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Sistema del complemento (libro KUBY)
El sistema del complemento es un grupo de proteínas séricas que cooperan con el sistema inmunitario innato y adaptativo para eliminar agentes patógenos de la sangre y los tejidos. Interactúan entre sí en cascadas catalíticas e incluyen componentes como C1q, C3 y C5 que opsonizan bacterias para fagocitosis, inducen respuestas inflamatorias, y forman el complejo de ataque a la membrana. El sistema del complemento está regulado por proteínas como el factor I y la protectina para prevenir daño a cél
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- 1. SISTEMA DEL COMPLEM ENTOMaría FernandaRomero Muela Itzel Eréndira Cárdenas Aceves Erick Fernando Escobar Aguilera Dr. Saracho Weber
- 2. SISTEMA DEL COMPLEMENTO • Grupode proteínas séricas que cooperan con el sistema inmunitario innato y adaptativo para eliminar agentes patógenos de la sangre y los tejidos. •Interactúan entre sí en cascadas catalíticas.
- 3. SISTEMA DEL COMPLEMENTO •Componentes complemento+ bacterias Opsonizan Fagocitosis •Respuestas inflamatorias •Interfaz con componentes del sistema adaptativo •Eliminan inmunocomplejos del suero •Eliminan células apoptóticas •Complejo ataque a membrana (MAC)
- 4. SISTEMA DEL COMPLEMENTO •1890- 1899 • Jules Bordet • Antisuero oveja -Vibrio Cholerae • Bacteriólisis • Paul Ehrlich • Complemento: “La actividad del suero sanguíneo que completa la acción de los anticuerpos” Resultado de interacciones entre un grupo complejo de más de 30 glucoproteínas
- 5. COMPONENTES • Síntesis: Hígado,monocitos, macrófagos tisulares, fibroblastos, cél. Epiteliales intestinal y genitourinario • Constituyen alrededor del 15% de la fracción de proteína globulina en el plasma. • 3mg/ml “Glucoproteínas distribuidas entre el plasma sanguíneo y membranas celulares”
- 6. 1. Iniciadores: o C1q oLectina de unión (binding) a manosa (MBL) o ficolinas 2. Mediadores enzimáticos: • Cr1 • C1s • C4b • C2a • MASP2 • Factor B • C3, C5 convertasa3. Unión a membrana u opsoninas: C3b C4b 4. Medidadores inflamatorios: Anafilatoxinas C3a C4a C5a 5. Proteínas de ataque a membrana (MAC) C5b, C6, C7, C8, C9 6. Proteínas receptoras de complemento • CR1 • CR2 • C5aR 7. Componentes del complemento reguladores: • Factor I • Protectina ZIMÓGENOS
- 7. PRINCIPALES VÍAS DEACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
- 8. VÍA CLÁSIC A I. ADAPTATIVA IgM C1, C2,C3, C4 18 cadenas
- 9.
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- 11. VÍA CLÁSIC A Convertasa de c3/c5 C3 Fagocitosisde la bacteria c3b: dioester labil C3a c3b
- 12.
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- 15. LECTINAS: proteínas quereconocen carbohidratos específicos y se unen a ellos. VÍA DE LA LECTINA • Vía de MBL (lectina de unión a manosa) Su activación no requiere de anticuerpos. Inmunidad innata -Iniciador: MBL -Mediadores enzimáticos: Proteasas de serina asociadas a MBL (MASP) -Componente de unión a membrana: C3b, C4b, C2a -Proteínas de ataque a la membrana: C5b, C6,C7,C8 y C9
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- 17. VÍA ALTERNATIVA Su activaciónno requiere de anticuerpos. Inmunidad innata Componentes: • C3 • Factor B • Factor D • Properdina
- 18. Componente C3 serico, contieneun enlace tioester 1 Hidrolisis para producir 2 3 Las membranas de los mamíferos contienen [ ] altas de ácido siálico = desactivación de C3b 4 Factor B 5 Factor B Factor D 6 Factor B Factor D BaBb
- 19. 7 Bb Convertasa de C3 ProperdinaC3b 2x10 6 En menos de 5 min. 8 Bb 3b Convertasa de C5 C3 C5 8 Bb 3b C5b MAC
- 20. LAS TRES VÍASCONVERGEN EN LA FORMACIÓN DE LA C5 CONVERTASA • vía clásica y de lectina la C5 convertasa se forma por: C4b2a3b • vía alterna: C3bBbC3b C5 C5a C5b Sitio de unión para los componentes del MAC
- 21. Poro 70- 100Ǻ Muerte celular Poro 10 Ǻ Lisis de eritrocitos C9 C5 inicia la generación del MAC C5b C5b C5b C5bC5b C6 C6 C6 C6 C6 C7 C7 C8 C8 C8C7 C7 C9 C9 C9 C9 C7 C8C9 C9 C9 C9 C9 1 2 3 4 Lisis de “espectador inocente” C5b C6 C7
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- 24. COLIGACIÓN DE ANTÍGENOA CÉLULAS B POR IGM Y CD21. Esta capacidad para co- unir el antígeno por medio de 2 receptores tiene la capacidad de disminuir hasta 100 veces la concentración de antígeno necesaria para la activación de las célula B.
