Presentación de un caso clínico de síndrome de activación macrofágica inducido por anfotericina B liposomal, y revisión bibliográfica.

1. HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA
SESIÓN DE HEPATOLOGÍA
Dr. Gerhard Jung – 06/03/2017

2. HOMBRE, 53 AÑOS.
INGRESO PROLOGADO EN UCI.
FIEBRE PERSISTENTE >38ºC.
No alergias conocidas. Fumador
importante (>40paq-año). No
otras sustancias de abuso.
HTA, DLP, DM (ADOs), MCP
hipertensiva, ACxFA
(betablocker + sintrom)
Asma infantil (tratmiento
esporádico con
broncodilatadores), probable
EPOC no diagnosticada en el
momento del ingreso.
ANTECEDENTES:

3. URGENCIAS: Acude por malestar general, fiebre,somnolencia y agitación.
UCI-H: Problemas secundarios:
- Hepatitis isquémica grave (confirmada por biopsia)
- Insuficiencia renal aguda grave que requiere HDFVVC
- Disfunción ventricular moderada-grave (confirmada por ecocardio)
EVOLUCION INICIAL: satisfactoria con resolución de los problemas
anteriores, pero varios episodios de broncoespasmo grave y atelectasias
que requieren re-intubación.
BPARO: Evoluciona con:
- hipotensión que requiere SVA
- broncoespasmo que requiere intubación y ventilación mecánica
- Paro cardiorespiratorio => RCP x4, finalmente exitoso.
HISTORIA INICIAL
INGRESO EN UCI 35 días antes

4. PROBLEMAS RESPIRATORIOS con hiperreactividad bronquial, atelectasias
(FBS repetidas) y colonización persistente por Aspergillus fumigatus:
caspofungina y voriconazol, posteriormente voriconazol.
TRATEMIENTO:
- Médico: anfotericina B liposomal, posaconazol, anidulafungina
- Quirúrgico: desbridamiento x3
EVOLUCIÓN:
- Biopsias sucesivas de control: negativas a partir del segundo control
(día 24 del inicio de antifúngicos).
- Injertos cutáneos autólogos. Evolución satisfactoria.
NUEVO PROBLEMA: Úlceras en ambas EEII. Orientadas inicialmente como
úlceras de decúbito no responden al tratamiento estándar sino progresan
(localización atípica: gemelos). Biopsia: infección por mucormicosis.
HISTORIA INICIAL II

5. FIEBRE PERSISTENTE
Día 69 del ingreso,
+35 desde el inicio del tratamiento de la mucormicosis
Mourad O, Palda V, Detsky AS. Arch Intern Med.
2003 Mar 10;163(5):545-51

6. HD estable, sin SVA. Fiebre matutina y vespertina.
HD estable, ACxFA, episodios ocasionales de conducción rápida (FC
máx 130x’) controlado con amiodarona. No soplos, no signos de IC.
Traqueostomía (cánula tapada varias horas al día).
Hipofonesis bibasal I>D, no crepitantes.
blando, depresible, escaso peristaltismo (NPT+NE),
hepatomegalia 3 cm, dolorosa, ascitis grado I-II
Consciente y orientado, en ocasiones episodios confusionales, no
meningismo y sin focalidad.
Piel/mucosas: buena evolución de las úlceras. Ni signos flogóticos.
No otras lesiones en piel ni mucosas. No adenopatías. No
eritrodermia.
EXPLORACIÓN FÍSICA AL INGRESO

7. Leucocitos normales (6000/mcl), pero eosinofilia relativa (7,4%).
Colestasis: Bt 2,0 mg/dl, FA 654 UI/L, GGT 287 UI/L, transas normales.
Otros: ferritina 22.037 ng/ml, triglicéridos 629 mg/dl, VSG 140 m/h
Todos los cultivos negativos. Recambio de dispositivos intravasculares.
VIH, VVZ, VEB, CMV, VHH-6 negativos.
Marcares tumorales negativos. Auto-anticuerpos negativos.
TC TORACO-ABDOMINAL: no complicaciones infecciosas, pero signos de
mesenteritis inespecífica, ascitis y hepatoesplenomegalia de-novo.
PET-TC: captación en EEII (en relación a cirugía en esta zona) y elevada
captación en médula ósea. (IMAGEN)
Biopsia hepática: abundantes histiocitos en el interior de los sinusoides.
Positivos para CD68 y PAS-diastasa y negativos para S100 y CD1a.
(IMAGEN)
Paracentesis: Glucosa 144, proteinas 38, LDH 202, ADA neg.
células nucleadas 1.440: 115 linfos, 115 neutros, 1400 macrófagos/mcl.
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

