 años 100 mg SC cada 4
semanas
Edad: 6-11 años 40 mg SC cada 4
semanas
EGPA: 300 mg SC cada 4
semanas
Autoadministración
Presentación comercial: Cinqaero
(Reslizumab)
Indicaciones: asma grave
eosinofílica
Edad: ≥18 años **
Dosis: 3 mg/kg por infusión IV por
20-50 min cada 4 semanas
No autorizado en México
1
Struß,
N.,
&
Hohlfeld,
J.
M.
(2021).
Biologics
in
asthma
management–Are
we
out
of
breath
yet?.
Allergologie
Select,
5,
96.
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Anti-IL-5Ra
Presentación comercial: Fasenra
(Benralizumab)
Indicaciones: asma grave
eosinofílica
Edad: >18 años
Dosis: 30 mg vía SC por 3 dosis,
luego cada 8 semanas
1 Struß, N., & Hohlfeld, J. M. (2021). Biologics in asthma management–Are we out of breath yet?. Allergologie Select, 5, 96.
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Criterios de elegibilidad:
• Dos o más exacerbaciones
clínicamente relevantes en el
último año
• Documentación ≥150
eosinófilos/μL en sangre
periférica al momento de la
evaluación o ≥300
eosinófilos/μL en sangre
periférica en los últimos 12
meses
Anti-IL-5/IL-5Ra
Predictores de buena respuesta
✓ Mayor recuento de eosinófilos en
sangre (fuertemente predictivo)
✓ Número de crisis último año
(fuertemente predictivo)
✓ Asma inicia en la edad adulta
✓ Poliposis nasal
✓ CEO de mantenimiento
✓ Función pulmonar disminuida
(FEV1 <65%)
Partida-Gaytán, A., et al. "Mepolizumab for the treatment of severe eosinophilic asthma." Revista Alergia México 67 (2020).
Dra. Hernández
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Anti-IL-5/IL-5Ra- Efectos en el control de asma grave
MEPOLIZUMAB
RESLIZUMAB
• ↓ Eosinófilos en sangre y esputo
• ↓ Exacerbaciones
• ↑ Calidad de vida y control de
síntomas
• ↓ Uso de CEO (acción ahorradora
en un 50%)
• ↑ VEF1
• Mejora la limitación del flujo de
aire a nivel de las vías respiratorias
pequeñas
• Efectos terapéuticos beneficiosos
en poliposis nasal grave
• ↓ Eosinófilos en sangre y esputo
• ↓ Exacerbaciones*
• ↑ Calidad de vida y control de
síntomas
• ↑ VEF1 **
• Mejoría a nivel de vía aérea
pequeña
* Eosinófilos en sangre >400
cél/ml
** Sujetos asmáticos con
niveles elevados de eosinófilos
en sangre y poliposis nasal
coexistente
Front. Immunol., 30 November 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603312
Dra. Hernández
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Anti-IL-5/IL-5Ra- Efectos en el control de asma grave
BENRALIZUMAB
• ↓ Eosinófilos en sangre
• ↓ Exacerbaciones
• ↑ Calidad de vida y control de
síntomas
• ↑ VEF1
• Ahorrador de CEO
Eficaz como terapia biológica adyuvante en pacientes alérgicos y no
alérgicos con asma eosinofílica grave
Front. Immunol., 30 November 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603312
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Dupilumab
Nombre comercial: Dupixent
Indicaciones: Asma moderada a grave
con un fenotipo eosinofílico o asma
dependiente de CEO, dermatitis
atópica mod-grave, RSCcPN, Esofagitis
eosinofílica (2022)
Edad: ≥12 años
Dosis: 200 o 300 mg SC cada 2 semanas
para asma grave eosinofílica;
- 300 mg SC cada 2 semanas para
asma dependiente de CEO o si hay DA
mod-grave concomitante
Autoadministración
Criterios de elegibilidad:
- Más de un número específico de
exacerbaciones en el último año
- Biomarcadores de T2 elevados
(eosinófilos en sangre >300/mcl,
FeNO >25 ppb
- Necesidad de mantenimiento con
CEO
1 Struß, N., & Hohlfeld, J. M. (2021). Biologics in asthma management–Are we out of breath yet?. Allergologie Select, 5, 96.