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- 28. EL COMPLEMENTO AUMENTALA DEFENSA DEL HUÉSPED CONTRA INFECCIÓN Susceptibles a lisis por MAC NO susceptibles a lisis por MAC Virus con envolutra: Grampositivas Herpesvirus MAC no penetra en pared celular bacteriana, no acceso a membrana.Ortomixovirus Paramixovirus Retrovirus Neisseria meningitidis
- 29.
- 31. FUNCIÓN 3: MODULACIÓNDE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA Complemento y células presentadoras de antígeno
- 32. EL COMPLEMENTO AYUDAEN LA FASE DE CONTRACCIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA Al final de una respuesta adaptativa , la mayoría de los linfocitos generados sufren apoptosis. Solo quedan células especificas para antígeno y así generar memoria inmunológica. Los complejos antígeno-anticuerpo residuales en el torrente sanguíneo y órganos inmunitarios pueden provocar enfermedades auto inmunitarias.
- 33. ELIMINACIÓN DE CÉLULASAPOPTÓTICAS Y DE CUERPOS APOPTÓTICOS. Las células apoptóticas expresan fosfatidil serina sobre la membrana plasmática. En una célula sana este fosfolipido se encuentra en el citoplasma. Este cambio de ubicación sirve para emitir señales al sistema inmune. De que la célula esta cursando por apoptosis.
- 34. Una vez queinicia la apoptosis, la célula se fragmenta en vesículas rodeadas por membrana. Estos cuerpos apoptóticos expresan fosfatidil serina o DNA unido a superficie. Un componente de complemento C1q, se une de modo especifico a cuerpos apoptóticos y ayuda a su eliminación. Al unirse el C1q a los cuerpos apoptóticos son opsonizadas por C3b y posteriormente son fagocitados. En ausencia de C1q, los cuerpos apoptóticos son liberados y actúan como antigenos que pueden provocar reacciones autoinmunitarias.
- 35. ELIMINACIÓN DE INMUNOCOMPLEJOS Enpacientes con enfermedad autoinmunitaria tienen altas concentraciones de inmunocomplejos en suero, que son depositados en los tejidos. Se activa el complemento por acción de inmunocomplejos y se induce inflamación en los tejidos afectados. Se debe a una reducción de C3b, que a su vez inhibe la eliminación y permite la activación de fases inflamatorias y citolíticas.
- 36. LA ACTIVIDAD DELCOMPLEMENTO ESTA REGULADA POR ESTABILIDAD DE PROTEÍNAS Y LA COMPOSICIÓN DE LA SUPERFICIE CELULAR. Inestabilidad relativa de los componentes del complemento. • La composición del carbohidrato de superficie celular de las células del huésped en contraposición con las microbianas. Regulación De La Actividad Del Complemento
- 38. INHIBIDOR DE AC1, PROMUEVE LA DISOCIACIÓN DE LOS COMPONENTES C1 Es una proteína que se une al sitio activo de la proteasa serina. Actúa al formar un complejo con las proteasas C1, C1r2s2 provocando su disociación.
- 39. FACTORES ACELERADORES DELA DEGRADACIÓN DE C3 CONVERTASA Varios factores unidos a membrana aceleran la degradación de la C4b2a sobre la superficie de células huésped. • DAF (CD55) • CR1 (CD35) • C4BP • Factor H
- 40. EL FACTOR IDEGRADA C3B Y C4B El factor I es una serina proteasa soluble, activa, que puede dividir C3b y C4b asociadas a membrana hacia fragmentos inactivos. Requiere la presencia de cofactores para funcionar. Cofactor de proteólisis de membrana (Mcp, o CD46) y CR1
- 41. LA PROTECTINA INHIBEEL ATAQUE POR MAC La protectina (CD59), se une a complejos de C5b678 y evita su inserción hacia la membrana de la célula huésped. Bloquea la adición de C9 al MAC. La proteína S del complemento o vitronectina tiene funcion similar.
- 42. LAS CARBOXIPEPTIDASAS PUEDEN DESACTIVARLAS ANAFILOTOXINAS C3A Y C5A Las carboxipeptidasas eliminan residuos de arginina de los carboxilo terminales de C3a y C5a para formar las llamadas des- Arg (“sin arginina”), formas inactivas de las moléculas.
