Este documento describe los aspectos clave del manejo de la neutropenia febril en pacientes oncohematológicos. Se enfatiza la urgencia médica de iniciar una antibioterapia empírica precoz, determinar el grupo de riesgo del paciente usando el índice MASCC para guiar el manejo ambulatorio o hospitalario, y considerar terapia combinada o añadir glicopéptidos o antifúngicos según el riesgo de infecciones graves. El objetivo es realizar un diagnóstico y tratamiento tempranos para
2. URGENCIA MÉDICA
O Potencial progresión a sepsis/shock séptico
(mortalidad)
O Diagnóstico temprano tto rápido aumento
supervivencia
O Inicio PRECOZ de antibioterapia EMPÍRICA
O Motivo de retraso de QT y de reducción de
dosis
3. NEUTROPENIA FEBRIL
NEUTROPENIA FIEBRE
O < 500
neutrófilos/microL
o
O < 1000
neutrófilos/microL y
previsión de descenso
a ≤500/microL en 48 h
O Tª ORAL ≥ 38.3ºC
o
O 38ºC mantenida +
de 1h
¡En ocasiones puede
estar ausente!
4. NEUTROPENIAFEBRIL
GRAVEDAD de la infección
inversamente proporcional al recuento
de neutrófilos y directamente
proporcional a la duración y rapidez de
instauración de la neutropenia.
> RIESGO INFECC
GRAVES +
BACTERIEMIA
Neutrófilos < 100/microL
6. NEUTROPENIAFEBRIL Etiología
Alison G. Freifeld et al; Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic
Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America, Clinical Infectious
Diseases, Volume 52, Issue 4, 15 February 2011, Pages e56–e93, https://doi.org/10.1093/cid/cir073
Virus
VHS
VRS
Influenza A/B
Hongos
Candida
Aspergillus
8. 60-70 patógenos Gram (-)
80-90 Gram (+)
> uso de catéteres venosos permanentes
Esquemas de QT + agresivos
Empleo de AB frente a Gram (-)
Actualmente Estafilococos coagulasa negativos
Las enterobacterias (Enterobacter spp, Escherichia coli
y Klebsiella) y gramnegativas no fermentadoras
(Pseudomonas aeruginosa y Stenotrophomonas spp) se
aíslan con menos frecuencia.
> Virulencia e índice de mortalidad
NEUTROPENIAFEBRIL Epidemiología
14. NEUTROPENIAFEBRIL Evaluación
Inicial
Anamnesis
Comorbilidades
Tiempo desde la
última QT
Tto/Profilaxis
con AB reciente
Medicación
habitual
Uso de
dispositivos
Exposición a
tóxicos
(marihuana,
tabaco…)
Exámen Físico
Nivel de
Consciencia
Constantes
vitales
Posibles focos
infecciosos (piel,
pulmón,
catéteres,
orofaringe…)
Laboratorio/Ra
diología
Analítica
completa
(Hemograma,
recuento y
fórmula
leucocitaria)
electrolitos y
equilibrio ác/base
Hemocultivos
Cultivo Orina (si
procede)
Cultivos
específicos según
sospecha
Rx Tórax
20. NEUTROPENIAFEBRIL Estratificación del Riesgo
Otros
Factores de
Riesgo
ECOG
Tipo de
Tumor
Estado
Nutricional
Tipo de
QT
MORTALIDAD
según índice
pronóstico MASCC
< 5% si
MASCC ≥21
Hasta 40% si
MASCC < 15
21. NEUTROPENIAFEBRIL Manejo inicial
Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines . Annals of Oncology 27 (Supplement 5):
v111–v118, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw325
23. NEUTROPENIAFEBRIL Estratificación del Riesgo
< 7 días de duración
Sin Comorbilidades
7 o + días de duración
Neutropenia profunda
Con comorbilidades
BAJ
O
ALT
O
31. NEUTROPENIAFEBRIL duración AB
If the ANC is ≥0.5 × 109/l, the patient is asymptomatic and
has been afebrile for 48 h and blood cultures are negative,
antibacterials can be discontinued [II, A].
If the ANC is ≤0.5 × 109/l, the patient has suffered no
complications and has been afebrile for 5–7 days,
antibacterials can be discontinued except in certain high-risk
cases with acute leukaemia and following high-dose ChT
when antibacterials are often continued for up to 10 days, or
until the ANC is ≥0.5 × 109/l [II, A].
Patients with persistent fever despite neutrophil recovery
should be assessed by an ID physician or clinical
microbiologist and antifungal therapy considered [II, A].