Dra. Hernández
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Efectos en el control de asma grave
- Reducción del 50% de las
exacerbaciones graves (ACQ >1.5)
- Mejora de forma significativa la
calidad de vida, control de síntomas y
función pulmonar
- RSCcPN: reduce el tamaño de los
pólipos, mejora los síntomas nasales,
reduce la necesidad de CEO o de
cirugía sinusal
Dupilumab
Predictores de buena respuesta
✓ Eosinofilia en sangre periférica
(fuertemente predictivo)
✓ FeNO alto
Front. Immunol., 30 November 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603312
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Tezepelumab
Nombre comercial: Tezspire
Indicaciones: Asma grave Edad: ≥12 años
Vía de administración: 210 mg SC cada 4
semanas
Aprobado por la FDA en diciembre 2021
Efectos en el control del asma grave
↓ Eosinófilos en sangre
↓ FeNO
↓ Exacerbaciones
↑ VEF1
Front. Immunol., 30 November 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603312
JAMA March 1, 2022 Volume 327, Number 9
Dra. Hernández
CRAIC Mty
OBJETIVOS DE LAS TERAPIAS BIOLÓGICAS EMERGENTES EN DESARROLLO
CLÍNICO
Front. Immunol., 30 November 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603312
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Biomarcadores
MIA 2021, Comprehensive Asthma Management
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Biomarcadores
MIA 2021, Comprehensive Asthma Management
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Biomarcadores
MIA
2021,
Comprehensive
Asthma
Management
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Sobreposición de los endotipos de asma
CHEN, Meng, et al. Overlap of allergic, eosinophilic and type 2 inflammatory subtypes in moderate‐to‐severe asthma. Clinical & Experimental Allergy, 2021, vol. 51, no 4, p. 546-555.
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Sugiere que se debe realizar un ensayo
de 4 meses para evaluar la respuesta
de un paciente a la terapia
¿Cuándo se debe considerar cambiar un biológico?
Aspectos a tomar en
cuenta
• Eventos adversos
• Necesidad o el deseo de un esquema de dosificación
más conveniente
• Preferencias del paciente
• Cambios en la disponibilidad comercial de un
determinado agente
• Consideraciones especiales: embarazo, lactancia e
infecciones oportunistas incidentales.
• Evaluación del éxito clínico
La superposición frecuente de
diferentes endotipos de asma
Oportunidad de una terapia
biológica alternativa
Papaioannou, Andriana I., et al. "Switching between biologics in severe asthma patients. When the first choice is not proven to be the best." Clinical & Experimental Allergy 51.2 (2021): 221-227.
Dra. Hernández
CRAIC Mty
¿Cuándo se debe considerar cambiar un biológico?
MIA 2021, Comprehensive Asthma Management
Dra. Hernández
CRAIC Mty
¿Cuándo se debe considerar cambiar un biológico?
•Omalizumab único
biológico que no
muestra mayor
riesgo de anomalías
congénitas
Embarazo y
lactancia
•Mepolizumab y
Benralizumab
Se han reportado
casos de herpes
zoster
Infecciones
oportunistas
•Omalizumab
Parece estar
asociado con un
aumento modesto
en la incidencia de
infección por
geohelmintos
Infección por
geohelmintos
•Dupilumab
Casi exclusivamente
en pacientes con
dermatitis atópica
Conjuntivitis
Papaioannou, Andriana I., et al. "Switching between biologics in severe asthma patients. When the first choice is not proven to be the best." Clinical & Experimental Allergy 51.2 (2021): 221-227.
Dra. Hernández
CRAIC Mty
¿Cómo debe realizarse el cambio de biológico?
La vida media de eliminación para los biológicos aprobados para el asma grave varía de 15
a 25 días
El período de “espera” propuesto de un fármaco se estima en 5 a 10 veces
su vida media de eliminación
Cambio de biológicos sin un “periodo
de espera”
• No resultó en ninguna eventos
adversos y/o problemas de
tolerabilidad,
CHAPMAN, Kenneth R., et al. The clinical benefit of mepolizumab replacing omalizumab in uncontrolled
severe eosinophilic asthma. Allergy, 2019, vol. 74, no 9, p. 1716-1726.
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Papaioannou, Andriana I., et al. "Switching between biologics in severe asthma patients. When the first choice is not proven to be the best." Clinical & Experimental Allergy 51.2 (2021): 221-227.
Dra. Hernández
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Dra. Hernández
CRAIC Mty
¿Combinación de biológicos?