9. CD68 CD68
H&E H&E

10. EVOLUCIÓN I
Se orienta como síndrome de activación macrofágica inducida
por tratamiento prolongado con anfotericina-B liposomal.
Se retiran anfotericina-B y anidulafungina, y los demás
antibióticos.
Desaparición de la fiebre en 2 semanas y normalización el perfil
hepático en 2 meses. Descenso del nivel de ferritina.
Normalización de la cpatación en médula ósea en PET de control.

11. EVOLUCIÓN II
STOP ANF STOP ANF
STOP ANF STOP ANF

12. EVOLUCIÓN III
0
500
1000
1500
2000
2500
Pre Post
Ferritina
PRE POST

13. PRE POST

14. Síndrome de activación macrofágica
inducido por tratamiento prolongado con
anfotericina B liposomal
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

15. DEFINICIÓN
El síndrome de activación macrofágica (SAM) es una enfermedad poco
frecuente, potencialmente grave y que consiste en la activación y proliferación
descontroladas de macrófagos y su invasión en diferentes tejidos1.
El síndrome clínico fue descrito por primera vez en 1985 como una
complicación en pacients pediátricos con enfermedades autoinmunes2.
Después se averiguó que puede ser inducido por una variedad de múltiples
causas distintas3.
Pertenece el grupo de las linfohisticitosis
hemofagocíticas y comparte muchas de
sus características. Estas entidades se
clasifican en formas primarias (defectos
genéticos) y formas secundarias. El MAS
se considera una forma secundaria1,4.
1A. Filipovich, K. McClain und A. Grom, Biol Blood Marrow
Transplant., 2010 Jan;16(1 Suppl):S82-9
2M. Hadchouel et al, J Pediatr., 1985;106:561-566
3Baruchel A, Schaison G. Nouv Rev Fr Hematol. 1990;32(6):415-20
4Weaver LK, Behrens EM. Curr Opin Rheumatol. 2014
Sep;26(5):562-9

16. Clasificación
Alteraciones monocíticas-macrofágicas
Linfohistiocitosis hemofagocítica
primaria
Síndromes hemofagocíticas
secundarias
- Hereditarias
- Esporádicas
- Infecciones
- Neoplasias
- Enfermedades autoinmunes
- Otras
A. Filipovich, K. McClain und A. Grom, Biol Blood Marrow Transplant., 2010 Jan;16(1 Suppl):S82-9

17. Epidemiología
La mayoría de los casos está asociada a enfermedades reumatológicas, sobre
todo artritis juvenil idiopática sistémica, enfermedad de Still y lupus eritematoso
sistémico.
En estos casos se estima una prevalencia de entre 4 y 22%2,3, con una mortalidad
alta (hasta 40%4).
No hay datos epidemiológicos sobre casos de MAS asociados a otras etiologías.
1 Henter JI, Elinder G, Söder O, Ost A. Acta Paediatr Scand. 1991 Apr;80(4):428-35.
2F. Minoia und et al., Arthritis Rheumatol., 2014 Nov;66(11):3160-9.
3M. Moradinejad und V. Ziaee, Minerva Pediatr., 2011 Dec;63(6):459-66.
4P. Ruscitti und et al., Autoimmun Rev., 2017 Jan;16(1):16-21.
5C. Egües Dubuc und et al., Reumatol Clin., 2015 May-Jun;11(3):139-43.
En un estudio de 13 casos: 5 autoinmune, 5 hemato-oncológico, 2 infecciosas, 1
oncológico5.
La linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tiene una incidencia de 1,2 entre
1.000.000 niños/año (datos de Suecia) 1. No hay datos sobre formas reactivas.
Debido a su rareza y falta de criterios diagnósticos bien establecidos, la
epidemiología del SAM es desconocida.