32. EECC aleatorizado no enmascarado realizado en varios centros españoles cuyo objetivo fue evaluar si
la duración del tratamiento antibiótico en pacientes adultos con neutropenia febril sin causa aparente
puede guiarse de forma segura por criterios clínicos (suspensión de antibióticos a las 72h de la
desaparición de la fiebre) en vez de por la duración de la neutropenia (grupo control). La variable
principal fue el número de días sin tratamiento antibiótico en el curso de los 28 días que siguen al
debut de la neutropenia febril, y las variables secundarias la mortalidad cruda, el número de días con
fiebre y el número de eventos adversos en el mismo período.
Se incluyeron un total de 157 pacientes (78 en el brazo de intervención) sobre un total de 709
evaluados tras aplicar los criterios de inclusión/ exclusión. Se observó una disminución significativa del
número de días sin tratamiento antibiótico (17,5 vs. 11,3; p< 0,0003) sin evidenciar un aumento de
mortalidad o de episodios de fiebre. Si bien la frecuencia de eventos adversos en general fue más alta
en el grupo de intervención (duración guiada por clínica) la frecuencia de eventos adversos graves fue
mayor en el de control (duración guiada por neutropenia): 5,1 vs. 12,7 /1000 pacientes-día; p =
0,0087).
Proporciona evidencia de alta calidad de que en algunos pacientes con neutropenia febril no es
necesario continuar tratamiento antibiótico hasta la resolución de la neutropenia. La clave en la
práctica clínica es identificar estos pacientes, que quedan bien definidos en los criterios de
inclusión/exclusión de este estudio.
43. J. A. Virizuela1 et al. Management of infection and febrile neutropenia in patients with solid cancer. CLINICAL GUIDES IN ONCOLOGY. 2015
44.
45.
46. Urgencia médica
Inicio de antibioterapia empírica precoz
Determinar grupo de riesgo (MASCC)
BAJO RIESGO: manejo ambulatorio, AB vía oral
ALTO RIESGO:
– Monoterapia AB inicial
– Terapia combinada si infecciones graves
– Añadir glicopéptido si sospecha de gram + –
- Valorar G-CSF
Fiebre tras 3-5 días, añadir antifúngico
NEUTROPENIAFEBRIL…en RESUMEN, Puntos clave
Notas del editor
de la misma que requieren un diagnóstico y tratamiento URGENTE.
• Elaumentodelaincidenciadelcáncerydela supervivencia originan que sean situaciones cada vez más frecuentes.
• Hacerundiagnósticotempranoyestablecerun tratamiento rápido genera un aumento de la supervivencia y/o de la calidad de vida.
Fiebre-> 50% -60% pacientes con fiebre presentan infección oculta
The signs and symptoms of infection are often absent or muted in the absence of neutrophils, but fever remains an early, although nonspecific, sign.
La frecuencia y Gravedad de la infección son inversamente proporcionales al recuento de neutrófilos. El riesgo de infecciones graves y bacteriemia es mayor por debajo de 100 meutr/mcL. La tasa de disminución del recuento de neutrófilos y la duración de la neutropenia también son factores críticos que miden la reserva de médula ósea y están altamente correlacionados con la gravedad de la infección y el resultado clínico.
En ocasiones puede estar “ausente” –Ancianos o Tratamiento con corticoides, apareciendo otras manifestaciones clínicas como Hipotensión,Taqui/Bradicardia Hipotermia, deterioro clínico
10-20% pacientes con menos de 100 neutr/microL desarrollará “bloodstream infection”.
La bacteriemia ocurre en 10% -25% de todos los pacientes, y la mayoría de los episodios se producen en el contexto de una neutropenia prolongada o profunda (CNA, <100 neutrófilos / mm3)
La clínica infecciosa, aún sin fiebre, se valora de igual manera que si esta estuviese presente.
Otros factores que influyen en la gravedad del proceso son la velocidad de instauración de la neutropenia y su duración.