3 casos diferentes de pacientes con
enfermedad refractaria en los que se logró
una mejoría clínica utilizando múltiples
combinaciones de diferentes agentes
biológicos
1. Omalizumab + Mepolizumab
2. Omalizumab + Benralizumab
3. Omalizumab + Dupilumab
✓ Se logró una mejoría clínica junto con un mejor
control de las condiciones comórbidas
✓ No se reportaron eventos adversos
No se puede garantizar que la combinación de
dos agentes no resulte en un mayor riesgo de
eventos adversos
Ortega, G., Tongchinsub, P., & Carr, T. (2019). Combination biologic therapy for severe persistent asthma. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 123(3), 309-311.
Dra. Hernández
CRAIC Mty
¿Cuándo suspender un biológico?
Omalizumab (2 estudios)
1. 5 años
2. 6 años
Mepolizumab
3 años¿¿??
MIA 2021, Comprehensive Asthma Management
Dra. Hernández
CRAIC Mty
Conclusiones
✓ El abordaje del asma grave implica un proceso complicado de
investigación ya que se tienen que tomar en cuenta todos los factores que
pueden influir en el mal control del asma.
✓ Es necesario corroborar la técnica correcta del uso del inhalador,
adherencia al tratamiento y búsqueda de comorbilidades
✓ El retraso en la atención adecuada de esta patología aumenta la
morbimortalidad de los pacientes asmáticos
✓ La identificación de fenotipos y endotipos del asma facilitan la elección del
tratamiento adecuado
Dra. Hernández
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Sesión Académica del CRAIC: Asma grave

  • 1. Profesor asesor: Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán Ponente: Dra. Grecia Jaqueline Hernández Salcido Residente de Alergia e Inmunología Clínica SESIÓN ACADÉMICA ASMA GRAVE 08/06/22
  • 3. El asma es una enfermedad heterogénea, generalmente caracterizada por una inflamación crónica de las vías respiratorias. Se define por la historia de síntomas respiratorios como sibilancias, dificultad para respirar, opresión en el pecho y tos que varían con el tiempo y la intensidad, junto con una limitación variable del flujo de aire espiratorio. Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 4. Asma no controlada Asma difícil de tratar Asma grave Paso 1-5 Paso 4-5 Paso 5 Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 5. El asma no controlada incluye uno o ambos de los siguientes criterios: 1. Pobre control de síntomas (síntomas frecuentes o uso de medicamento de rescate, actividad limitada o despertares nocturnos por el asma. 2. Exacerbaciones frecuentes (>2/año)que requieran uso de CEO, o exacerbaciones graves (>1/año) que requieran hospitalización Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org CEO: corticoesteroides orales Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 6. DEFINICIONES El asma difícil de tratar es el asma que no se controla a pesar de la prescripción de un tratamiento con CEI-LABA en dosis media o alta o que requiere una dosis alta de tratamiento con CEI-LABA para mantener un buen control de los síntomas y reducir las exacerbaciones El asma grave es el asma que no se controla a pesar de la adherencia a la terapia con dosis altas optimizadas de CEI-LABA y el tratamiento de los factores contribuyentes, o que empeora cuando se reduce el tratamiento con dosis altas Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org CEI: corticoesteroide inhalado Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 7. EPIDEMIOLOGÍA Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 8. EPIDEMIOLOGÍA • El asma afecta cerca de 400 millones de personas en el mundo • Enfermedad crónica más frecuente en niños 3-10% de los adultos asmáticos sufren de asma grave Incidencia de asma grave pediátrica 2.5% > Mortalidad y hospitalizaciones Menor calidad de vida > Costos de atención médica > Riesgo de mortalidad > Riesgo de desarrollo de EPOC en la edad adulta > Cantidad de recursos sanitarios Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 9. FISIOPATOLOGÍA Inflamación de las vías respiratorias Remodelación de las vías respiratorias Hiperreactividad de las vías respiratorias King, Gregory G., et al. "Pathophysiology of severe asthma: We’ve only just started." Respirology 23.3 (2018): 262-271. Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 10. Cambios anatómicos • Engrosamiento de las paredes • Más fibroblastos, glándulas mucosas más grandes, mayor fragilidad epitelial y aumento de los vasos sanguíneos en la lámina propia • Hiperplasia e hipertrofia del MLVR • Aumento de proteínas específicas de la MEC Estos cambios patológicos dan como resultado: ➢ Función pulmonar basal reducida (en algunos casos) ➢ Estrechamiento grave y excesivo de las vías respiratorias King, Gregory G., et al. "Pathophysiology of severe asthma: We’ve only just started." Respirology 23.3 (2018): 262-271. Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 11. Inflamación de las vías respiratorias en el asma grave Kaur, R., & Chupp, G. (2019). Phenotypes and endotypes of adult asthma: moving toward precision medicine. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 144(1), 1-12. • Células epiteliales • TSLP • Linfocitos TH2: IL4, IL5, IL13 • Células linfoides innatas tipo 2 • Mastocitos • Protaglandina D2 • Lipoxina A4 • Eosinófilos • Neutrófilos (inflamación no T2) Eosinofilia Cambio de isotipo Broncoconstricción, secreción de moco y edema. Apoptosis de neutrófilos y eosinófilos reducida Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 12. Evaluación del asma de difícil control/grave Confirmación del diagnóstico Evaluación de la adherencia y uso correcto del dispositivo Factores desencadenantes Comorbilidades OPTIMIZAR EL TRATAMIENTO Evaluación de la respuesta Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 13. Investigar y manejar adolescentes y adultos con “asma difícil de tratar” Diagnóstico “Asma difícil de tratar” Síntomas y/o exacerbaciones a pesar de dosis medias o altas de CEI/LABA o mantenimiento con CEO 1 Confirmar el diagnóstico (asma/diagnósticos diferenciales) •Síntomas respiratorios Historia clínica detallada •Tratamiento antes probados y la respuesta obtenida Desencadenantes de los síntomas Exploración física/antecedentes familiares Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 14. 1 Confirmar el diagnóstico 12-50% diagnóstico incorrecto de asma grave Realizar espirometría pre y post broncodilatador Evidencia objetiva de limitación variable del flujo de aire espiratorio <200 ml o <12% de aumento en VEF1 → Repetir cuando haya síntomas N Diario de flujo máximo para evaluar la variabilidad Al momento en que se reduce el VEF1, confirmar que se reduce el VEF1/FVC (>0.75-0.8 en adultos y >0.90 en niños) Limitación del flujo de aire espiratorio Adulto: variabilidad media diaria del PEF diurno >10% Niños: variabilidad media diaria del PEF diurno >13 % Variabilidad excesiva Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 15. Investigar y manejar adolescentes y adultos con “asma difícil de tratar” Diagnóstico “Asma difícil de tratar” 2 Buscar factores que contribuyan a los síntomas, las exacerbaciones y la mala calidad de vida) Técnica de inhalador incorrecta (80%) Adherencia subóptima (75%) Comorbilidades Ansiedad y depresión, obesidad, falta de condición física, RSC, disfunción de cuerdas vocales, apnea obstructiva del sueño, bronquiectasias, enfermedad cardiaca Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 16. Factores de riesgo modificables y desencadenantes Uso excesivo de SABA Efectos secundarios de los medicamentos 1 Buscar factores que contribuyan a los síntomas • >3 dispositivos/año: mayor riesgo de visitas a urgencias u hospitalización • >10 dispositivos/año: aumento del riesgo de muerte • Tabaquismo • Exposiciones ambientales • Exposición a alergenos • Medicamentos (b- bloqueadores, AINE) • Contaminación intra y extramuros • Hongos • Sustancias químicas nocivas • CEO • CEI: disfonía o candidiasis • Interacciones medicamentosas Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org CEO: corticoesteroides orales CEI: corticoesteroides inhalados Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 17. Investigar y manejar adolescentes y adultos con “asma difícil de tratar” Diagnóstico “Asma difícil de tratar” 3 Optimizar el tratamiento Brindar educación para el autocontrol del asma Optimizar los medicamentos inhalados de control Tratar las comorbilidades y factores de riesgo modificables Considerar terapia complementaria no farmacológica Considerar medicamentos no biológicos + Dosis medias/altas CEI Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 18. Investigar y manejar adolescentes y adultos con “asma difícil de tratar” Diagnóstico “Asma difícil de tratar” 4 Evaluar respuesta (3-6 meses) Control de síntomas Exacerbaciones desde la última visita Reacciones adversas de los medicamentos Revisar la técnica del inhalador y la adherencia Función pulmonar Satisfacción del paciente ACT, ACQ Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 19. ¿Sigue sin controlarse el asma? Si Diagnóstico de “Asma grave” Considerar