18. Fisiopatología
G. Schulert und A. Grom, Annu. Rev. Med., 2015. 66:145–59.
A. Filipovich, K. McClain und A. Grom, Biol Blood Marrow Transplant., 2010 Jan;16(1 Suppl):S82-9.
Alteración de la apoptosis de células
inmunes o de células reguladoras
=>respuesta inmune exagerada
P.ej. - Perforina
- MUNC 13-4
- Syntaxin 11
- MUNC 18-2
VEBSusceptibilidad
genética

19. Infectious EBV, CMV, Hepatitis A/B/C, HHV6, HIV-1, H1N1
influenza Mycoplasma, Ehrlichia, Staphylococcus, Salmonella,
Leishmania, Toxoplasma, Histoplasma, Pneumocystis
Oncologic T cell leukemia, Non-Hodgkin lymphoma, hepatocellular carcinoma
Rheumatologic Systemic juvenile idiopathic arthritis, systemic lupus erythematosus,
Kawasaki disease, still disease, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis
DIAGNÓSTICO I
Cron, S. Davi, F. Minoia und A. Ravelli, Expert Rev Clin Immunol. ,
2015;11(9):1043-53
Desencadenantes típicos:
- Fiebre persistente
- Hepatomegalia / esplenomegalia
- Linfadenopatía
- Manifestaciones hemorrágicas
- Encefalopatía
Clínica típica:
- Citopenias
- Alteraciones perfil hepático
- Coagulopatía
- VSG disminuida
- Hipertrigliceridemia
- LDH alta
- Hiponatremia
- Hipoalbuminemia
- Hiperferritinemia
- Aumento de CD 25
soluble (IL-2 Rα)
- Aumento de CD 163
soluble
Analítica típica:

20. DIAGNÓSTICO II
Cron, S. Davi, F. Minoia und A. Ravelli, Expert Rev Clin Immunol. , 2015;11(9):1043-53
Criterios genéricos para el diagnóstico de HLH reactivo/secundario
(HScore):
1. Inmunosupresión
2. Fiebre persistente
3. Organomegalia
4. Citopenias
5. Hiperferritinemia
6. Hipertrigliceridemia
7. Hipofibrinoginemia
8. GOT elevada
9. Hemofagicitosis
1. Hemofagocitosis macrofágica en MO
2. Positividad para CD163 en MO
Hallazgos histopatológicos:

21. Biopsia hepática
A. Billiau, T. Roskams, R. Van Damme-Lombaerts, P. Matthys und C.
Wouters, Blood., 2005 Feb 15;105(4):1648-51
A. Infiltración del espacio porta y de sinusoides
por mononucleares
C. CD68+ células = macrófagos
D. Fagocitosis de Linfocitos, Eritrocitos y PMN
B. Aspecto blanquecino del espacio porta (≈
imagen D)
E. Producón de TNF-α por macrófagos
F. Producción de IL-6 por macrófagos
G. CD8+ linfocitos
H. Producción de IFN-γ por linfocitos
L
E
P
A. Billiau, T. Roskams, R. Van Damme-Lombaerts,
P. Matthys und C. Wouters, Blood., 2005 Feb
15;105(4):1648-51.

22. Efectos inmunomoestimuladores de AMB I
H.-S. Lin, G. Medoff und G. S. Kobayashi, Antimicrob Agents Chemother., 1977 Jan;11(1):154-60.
=> Aumento x8 de macrófagos en el bazo tras 4 días de tratamiento

23. Efectos inmunomoestimuladores de L-AMB II
M. Asad, P. Bhattacharya, A. Banerjee und N. Ali, BMC Infect Dis., 2015 Apr
17;15:188

24. Efectos inmunomoduladres de L-AMB III
J. Michot und et al., Int J Antimicrob Agents., 2014 Jun;43(6):566-9.
Caso clínico de tto. prolongado (8 años) con L-
AMB por aspergillosis invasiva. El paciente
evoluciona con hepatoesplenomegalia y
pancitopenia.
A. Bx MO: abundantes macrófagos cargados
de lípidos
B. Bx hepática: acúmulo intrasinusoidal de
macrófagos e hiperplasia nodular
regenerativa. (B1 Gordon and Sweet, B2 May-Grünwald-
Giemsa)
A
B1 B2

