Sesión Académica del CRAIC "Hipersensibilidad a AINES"

Hipersensibilidad a AINES
15 de septiembre
de 2021
Dra. Alejandra Canel Paredes
Residente 2º año de Alergia e Inmunología Clínica
Profesor Asesor: Dra. med Gabriela Galindo Rodríguez

Marek L. Kowalski et al. Seven Steps to the Diagnosis of NSAIDs Hypersensitivity: How to Apply a New Classification in Real Practice? Allergy Asthma Immunol Res. 2015 July;7(4):312-320.
Historia
Dra. Canel
CRAIC Mty

Kidon M, Blanca-Lopez N et al. EAACI/ENDA Position Paper: Diagnosis and management of hypersensitivity reactions to non-steroidal antiinflammatory drugs in children and adolescents. Pediatr Allergy Immunol. 2018;29:469–480.
Reacción Adversa a Medicamentos
Respuesta nociva e involuntaria a un fármaco que
se produce a dosis normalmente utilizadas.
AINES:
• Efectos GI
• Tinnitus
• ERC
• RHS alérgicas (IgE o Cél T)
• No alérgicas* (MC, relajantes
musculares, opioides).
Dra. Canel
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Doña I, Pérez‐Sánchez N, Eguiluz- Gracia I, et al. Progress in understanding hypersensitivity reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2020;75:561–575
Epidemiología
• Los AINES son los medicamentos + utilizados
para dolor e inflamación y son de fácil acceso.
• Son la principal causa de RHS.
• Prevalencia
- Adultos: 0.5-5.7% (más en mujeres)
- Niños: 0.3%
- Asma + RSCcPN: 20%
- UCE: 30%
Dra. Canel
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Función de los AINES
Sir John Vane
1971
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Familias de AINES
Dra. Canel
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Subdivisión de los AINES
Dra. Canel
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Clasificación de las reacciones a AINES
• Los px desarrollan episodios a 1 o más AINES del
mismo grupo a través de un mecanismo inmuno-
lógico (RHS mediadas por IgE o células T)
• Tolera otras subclases de AINES
• El px desarrolla varios episodios a diferentes AINES
químicamente no relacionados.
• Combinación de inhibición de la COX-1 + un defecto
regulador intrínseco en el metabolismo del AA.
AA: ácido araquidónico
Px: Paciente
Dra. Canel
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Clasificación de las reacciones a AINES
AA: ácido araquidónico
Px: Paciente
Dra. Canel
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Kevin L. Li, et al. Aspirin Exacerbated Respiratory Disease: Epidemiology, Pathophysiology, and Management. Med. Sci. 2019, 7, 45
Fisiopatología
Dra. Canel
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Prostaglandinas Pro y Anti - inflamatorias
Peinhaupt M, Sturm EM and Heinemann A (2017) Prostaglandins and Their Receptors in Eosinophil Function and As Therapeutic Targets. Front. Med. 4:104. doi: 10.3389/fmed.2017.00104
Broncoconstricción
Liberación de PCE
Producción de moco
Vasodilatación
PCE: proteína catiónica eosinofílica
HRB: Hiperreactividad bronquial
Broncdilatación
Disminuye la HRB
Estabiliza a los mastocitos
Inhibición de CysLT y PCE
Favorece la barrera endotelial
Dra. Canel
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Leucotrienos
Eosinófilo y
Mastocito
Peinhaupt M, Sturm EM and Heinemann A (2017) Prostaglandins and Their Receptors in Eosinophil Function and As Therapeutic Targets. Front. Med. 4:104. doi: 10.3389/fmed.2017.0
PCE: proteína catiónica eosinofílica
CysLT
(LTC/D/E4)
• Broncoespasmo
• Hipersecreción de moco
• Aumento de la permeabilidad
vascular
• Liberación de IL-4, IL-5 por
eosinófilos y mastocitos.
• Proliferación de músculo liso y
fibrosis.
PGE2
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1. RHS por
Reacción
Cruzada
Dra. Canel
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2. RHS
Selectivas
PGD2
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Fenotipos de la Clasificación del EAACI
Dra. Canel
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Modena et al. Aspirin and Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Hypersensitivity and Management. Immunol Allergy Clin N Am, 2017.
NERD (Enfermedad Respiratoria Excerbada por AINES)
Asma
RSCcPN
HS a
AINES
Enfermedada inflamatoria eosinofílica crónica.
En ausencia de exposición a la ASA →
Inflamación basal continua de las vías
respiratorias sup e inf con altos niveles de:
De
difícil
control!
Limitación persistente del flujo de aire,
Exacerbaciones severas que requieren IOT,
Necesidad de gcc sistémico
Riesgo 10x de cirugía sinusal y tasas mucho
más altas de recurrencia post-cirugía
Dra. Canel
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NERD (Enfermedad Respiratoria Excerbada por AINES)
Asma
RSCcPN
HS a
AINES
Enfermedada inflamatoria eosinofílica crónica.
En ausencia de exposición a la ASA →
Inflamación basal continua de las vías
respiratorias sup e inf con altos niveles de:
• La exacerbación de los síntomas comienza
30-180’ posterior a la ingesta de AINES.
• Relacionados con la dosis y potencia del AINE.
• Atopia 2/3. ¿Subyacente o coexistencia?
• Prevalencia
- Población general: 1.8% (3a-4a década)
- Asma: 7%
- Pólipos nasales: 9%
- Asma grave: 15%
- Asma + RSCcPN: 30-40%
De
difícil
control!