- 43. DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO VíaClásica Las deficiencias de cualquiera de los componentes tempranos del complemento (C1q, C1r, C1s, C4 y C2) dan lugar a: Un incremento notorio de enfermedades por inmunocomplejos, como el LES, la glomerulonefritis y la vasculitis. Infecciones por bacterias piógenas.
- 44. Vía de lalectina Por deficiencia de MBL Produce infecciones pirógenas Infecciones de la vía respiratoria En pacientes con LES la deficiencia es mayor. Deficiencias de C3 muestran manifestaciones clínicas más graves debido a la falta de la opsonización por parte de C3b y en la formación del MAC. Deficiencia de C4 sufren infecciones más frecuentes por bacterias como S. pneumoniae, Haemophilus influenzae y N. meningitidis.
- 45. Por deficiencia deC1INH Edema por traumatismo o sin causa aparente. El edema puede estar en: Tejidos subcutáneos. Intestino, causa dolor abdominal. Tracto respiratorio, da lugar a obstrucción de las vías respiratorias. Como un inhibidor de la serina proteasa, también controla dos serina proteasas en el sistema de coagulación de la sangre. Por consiguiente, los pacientes producen mediadores vasoactivos de forma excesiva que, a su vez, lleva a tumefacción tisular y acumulación de líquido extracelular. Angioedema hereditario.
- 46. ESTRATEGIAS MICROBIANAS DEEVASIÓN DEL COMPLEMENTO ESTRATEGIA EJEMPLO Interferencia con la interacción entre anticuerpo y complemento • Agotamiento de ac por la proteína A estafilocócica. Eliminación de IgG mediante estafilocinasa Unión a proteínas del complemento y desactivación de las mismas • Proteína de S.aureus SCIN se une a la C3 convertasa C3bBb y la desactiva Destrucción del componente del complemento mediada por proteasa • La elastasa y fosfatasa alcalina de Pseudomonas degradan C1q yC3
- 47.
Notas del editor
- #4 Diversos componentes del complemento se unen a bacterias y las opsonizan, las hacen susceptibles a la fagocitosis mediada por receptor por macrófagos, que expresan receptores de membrana para proteínas del complemento. Otras proteínas desencadenan respuestas inflamatorias, constituyen la interfaz con componentes del sistema inmunitario adaptativo, eliminan inmunocomplejos del suero, eliminan células apoptóticas, etc. Un complejo de ataque a membrana (MAC) montado a partir de proteínas del complemento mata directamente algunos agentes patógenos al crear poros en membranas microbianas.
- #5 Mostró que el antisuero de oveja contra la bacteria Vibrio cholerae causó lisis de las bacterias y que el calentamiento del antisuero destruyó su actividad bacteriolítica. Resultó sorprendente que la capacidad para lisar las bacterias se restituyó al suero calentado al añadir suero fresco que no contuvo anticuerpos antibacterianos. Este dato lo llevó a razonar que la bacteriólisis requería de dos sustancias: anticuerpos específicos estables ante el calor que se unieron a la superficie bacteriana , y un segundo componente lábil al calor del cual dependió la actividad lítica. Bordet desarrolló ac específicos para eritrocitos y los usó, junto con fracciones de suero purificadas, para identificar las fracciones que cooperaron con los anticuerpos para inducir lisis de los eritrocitos (hemólisis). Paul Ehrlich
- #6 Varios de los componentes reguladores del sistema existen sobre las membranas celulares.. Por ende..
- #21 1.El resultado final de las tres vías es la formación de la C5 convertasa. 2. En la vía clásica y de lectina la C5 convertasa se forma por: C4b2a3b En la vía alterna: C3bBbC3b 3. El resultado final de todos los tipos de convertas C5 es dividir la molecula C5 en dos fragmentos c5a, c5b 4. C5b se genera sobre la superficie de la celula blanco o del inmunocomplejo, proporciona un sitio de unión para los siguientes componentes MAC 5. Como C5b se une de manera no covalente a la membrana, necesita ser estabilizado por C6 , para no ser desactivado.
- #22 Hasta este punto en las cascadas del complemento, todas las reacciones se originan sobre las superficies hidrofílicas de microbios o inmunocomplejos
- #24 Primer función CR1, expresado en leucocitos y eritrocitos, tiene afinidad para C3b y C4b y productos de desintegracion de C3b, Cuando actuan sobre eritrocitos son transportados al higado donde es captado por fagocitos y es eliminado. Además produce la secrecion de moleculas proinflamatorias como IL-1 y prostaglandinas.