25. ¡TAKE HOME MESSAGES!
El síndrome de activación macrofágica es poco conocido y difícil de
diagnosticar porque la clínica es inespecífica y muy similar a otros posibles
diagnósticos (infecciones, étcetera).
Si se sospecha, se deben pedir analíticas dirigidas según la HLH Society y,
para su confirmación, biopsia o AMO y/o hepática (búsqueda activa de
infiltración macrofágica/hemofagocitosis).
La L-AMB tiene una capacidad inmunoestimuladora que puede conducir a un
cuadro de hiperestimulación del sistema inmune (sobre todo células T y
macrófagos).
Dada su alta mortalidad, se debe incluir siempre en el diagnóstico
diferencial, espialmente en pacientes con fiebre de origen desconocido.
Estos efectos parecen estar en relación con tratamientos prolongados y/o
con altas dosis.

26. 1. Filipovich, K. McClain und A. Grom, „Histiocytic Disorders: Recent Insights into Pathophysiology and Practical Guidelines,“ Biol
Blood Marrow Transplant., 2010 Jan;16(1 Suppl):S82-9.
2. M. Hadchouel, A. Prieur und C. Griscelli, „Acute hemorrhagic, hepatic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis:
possible relationship to drugs or infection.,“ J Pediatr., 1985;106:561-566.
3. Baruchel A, Schaison G. Syndromes of inappropriate macrophage activation in childhood. Nouv Rev Fr Hematol. 1990;32(6):415-20.
4. L. Weaver und E. Behrens, „Hyperinflammation, rather than hemophagocytosis, is the common link between macrophage activation
syndrome and hemophagocytic lymphohistiocytosis.,“ Curr Opin Rheumatol., 2014 Sep;26(5):562-9.
5. J. Henter, G. Elinder, O. Söder und A. Ost, „Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis.,“
Acta Paediatr Scand., 1991 Apr;80(4):428-35.
6. F. Minoia und et al., „Clinical features, treatment, and outcome of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile
idiopathic arthritis: a multinational, multicenter study of 362 patients.,“ Arthritis Rheumatol., 2014 Nov;66(11):3160-9.
7. M. Moradinejad und V. Ziaee, „The incidence of macrophage activation syndrome in children with rheumatic disorders.,“ Minerva
Pediatr., 2011 Dec;63(6):459-66.
8. P. Ruscitti und et al., „Prognostic factors of macrophage activation syndrome, at the time of diagnosis, in adult patients affected by
autoimmune disease: Analysis of 41 cases collected in 2 rheumatologic centers.,“ Autoimmun Rev., 2017 Jan;16(1):16-21.
9. C. Egües Dubuc und et al., „Secondary macrophage activation syndrome due to autoimmune, hematologic, infectious and oncologic
diseases. Thirteen case series and review of the literature.,“ Reumatol Clin., 2015 May-Jun;11(3):139-43.
10. G. Schulert und A. Grom, „Pathogenesis of Macrophage Activation Syndrome and Potential for Cytokine-Directed Therapies,“ Annu.
Rev. Med., 2015. 66:145–59.
11. R. Cron, S. Davi, F. Minoia und A. Ravelli, „Clinical features and correct diagnosis of macrophage activation syndrome,“ Expert Rev
Clin Immunol. , 2015;11(9):1043-53.
12. A. Billiau, T. Roskams, R. Van Damme-Lombaerts, P. Matthys und C. Wouters, „Macrophage activation syndrome: characteristic findings
on liver biopsy illustrating the key role of activated, IFN-gamma–producing lymphocytes and IL-6– and TNF-alpha–producing
macrophages,“ Blood., 2005 Feb 15;105(4):1648-51.
13. H.-S. Lin, G. Medoff und G. S. Kobayashi, „Effects of Amphotericin B on Macrophages and Their Precursor Cells,“ Antimicrob Agents
Chemother., 1977 Jan;11(1):154-60.
14. M. Asad, P. Bhattacharya, A. Banerjee und N. Ali, „Therapeutic and immunomodulatory activities of short-course treatment of murine
visceral leishmaniasis with KALSOME™10, a new liposomal amphotericin B,“ BMC Infect Dis., 2015 Apr 17;15:188.
15. J. Michot und et al., „Very prolonged liposomal amphotericin B use leading to a lysosomal storage disease.,“ Int J Antimicrob Agents.,
2014 Jun;43(6):566-9.
Bibliografía I