disminuir tratamiento 1. CEO 2. CEI ¿Hay descontrol al disminuir dosis? Volver a dosis previa No Continuar optimización del tratamiento Si Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 20. Abordar y tratar los fenotipos de asma grave 5 Fenotipos, factores contribuyentes a los síntomas, calidad de vida y exacerbaciones ¿Fenotipo Tipo 2 o no tipo 2? - Representan el 60% de los pacientes con asma grave - > gravedad - > frecuencia de exacerbaciones - Función pulmonar disminuida - Responden a los CEI - > Expresión de citocinas T2, como IL-4, IL-5 e IL-13 - Inflamación neutrofílica o mínima (paucigranulocítica) a) Respuesta inmunitaria innata desregulada b) Activación de la vía inflamatoria TH17 - Poca respuesta a CEI T2 alta T2 baja (no T2) 1. Presentación clínica 2. Presencia o ausencia de índices de inflamación subyacente de las vías respiratorias Narendra, D., Blixt, J., & Hanania, N. A. (2019, December). Immunological biomarkers in severe asthma. In Seminars in Immunology (Vol. 46, p. 101332). Academic Press. Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 21. Fenotipos de asma T2 alto 1. Asma alérgica de aparición temprana 2. Asma eosinofílica de aparición tardía 3. EREA T2 bajo 1. Asma neutrofílica asociada con la exposición al humo 2. Asma de ancianos 3. Asma asociada a obesidad de inicio tardío Narendra, D., Blixt, J., & Hanania, N. A. (2019, December). Immunological biomarkers in severe asthma. In Seminars in Immunology (Vol. 46, p. 101332). Academic Press. Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 22. Eosinófilos en esputo > 2% Sugiere una inflamación eosinofílica subyacente de las vías respiratorias. El aumento de los recuentos de eosinófilos en el esputo se asocia con un riesgo elevado de exacerbaciones Predice la respuesta a los corticosteroides y las terapias dirigidas a la IL-5 Eosinófilos en sangre >400 cels/μL (GINA >150 cels/μL ) Define el fenotipo inflamatorio • Predice exacerbaciones y mal control del asma • Se correlaciona con el eosinófilo de esputo • Predice la respuesta a los productos biológicos dirigidos a IL5, IgE, IL4-R • Propiedades farmacodinámicas; los niveles disminuyen en respuesta a terapias con corticosteroides o anti-Il5 Narendra, D., Blixt, J., & Hanania, N. A. (2019, December). Immunological biomarkers in severe asthma. In Seminars in Immunology (Vol. 46, p. 101332). Academic Press. Biomarcadores Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 23. Fracción exahalada de óxido nítrico (FeNO) Bajo <25 ppb (<20 ppb en niños) Medio 26-49ppb Alto >50 ppb (<35 ppb en niños) Un aumento o disminución significativa de FeNO se define como >20% (si el valor de referencia es >50 ppb) o >10 ppb (si el valor de referencia es <50 ppb). Los niveles de FeNO se correlacionan con la inflamación y la eosinofilia pulmonar •Predice exacerbaciones y mal control del asma • Predice la respuesta a corticosteroides y biológicos dirigidas a las vías de IgE e IL-13 Inmunoglobulina E sérica total • Identifica el fenotipo de asma alérgica y pacientes que pueden ser candidatos a la terapia anti-IgE Narendra, D., Blixt, J., & Hanania, N. A. (2019, December). Immunological biomarkers in severe asthma. In Seminars in Immunology (Vol. 46, p. 101332). Academic Press. Biomarcadores Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 24. Pruebas para infecciones parasitarias Si se considera terapia biológica Diagnóstico diferencial de eosinofilia Otras pruebas dirigidas Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) Ecocardiograma Péptido natriurético tipo B Investigar otras patologías pulmonares Capacidad de difusión del monóxido de carbono en el pulmón Radiografía de tórax Tomografia computarizada de tórax Pruebas de alergia para alérgenos relevantes Pruebas cutáneas IgE específica Análisis de sangre Perfil de inmunoglobulinas Biometría hemática Proteína C reactiva Precipitnas fúngicas (Aspergillus) Pruebas adicionales Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 25. Abordar y tratar los fenotipos de asma grave 5 Fenotipos, factores contribuyentes a los síntomas, calidad de vida y exacerbaciones Características fenotípicas y biomarcadores del tipo TH2 alto • Eosinófilos ≥150 µL en sangre • FeNO ≥20 ppb • Eosinófilos ≥2% en esputo • Asma alérgica con IgE total/específica elevada • Terapia a largo plazo con corticoides orales Alérgico no eosinofílico Alérgico eosinofílico Eosinofílico no alérgico T2 bajo Presente Ausente <150 mcl >150-300 mcl Sensibilización alérgica IgE elevada Conteo de