NCCN 2018:
Las infecciones iniciales al principio de la fiebre y la neutropenia son principalmente bacterianas, mientras que las bacterias resistentes a los antibióticos, la levadura, otros hongos y virus son causas comunes de infecciones posteriores. Estafilococos coagulasa negativos, S aureus, estreptococos del grupo viridans y los enterococos son los principales patógenos grampositivos. Los coliformes (p. Ej., Escherichia coli, especies de Klebsiella, especies de Enterobacter) y Pseudomonas aeruginosa son las infecciones gramnegativas más comunes que complican la neutropenia.El virus del herpes simple (VHS), virus sincitial respiratorio (VSR), parainfluenza e influenza A y B son ocasionalmente, patógenos iniciales.Las infecciones debidas a especies de Candida pueden ocurrir más adelante en el curso de la neutropenia, particularmente como consecuencia de la mucositis gastrointestinal (GI). Las especies de Aspergillus y otros hongos filamentosos son causas importantes de morbilidad y mortalidad en pacientes con neutropenia grave y prolongada. Las muertes por infecciones identificadas al inicio de la fiebre durante la neutropenia siguen siendo poco frecuentes y la mayoría de las muertes asociadas a infecciones se deben a infecciones posteriores durante el curso de la neutropenia
Durante los últimos 40 años se han producido fluctuaciones sustanciales en el espectro epidemiológico de aislados de la corriente sanguínea obtenidos de pacientes neutropénicos febriles. Al principio del desarrollo de la quimioterapia citotóxica, durante los años sesenta y setenta predominaron los patógenos gramnegativos. Luego, durante las décadas de 1980 y 1990, los organismos gram-positivos se volvieron más comunes debido al mayor uso de catéteres venosos plásticos permanentes, que pueden permitir la colonización y entrada de flora cutánea gram-positiva. Actualmente, los estafilococos coagulasa negativos son los aislados de sangre más comunes en la mayoría de los centros; Las enterobacterias (p. Ej., Especies de Enterobacter, especies de Escherichia coli y Klebsiella) y varillas gramnegativas no fermentadoras (p. Ej., Pseudomonas aeruginosa y especies de Stenotrophomonas) se aíslan con menos frecuencia.
Patógenos gram-negativos: – Son los causantes de la mayoría de las infecciones fuera del torrente sanguíneo
European Society for Medical Oncology
Ecog: escala calidad de vida pactes oncológicos
Mortality varies according to the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) prognostic index (Table 1): lower than 5% if the MASCC score is ≥21, but possibly as high as 40% if the MASCC score is <15
Mortality varies according to the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) prognostic index (Table 1): lower than 5% if the MASCC score is ≥21, but possibly as high as 40% if the MASCC score is <15
Mortality varies according to the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) prognostic index (Table 1): lower than 5% if the MASCC score is ≥21, but possibly as high as 40% if the MASCC score is <15
OTROS FR
Mortality varies according to the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) prognostic index (Table 1): lower than 5% if the MASCC score is ≥21, but possibly as high as 40% if the MASCC score is <15
OTROS FR
BAJO: TTO VÍA ORAL. MENOS DEL 1% MORTALIDAD
ALTO: TTO IV
dCriteria for oral antibiotics: no nausea or vomiting, patient able to tolerate oral medications, and patient not on prior fluoroquinolone prophylaxis.eThe fluoroquinolone chosen should be based on reliable Gram-negative bacillary activity, local antibacterial susceptibilities, and the use of quinolone prophylaxis of
fever and neutropenia.fUse clindamycin in place of amoxicillin-clavulanate for penicillin-allergic patients.gNot active against pseudomonas. Recommended for low-risk patients who may not require pseudomonas coverage.
eThe fluoroquinolone chosen should be based on reliable Gram-negative bacillary activity, local antibacterial susceptibilities, and the use of quinolone prophylaxis of fever and neutropenia.
fUse clindamycin in place of amoxicillin-clavulanate for penicillin-allergic patients.gNot active against pseudomonas. Recommended for low-risk patients who may not require pseudomonas coverage.hConsider local antibiotic susceptibility patterns when choosing empiric therapy. At hospitals where infections by antibiotic-resistant bacteria (eg, MRSA, drug-resistant Gram-negative rods) are commonly observed, policies on initial empiric therapy of neutropenic fever may need to be tailored accordingly.iSee Antibacterial Agents (FEV-A) for dosing, spectrum, and specific comments/cautions.jAn initial meta-analysis of clinical trials reported an increase in mortality among patients receiving cefepime versus other beta-lactams (Yahav D, Paul M, Fraser A,et al. Lancet Infect Dis 2007;7:338-348). Subsequent meta-analyses, including one from the FDA, showed no difference in mortality (Kim PW, Wu YT, Cooper C, et al. Clin Infect Dis 2010;51:381-389; Freifeld AG, Sepkowitz K. Clin Infect Dis 2010;51:390-391). Based on these results, the FDA has determined that cefepime remains an appropriate therapy for its approved indications.kWeak Gram-positive coverage and increased breakthrough infections limit utility.lChoice of antibiotic may depend on local antibiotic susceptibility patterns and individual patient syndromes.mIn patients treated with escalated dosing, reassess after 48–72 hours and consider de-escalation.