Limitación persistente del flujo de aire,
Exacerbaciones severas que requieren IOT,
Necesidad de gcc sistémico
Riesgo 10x de cirugía sinusal y tasas mucho
más altas de recurrencia post-cirugía
Dra. Canel
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NECD (Enfermedad Cutánea Excerbada por AINES)
Pacientes con UCEque presentan exacerbación
de ésta min hasta 4- 24 h tras la ingesta de AINES.
Ocurre hasta en 30% px UCE.
La progresión a anfilaxia es rara.
En ausencia de exposición a la ASA → Inflamación basal
continua y la intensidad de las reacciones FLUCTÚA
(dependiendo de la actividad de la UCE: 6-70%).
Dra. Canel
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Pacientes SINUCE que presentan urticaria y/o angioedema
min/horas (1-24) tras la ingesta de AINES.
• Es el subtipo más frecuente de HS a AINES (60%)
• Adultos: + frecuente urticaria / Niños: angioedema (cara y labios)
• La atopia es común (APD) y la hace + persistente:
- Px no atópicos: resolución a 4 años
- Px atópicos: resolución a 7 años
NIUA (Urticaria y Angioedema Inducidos por AINES)
* Es importante el seguimiento
para valorar resolución (50-60%)
cada 4-6 años.
Dra. Canel
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• Los síntomas ocurren minutos a 1-2 h después de la ingesta de
1 AINEs (o varios del mismo grupo) pero toleran otros
AINEs no relacionados.
• Es una reacción SELECTIVA y ALÉRGICA (mediada por IgE).
• Medicamentos más relacionados:
- Pirazolonas - Diclofenaco
- Paracetamol - Ibuprofeno
• Los niveles de Ac sIgE vs el fármaco se pierden con el tiempo.
SNIUAA (Urticaria/Angioedema/Anafilaxia
Inducida por un solo AINE
Dra. Canel
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SNIDHR (Reacciones de hipersensibilidad Retardadas
Inducidas por un solo AINE
• Reacciones >24 horas hasta semanas, tras la ingesta de 1
AINEs (o varios del mismo grupo) pero toleran otros
AINEs no relacionados.
Leves: Graves:
- Exantema maculopapular - SCARS
- Exantema fijo - Hepatitis/nefritis/
- Dermatitis por contacto neumonitis, etc.
Dra. Canel
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Otros Tipos de Fenotipos
Dra. Canel
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Reacciones Mixtas Anafilaxia dependiente de alimentos
inducida por AINEs (FDNIA)
Múltiples reacciones inmediatas
por AINES selectivos
Aquellas RHS a AINES por
rx cruzada que involucran >1
órgano
(Ej: U&A + rinitis/asma u otro
órgano)
Es un fenotipo de anafilaxia en la que los
AINES son el único cofactor que potencia la
reacción (como el ejercicio).
Reacciones inmediatas a varios AINES
diferentes pero toleran ASA.
Prevalencia incierta.
Es el 2o + frecuente -25%
(después de NIUA).
AINES aumentan la permeabilidad de la
mucosa intestinal (> absorción del antígeno)
y potencian la activación de
mastocitos y basófilos.
Ej: Paciente con anafilaxia a diclofenaco
e ibuprofeno pero tolera ASA.
Los síntomas ocurren
simultáneamente o no.
El diagnóstico es difícil porque la prueba de
reto oral puede ser negativa si no se hace
junto con el alimento.
No deben considerarse como HS por rx
cruzada, sino HS selectiva pero a
múltiples AINES.
Dra. Canel
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Diagnóstico
✓ El algoritmo diagnóstico depende del mecanismo subyacente sospechado,
el cual se basa en la historia clínica.
✓ Los métodos diagnósticos in vitro o cutáneos no estan validados y no se recomiendan
✓ El GOLD STANDARD es la prueba de provocación (VPN 97.8%).
*salvo algunas excepciones.
Dra. Canel
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7 Pasos para el Diagnóstico
Dra. Canel
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Reintroducir a dosis
más bajas o con
gastroprotección.
Evitar el medicamento y
continuar abordaje.
1: ¿Reacción Tipo A o B?
Dra. Canel
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2: ¿Tiempo
de inicio de
la RHS? Tiempo de
inicio
Minutos a
horas
NERD
NECD
NIUAA
SNIUAA
>24 horas SNIDHR
Dra. Canel
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3: Analizar los síntomas + enfermedades subyacentes
NERD
NECD
NIUAA
SNIUAA
- Disnea, sibilancias, tos, rinorrea, congestión nasal, hasta 3h después de la ingestión.
- Paciente con asma y/o RSCcPN.
- Ronchas y/o angioedema.
- Paciente con UCE.
- Ronchas y/o angioedema en horas + otros síntomas de anafilaxia a múltiples AINES.
- Paciente sin UCE.
- Ronchas y/o angioedema inmediatos + otros síntomas de anafilaxia a 1 sólo AINES.
- Paciente sin UCE.
SNIDHR - Sintomatología muy diversa.
- Reacciones tipo IV: MPE, erupción fija, SCARS, nefritis, hepatitis, etc.
Dra. Canel
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4: ¿Síntomas con otros AINES?
La historia de tolerancia a varios AINES así como DOSIS más bajas nos habla de RHS selectitvas.
*Sin embargo, algunos pacientes pueden reportar síntomas con
otro AINE, pero del mismo grupo (epítopo compartido).
Ej: Un px con historia de anafilaxia a metamizol, tolera ibuprofeno
pero reacciona con la fenilbutazona (ambas pirazolonas).
La historia de reacción a varios AINES así como DOSIS más altas nos habla de RHS por intolerancia.
Dra. Canel
CRAIC Mty