- #25 El correceptor de la célula B es un complejo de 3 moléculas de membrana CD21, CD81 y CD19, este ultimo actúa como emisor de señales del BCR. El antígeno se une de manera covalente a fragmentos de desintegración de C3, en este caso C3d y a la IgM del BCR. Esto aumenta la avidez de los receptores por el antígeno, lo que permite que concentraciones bajas desencadenen la activación de las células B
- #26 CRlg se une a C3b, es expresado por macrófagos ( en higado, células de Kupffer) elimina antigenos opsonizados por C3b e inhibe a vía alternativa. SIGN-R1 se une a Cq1 se expresa sobre macrófagos de la zona marginal del bazo, además tiene capacidad de unirse a hidratos de carbono en la cubierta de bacterias grampositivas. ( Stafylococcus pneumoniae ) C3aR, C5aR y C5L2 son miembros de la familia de receptor acoplado a proteína G, producen funciones inflamatorias despues de unirse a las anafilatoxinas (C3a y C5a )
- #27 La unión de C3a y C5a a los receptores C3aR y C5aR (son receptores acoplados a proteína G) Estimula la liberación de mediadores proinflamatorios a partir de macrófagos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos y mastocitos
- #33 4ta funcion Estos complejos deben ser eliminados de manera segura sin inducir inflamacion adicional El complemento tiene un papel importante en estos procesos.
- #34 Fosfolípido
- #36 Por ejemplo LES, Inflamacion.- Causado por deficiencias de los componentes tempranos del complemento, provocan una reducción de C3b que se unen a los inmunocomplejos para su eliminación, esta reducción no permite la opsonización por parte de C3b e inhibe su eliminación, dando como resultado altas concentraciones de inmunocomlejos que provocan la activacion de fases inflamatorias y citolíticas.
- #37 Inestabilidad relativa de los componentes del complemento. Primer medio de protección del huésped, en el cual se protege contra la activación invertida del complemento. Por ejemplo, la convertasa de C3 (C3bBbC3b) tiene una vida media de 5min antes de desintegrarse, a menos que se estabilice por acción de la properdina. 2.- las proteasas que destruyen C3b se unen a células del huésped que portan grandes cantidades de ácido siálico que a microbios que tienen pocas cantidades de este azúcar. Por ende si un C3b llega a unirse a la célula huésped será destruida antes de causar algún daño.
- #38 Proteinas reguladoras que actúan para inhibir, destruir o afinar la actividad de las proteinas de complemento y sus fragmentos.
- #39 En inhibidor envenena a Proteasa serina (serpinas) La disociacion evita la activacion de C4 o C2 El C1INH, inhibe C3b, la via clasica y de la lectina.
- #40 DAF (Factor acelerador de la degradacion) Proteina de union a C4 (C4BP) C3b y C4b residuales son degradados.
- #41 El factor I requiere de cofactores para poder degradar o dividir a C3b y C4b en sus productos de desintegracion
- #42 Una proteína de superficie de la célula huésped, la protectina (CD59), se une a cualesquiera complejos de C5b678 que pueden haberse depositado sobre células huésped, y evita su inserción hacia la membrana de la célula huésped. La protectina también bloquea más la adición de C9 a mac en desarrollo. Además, la proteína S del complemento o vitronectina, se une a cualesquiera complejos de C5b67 de fase fluida liberados a partir de células microbianas, lo que evita su inserción hacia membranas de células huésped.
- #43 son una clase general de enzimas que eliminan aminoácidos desde los carboxilo terminales de proteínas; las enzimas específicas que median el control de concentraciones de anafilatoxina son las carboxipeptidasas N, B y R. Estas enzimas eliminan residuos de arginina de los carboxilo terminales de C3a y C5a para formar las llamadas des- Arg (“sin arginina”), formas inactivas de las moléculas.
- #44 Deficiencias geneticas. En ausencia de unión de C1q, las células que portan estas vesículas apoptóticas, o las vesículas mismas, pueden actuar como autoantígenos y llevar a la aparición de enfermedades autoinmunitarias. Los individuos con deficiencias de los componentes tempranos del complemento también pueden sufrir infecciones recurrentes por bacterias piógenas (formadoras de pus) como estreptococos y estafilococos.
- #45 Pirogenas productoras de fiebre.en niños y lactantes puede ser grave Dificiencia de c3 conlleva a la aparicion de infecciones recurrentes a causa de la falta de eliminacion celular, por la falta de opsonizar a las celulas para su fagocitosis o bien la falta de la formacion del complejo de ataque a la membrana para activar la apoptosis.
- #46 Mediadores vasoactivos (moléculas que controlan el diámetro de los vasos sanguíneos y la integridad de los mismos)