eosinófilos en sangre Los anticuerpos monoclonales actualmente aprobados solo se dirigen a las dianas de aquellas reacciones inflamatorias mediadas por células TH2 Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 26. ¿Hay evidencia de inflamación tipo 2? Revisar factores básicos: Diagnóstico diferencial, técnica de inhalación, adherencia, comorbilidades Evitar exposiciones: Tabaco, alérgenos, irritantes Investigaciones adicionales: TAC tórax, broncoscopía, inducción de esputo Tratamiento complementario no biológico: LAMA, dosis baja de azitromicina, dosis bajas de CEO, termoplastía bronquial No Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 27. Tratamiento complementario no biológico Pacientes adultos con asma grave descontrolados con CEI(A) + LABA, agregar 5 μg de tiotropio puede mejorar la función pulmonar, reducir la pérdida de control del asma y prolongar el tiempo de presentación de crisis Adición de CEO en dosis bajas (≤7.5 mg/día) MIA 2021, Comprehensive Asthma Management Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 28. ¿Hay evidencia de inflamación tipo 2? Si 1. Considerar opciones no biológicas Diagnóstico diferencial, técnica de inhalación, adherencia, comorbilidades Vigilar la adherencia de forma objetiva Considerar tratar otras entidades clínicas tipo T2: EREA, ABPA, RSCcPN Considerar incrementar dosis de CEI 3-6 meses y revalorar Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 29. ¿Hay evidencia de inflamación tipo 2? Si 2. TERAPIA BIOLÓGICA DIRIGIDA TIPO 2 1. Pacientes con exacerbaciones o pobre control de síntomas a pesar de dosis altas de CEI/LABA 2. Biomarcadores alérgicos o eosinofílicos 3. Necesidad de mantenimiento con CEO Anti-IgE Anti-IL5/5R Anti-IL-4R Elección del biológico 1. Predictores de respuesta de asma 2. Comorbilidades de tipo 2 (DA, pólipos nasales) 3. Costo, frecuencia y vía de administración, preferencia del paciente 4. Eficacia, efectividad y seguridad Anti-TSLP Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 30. Objetivos moleculares para las terapias biológicas • Omalizumab (anti-IgE) • Mepolizumab • Reslizumab (anti-IL-5) • Benralizumab (anti-IL5Rα) • Dupilumab (anti-IL-4/IL-13) • Tezepelumab (anti-TSLP) Front. Immunol., 30 November 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603312 Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 31. Omalizumab Nombre comercial: Xolair Indicaciones: asma mod-grave alérgica, poliposis nasal y UCE Edad: ≥6 años Vía de administración: SC cada 2-4 semanas Dosis: se basa en peso y niveles de IgE al inicio La dosis usual es de 0.016 mg/kg/IgE Autoadministración Criterios de elegibilidad: - Sensibilización a alérgenos inhalados en pruebas cutáneas o por IgE específica • Dos o más exacerbaciones clínicamente relevantes en el último año Prueba inicial sugerida: al menos 4 meses Global Iniciative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management, and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 32. Omalizumab Efectos en el control de asma grave • ↓ Exacerbaciones • ↑ Calidad de vida y control de síntomas • ↓ Uso de CEO (acción ahorradora en un 50%) • ↑ VEF1 Predictores de buena respuesta ✓ Los niveles iniciales de IgE no predicen la probabilidad de respuesta ✓ Eosinófilos >260/mcl ** ✓ FeNO >20 ppb ** ✓ Asma de inicio en la infancia ✓ Historia clínica concordante con síntomas provocados por alérgenos 1 Struß, N., & Hohlfeld, J. M. (2021). Biologics in asthma management–Are we out of breath yet?. Allergologie Select, 5, 96. Efectos secundarios: reacciones en sitio de aplicación, anafilaxia 0.2% de los pacientes Front. Immunol., 30 November 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603312 Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 33. Anti-IL-5 Presentación comercial: Nucala (Mepolizumab) Indicaciones: asma grave eosinofílica, síndrome hipereosinofílico, granulomatosis eosinofílica con poliangítis, Poliposis nasal Edad: ≥12 años 100 mg SC cada 4 semanas Edad: 6-11 años 40 mg SC cada 4 semanas EGPA: 300 mg SC cada 4 semanas Autoadministración Presentación comercial: Cinqaero (Reslizumab) Indicaciones: asma grave eosinofílica Edad: ≥18 años ** Dosis: 3 mg/kg por infusión IV por 20-50 min cada 4 semanas No autorizado en México 1 Struß, N., & Hohlfeld, J. M. (2021). Biologics in asthma management–Are we out of breath yet?. Allergologie Select, 5, 96. Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 34. Anti-IL-5Ra Presentación comercial: Fasenra (Benralizumab) Indicaciones: asma grave eosinofílica Edad: >18 años Dosis: 30 mg vía SC por 3 dosis, luego cada 8 semanas 1 Struß, N., & Hohlfeld, J. M. (2021). Biologics in asthma management–Are we out of breath yet?. Allergologie Select, 5, 96. Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 35. Criterios de elegibilidad: • Dos o más exacerbaciones clínicamente relevantes en el último año • Documentación ≥150 eosinófilos/μL en sangre periférica al momento de la evaluación o ≥300 eosinófilos/μL en sangre periférica en los últimos 12 meses Anti-IL-5/IL-5Ra Predictores de buena respuesta ✓ Mayor recuento de eosinófilos en sangre (fuertemente predictivo) ✓ Número de crisis último año (fuertemente predictivo) ✓ Asma inicia en la edad adulta ✓ Poliposis nasal ✓ CEO de mantenimiento ✓ Función pulmonar disminuida (FEV1 <65%) Partida-Gaytán, A., et al. "Mepolizumab for the treatment of severe eosinophilic asthma." Revista Alergia México 67 (2020). Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 36. Anti-IL-5/IL-5Ra- Efectos en el control de asma grave MEPOLIZUMAB RESLIZUMAB • ↓ Eosinófilos en sangre y esputo • ↓ Exacerbaciones • ↑ Calidad de vida y control de síntomas • ↓ Uso de CEO (acción ahorradora en un 50%) • ↑ VEF1 • Mejora la limitación del flujo de aire a nivel de las vías respiratorias pequeñas • Efectos terapéuticos beneficiosos en poliposis nasal grave • ↓ Eosinófilos en sangre y esputo • ↓ Exacerbaciones* • ↑ Calidad de vida y control de síntomas • ↑ VEF1 ** • Mejoría a nivel de vía aérea pequeña * Eosinófilos en sangre >400 cél/ml ** Sujetos asmáticos con niveles elevados de eosinófilos en sangre y poliposis nasal coexistente Front. Immunol., 30 November 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603312 Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 37. Anti-IL-5/IL-5Ra- Efectos en el control de asma grave BENRALIZUMAB • ↓ Eosinófilos en sangre • ↓ Exacerbaciones • ↑ Calidad de vida y control de síntomas • ↑ VEF1 • Ahorrador de CEO Eficaz como terapia biológica adyuvante en pacientes alérgicos y no alérgicos con asma eosinofílica grave Front. Immunol., 30 November 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603312 Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 38. Dupilumab Nombre comercial: Dupixent Indicaciones: Asma moderada a grave con un fenotipo eosinofílico o asma dependiente de CEO, dermatitis atópica mod-grave, RSCcPN, Esofagitis eosinofílica (2022) Edad: ≥12 años Dosis: 200 o 300 mg SC cada 2 semanas para asma grave eosinofílica; - 300 mg SC cada 2 semanas para asma dependiente de CEO o si hay DA mod-grave concomitante Autoadministración Criterios de elegibilidad: - Más de un número específico de exacerbaciones en el último año - Biomarcadores de T2 elevados (eosinófilos en sangre >300/mcl, FeNO >25 ppb - Necesidad de mantenimiento con CEO 1 Struß, N., & Hohlfeld, J. M. (2021). Biologics in asthma management–Are we out of breath yet?. Allergologie Select, 5, 96. Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 39. Efectos en el control de asma grave - Reducción del 50% de las exacerbaciones graves (ACQ >1.5) - Mejora de forma significativa la calidad de vida, control de síntomas y función pulmonar - RSCcPN: reduce el tamaño de los pólipos, mejora los síntomas nasales, reduce la necesidad de CEO o de cirugía sinusal Dupilumab Predictores de buena respuesta ✓ Eosinofilia en sangre periférica (fuertemente predictivo) ✓ FeNO alto Front. Immunol., 30 November 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603312 Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 40. Tezepelumab Nombre comercial: Tezspire Indicaciones: Asma grave Edad: ≥12 años Vía de administración: 210 mg SC cada 4 semanas Aprobado por la FDA en diciembre 2021 Efectos en el control del asma grave ↓ Eosinófilos en sangre ↓ FeNO ↓ Exacerbaciones ↑ VEF1 Front. Immunol., 30 November 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603312 JAMA March 1, 2022 Volume 327, Number 9 Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 41. OBJETIVOS DE LAS TERAPIAS BIOLÓGICAS EMERGENTES EN DESARROLLO CLÍNICO Front. Immunol., 30 November 2020 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603312 Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 42. Biomarcadores MIA 2021, Comprehensive Asthma Management Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 43. Biomarcadores MIA 2021, Comprehensive Asthma Management Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 45. Sobreposición de los endotipos de asma CHEN, Meng, et al. Overlap of allergic, eosinophilic and type 2 inflammatory subtypes in moderate‐to‐severe asthma. Clinical & Experimental Allergy, 2021, vol. 51, no 4, p. 546-555. Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 46. Sugiere que se debe realizar un ensayo de 4 meses para evaluar la respuesta de un paciente a la terapia ¿Cuándo se debe considerar cambiar un biológico? Aspectos a tomar en cuenta • Eventos adversos • Necesidad o el deseo de un esquema de dosificación más conveniente • Preferencias del paciente • Cambios en la disponibilidad comercial de un determinado agente • Consideraciones especiales: embarazo, lactancia e infecciones oportunistas incidentales. • Evaluación del éxito clínico La superposición frecuente de diferentes endotipos de asma Oportunidad de una terapia biológica alternativa Papaioannou, Andriana I., et al. "Switching between biologics in severe asthma patients. When the first choice is not proven to be the best." Clinical & Experimental Allergy 51.2 (2021): 221-227. Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 47. ¿Cuándo se debe considerar cambiar un biológico? MIA 2021, Comprehensive Asthma Management Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 48. ¿Cuándo se debe considerar cambiar un biológico? •Omalizumab único biológico que no muestra mayor riesgo de anomalías congénitas Embarazo y lactancia •Mepolizumab y Benralizumab Se han reportado casos de herpes zoster Infecciones oportunistas •Omalizumab Parece estar asociado con un aumento modesto en la incidencia de infección por geohelmintos Infección por geohelmintos •Dupilumab Casi exclusivamente en pacientes con dermatitis atópica Conjuntivitis Papaioannou, Andriana I., et al. "Switching between biologics in severe asthma patients. When the first choice is not proven to be the best." Clinical & Experimental Allergy 51.2 (2021): 221-227. Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 49. ¿Cómo debe realizarse el cambio de biológico? La vida media de eliminación para los biológicos aprobados para el asma grave varía de 15 a 25 días El período de “espera” propuesto de un fármaco se estima en 5 a 10 veces su vida media de eliminación Cambio de biológicos sin un “periodo de espera” • No resultó en ninguna eventos adversos y/o problemas de tolerabilidad, CHAPMAN, Kenneth R., et al. The clinical benefit of mepolizumab replacing omalizumab in uncontrolled severe eosinophilic asthma. Allergy, 2019, vol. 74, no 9, p. 1716-1726. Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 50. Papaioannou, Andriana I., et al. "Switching between biologics in severe asthma patients. When the first choice is not proven to be the best." Clinical & Experimental Allergy 51.2 (2021): 221-227. Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 51. Papaioannou, Andriana I., et al. "Switching between biologics in severe asthma patients. When the first choice is not proven to be the best." Clinical & Experimental Allergy 51.2 (2021): 221-227. Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 52. ¿Combinación de biológicos? 3 casos diferentes de pacientes con enfermedad refractaria en los que se logró una mejoría clínica utilizando múltiples combinaciones de diferentes agentes biológicos 1. Omalizumab + Mepolizumab 2. Omalizumab + Benralizumab 3. Omalizumab + Dupilumab ✓ Se logró una mejoría clínica junto con un mejor control de las condiciones comórbidas ✓ No se reportaron eventos adversos No se puede garantizar que la combinación de dos agentes no resulte en un mayor riesgo de eventos adversos Ortega, G., Tongchinsub, P., & Carr, T. (2019). Combination biologic therapy for severe persistent asthma. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 123(3), 309-311. Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 53. ¿Cuándo suspender un biológico? Omalizumab (2 estudios) 1. 5 años 2. 6 años Mepolizumab 3 años¿¿?? MIA 2021, Comprehensive Asthma Management Dra. Hernández CRAIC Mty
  • 54. Conclusiones ✓ El abordaje del asma grave implica un proceso complicado de investigación ya que se tienen que tomar en cuenta todos los factores que pueden influir en el mal control del asma. ✓ Es necesario corroborar la técnica correcta del uso del inhalador, adherencia al tratamiento y búsqueda de comorbilidades ✓ El retraso en la atención adecuada de esta patología aumenta la morbimortalidad de los pacientes asmáticos ✓ La identificación de fenotipos y endotipos del asma facilitan la elección del tratamiento adecuado Dra. Hernández CRAIC Mty