Natalia Blanca-Lopez et al. NSAID-induced reactions: classification, prevalence, impact, and management strategies . Journal of Asthma and Allergy 2019:12
5: ¿Considerar pruebas cutáneas o in vitro?
NERD, NECD, NIUAA SNIDHR
SNIUAA
No es el mecanismo
fisiopatológico subyacente
Pruebas de parche o ID con lectura tardía
sólo en: MPE, erupción fija y DxC.
Alta sensibilidad pero baja especificidad.
No hacer SPT/ID, sIgE ni BAT
Tienen VPN muy limitado sólo
validadas para 2:
El uso de pruebas cutáneas e in vitro no
han sido validados y no se recomiendan en
la actualidad para el diagnóstico de estos
pacientes.
SPT/ID: pruebas cutáneas por
punción/intradérmicas
VPN: Valor predictivo negativo
BAT: Prueba de activación de basófilos
MPE: exantema maculopapular
DxC: Dermatitis por contacto
Dra. Canel
CRAIC Mty

Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA, Lang DM, Park H-S, Pichler W, Sanchez-Borges M, Shiohara T, Thong BY-H. International Consensus on drug allergy. Allergy 2014; 69: 420–437.
6: Pruebas de Reto
Único método para confirmar el diagnóstico
Estándar de oro para diagnóstico de RHS
a AINES inmediatas (S y E >90%).
NO para las retardadas.
VPN alto (>96%).
Similar a ß-lactámicos (VPN de 94-98% ).
Cuando la HC es dudosa, o sugestiva pero con pruebas
negativas o no disponibles o para excluir reactividad
cruzada con otro AINES.
[1%] – 10% – 50% – 100%
3% – 10% – 30 % – 100 %
Reto (-): aquel en el que la dosis terapéutica del med no
produjo síntomas en un período de observación de
por lo menos 1.5-2 horas.
No se recomiendan en px con antecedente anafilaxia o
RHS IV, asma no controlada y urticaria activa.
Dra. Canel
CRAIC Mty

7: Descartar reactividad cruzada por prueba de reto
El tipo de HS por rx cruzada vs selectivo es importante para el futuro manejo del
paciente y se debe confirmar mediante PRO con ASA.
A) Paciente reaccionó
con un AINE no ASA
A) Paciente reaccionó
con ASA
PRO con ASA PRO con AINE no ASA
Rx cruzada HS Selectiva
Rx cruzada HS Selectiva
Dra. Canel
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Natalia Blanca-Lopez et al. NSAID-induced reactions: classification, prevalence, impact, and management strategies . Journal of Asthma and Allergy 2019:12
Tratamiento
Selectiva
(SNIUAA)
También pueden
reaccionar a estos.
Hacer prueba de
reto oral.
HS a AINES confirmada
Utilizar una
alternativa de
AINE confirmada
Fiebre
Paracetamol 500 mg
Medios físicos
Dolor / inflamación
Rx. Cruzada
(NERD, NECD, NIUA)
EVITAR
COX-1
COX-2 selectivos
Esteroides/ Opioides/anestésicos
Acupuntura
* Y de diferente clase
Dra. Canel
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Yoon-Jeong Kim et al. Cross-reactivity to Acetaminophen and Celecoxib. Allergy Asthma Immunol Res.2014March;6(2):156-162
Reactividad cruzada con Paracetamol
Depende de la dosis (>1000 mg)
del tipo de HS a AINES
AERD: Enfermedada respiratoria exacerbada por AINES
AECU: UCE exacerbada por AINES
AIAU: U/A exacerbada por AINES
NIBR: Reacciones mixtas por AINES
Reactividad
cruzada: 24.8%
Dra. Canel
CRAIC Mty

BROYLES ET AL Practical Guidance for the Evaluation and Management of Drug Hypersensitivity: Specific Drugs. J ALLERGY CLIN IMMUNOL PRACT OCTOBER 2020
Hipersensibilidad a Paracetamol
Las PC no están validadas, por lo tanto,
se recomienda prueba de reto oral
Dra. Canel
CRAIC Mty

Yoon-Jeong Kim et al. Cross-reactivity to Acetaminophen and Celecoxib. Allergy Asthma Immunol Res.2014March;6(2):156-162.
Reactividad cruzada con COX-2 selectivos
AERD: Enfermedada respiratoria exacerbada por AINES
AECU: UCE exacerbada por AINES
AIAU: U/A exacerbada por AINES
NIBR: Reacciones mixtas por AINES
Reactividad
cruzada: 10.3%
No varía con el tipo
de HS a AINES
Dra. Canel
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Desensibilización
Kowalski ML, Agache I, Bavbek S, et al. Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)—a EAACI position paper. Allergy. 2019;74:28–39
* Las reaccciones a AINEs en px con
NECD fluctúan, dependiendo de la
actividad de la UCE de base.
Al desensibilizarlos con ASA (325 mg), el
paciente tolerará los demas COX-1
Dra. Canel
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Indicaciones y contraindicaciones
Kowalski ML, Agache I, Bavbek S, et al. Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)—a EAACI position paper. Allergy. 2019;74:28–39
Dra. Canel
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Resultados de la Desensibilización
Andrew A. White et al. Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. N Engl J Med 379;11, 2018
Dra. Canel
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Reto Oral
pacientes con
HS-AINES
(EREA)
Dosis de mantenimiento:
325-650 mg cada 12h
Oportunidad de bajar dosis
después de 6 meses
• PREMEDICAR: LTRA, ICS/LABA
• SUSPENDER: AntiH1 y
descongestionantes 48h antes
y SABA el día del reto.
Dra. Canel
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Reto Oral
pacientes con
HS-AINES
(no EREA)
(Al día siguiente)
Monitorear PFP y SV antes de
cada dosis.
Efectos adversos GI (0-34%)
IBP y erradicación de H. pylori
Dra. Canel
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Reto con ketorolaco IN
ORAL: S - 89% / E - 93%
BRONQUIAL: S - 77% / E - 93%
NASAL: S - 80% / E - 93%
• La IN es más rápida y segura, pero menor sensibilidad.
• No en pacientes con obstrucción nasal grave por pólipos.
Preparación del ketorolaco nasal:
1. Tome ketorolaco (60 mg/2 mL) y mezcle con
solución salina (2.75 ml).
2. Coloque la solución combinada en un frasco
de pulverización nasal (entregue 100 mcL/puff).
3. Cada puff accionará 1.26 mg de ketorolaco.
Dra. Canel
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Situaciones especiales
• Si la ASA se descontinua por >2-5 días:
→ Re-desensibilizar
• Si hay una cirugía planeada: Disminuir dosis a 81 mg,
suspenderla el día previo y el día de la cirugía y
reiniciar después del procedimiento.
• NECD: Si se require ASA cardioprotectora (81 mg),
generalmente es bien tolerada, pero no tolerarán
mayores dosis ni otros inhibidores COX-1.
Katharine M. Woessner et al. Update on Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. Curr Allergy Asthma Rep (2017) 17:2
Dra. Canel
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¿LTRA en EREA?
Kathleen M. Buchheit et al. Update on the Management of Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. Allergy Asthma Immunol Res. 2016 July;8(4):298-304
Global Initiative for Asthma. Global Stragedy for Management and Prevention 2021..
• Mejoran función pulmonar
• Necesidad de uso de broncodilatador
• Exacerbaciones de asma
• Mejona la calidad de vida
• Mejoran los síntomas respiratorios altos
→ Además de evitación de AINES, tratamiento
del asma y RSC según las recomendaciones
generales y posiblemente desensibilización.
Dra. Canel
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¿LTRA en UCE?
de Silva et al.: Leukotriene receptor antagonists for chronic urticaria: a systematic review. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2014 10:24
Larenas-Linnemann D y col. Guía Mexicana para el Diagnóstico y el Tratamiento de la Urticaria . Revista Alergia México 2014;61(Supl. 2):S117-S193
M. L. PACOR, et al. Efficacy of leukotriene receptor antagonist in chronic urticaria. A double-blind, placebo-controlled comparison of treatment with montelukast and cetirizine in patients with chronic urticaria with intolerance to food additive and/or acetylsalicylic acid. Clinical and
Experimental Allergy, 2001
Dra. Canel
CRAIC Mty

M. L. PACOR, et al. Efficacy of leukotriene receptor antagonist in chronic urticaria. A double-blind, placebo-controlled comparison of treatment with montelukast and
cetirizine in patients with chronic urticaria with intolerance to food additive and/or acetylsalicylic acid. Clinical and Experimental Allergy, 2001.
Montelukast redujo:
- Ronchas, prurito y
angioedema
- Interferencia con el sueño
• Mejor q cetirizine y placebo
* En pacientes con UC e
intolerancia a ASA y/o
aditivos alimentarios.
Dra. Canel
CRAIC Mty

Di Lorenzo et al, Leukotriene receptor antagonists in monotherapy or in combination with antihistamines in the treatment of chronic urticaria: a systematic review. Journal of Asthma and Allergy 2009:2 9–16
de Silva et al.: Leukotriene receptor antagonists for chronic urticaria: a systematic review. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2014 10:24.
Dra. Canel
CRAIC Mty

Zuberbier T, Aberer W, Asero R. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018;73:1393-1414.
de Silva et al.: Leukotriene receptor antagonists for chronic urticaria: a systematic review. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2014 10:24.
Di Lorenzo et al, Leukotriene receptor antagonists in monotherapy or in combination with antihistamines in the treatment of chronic urticaria: a systematic review. Journal of Asthma and Allergy 2009:2 9–16
No menciona si se recomienda específicamente para NECD.
Dra. Canel
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Los AINES son consumidos en todas edades y pueden obtenerse fácilmente sin receta, lo que los convierte en la principal
causa de RHS a medicamentos.
La clasificación de la hipersensibilidad a los AINES se basa en la comprensión de la complejidad de los mecanismos
inmunológicos / no inmunológicos de base.
Los respondedores pueden ser selectivos (mediados por IgE o células T) o por intolerancia/reacción cruzada (alteraciones
en la vía de la COX), pero los síntomas no difieren clínicamente. Además, la dependencia de la dosis es un factor a considerar.
El papel de las pruebas cutáneas o los métodos in vitro para los AINES no se ha validado y no se recomiendan, por lo que la
prueba de reto es la única forma de confirmar de diagnóstico.
El tratamiento incluye: evitar el AINE, usar alternativas, tratamiento de la enfermedad de base según las recomendaciones
generales y en ciertos casos, desensiblización.
Conclusión
Dra. Canel
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