Se explican los tipos celulares, tejidos y órganos que componen el sitema inmune y como contribuyen a las respuestas inmunes

1. Tema 2.- Células y tejidos del
sistema inmune.
Alfredo Prieto Martín
Bibliografía recomendada
Medicine
Componentes celulares del SI innato
Jorge Monserrat
Componentes celulares del SI adaptativo
Jorge Monserrat

2. 2
Hall of fame
Reconocimiento del trabajo previo de 52 compañeros
En cumplimiento de la Ley de protección de datos los nombre de los 52 alumnos
Que hicieron el estudio previo han sido eliminados de esta versión pública

3. Animo
3
0
5
10
15
20
25
30
35
40
2J 3V 4S 5D 6L
alumnos que responden
Podéis seguir enviando
hasta el miércoles a las 13h

4. 4

5. Importante o interesante
5

6. Índice del tema (Big picture)
1. Componentes celulares del SI leucocitos: series linfoide y
mieloide
2. Organización tisular del SI: OLP y OLS
3. Recirculación de las células del SI: extravasación y retorno
4. Interacciones celulares: presentación antigénica,
cooperación, citotoxicidad
5. Diferenciación celular de las células inmunes
6. Diferenciación inicial OLP Generacion de células y
diferenciación terminal en respuesta a ag
– Estadios de diferenciación funcional tras el reconocimiento
antigénico.
Novel(CD45RA+)/activado/memoria(CD45RO+)/efector
– Polarización de Th: Th1/Th2/Th17/Treg
– Cambio isotípico células B Foliculares de IgM a IgA/IgE/IgG
– Las células B también tienen memoria.
6

7. 7
1. Componentes del sistema inmunitario:
células blancas y órganos linfoides
Desarrollo fetal
En saco vitelino e hígado fetal
Tras nacimiento en médula ósea
• Los leucocitos se originan en la
médula ósea desde progenitores
adyacentes al endostio hacia el
centro vasos sinusoides
• Células madre hematopoyéticas
son CD34+ se auto regeneran y se
diferencian en:
• Progenitores comunes
– progenitor mieloide común da
lugar a la Serie mieloide
• Leucocitos con PAMPR y DAMPR,
pero sin receptores antígeno
específicos
– Progenitor linfoide da lugar a la
Serie linfoide
• Linajes T y B Con receptores
antígeno específicos resultado de
recombinación somática
• Linajes NK y PDC con DAMPR y
PAMPR

8. 8
1.1. Células de la Serie mieloide
• Definición. Células fagocíticas/exocíticas con receptores de
patrones moleculares asociados a patógenos PAMP: LPS, CpG-
ODN, fMLP
• Progenitor mieloide común da lugar a:
– Fagocitos mononucleares: monocito, macrófago, célula de Langerhans,
célula dendrítica mieloide (MDC).
– Mastocitos
– Fagocitos polimorfonucleares, Granulocitos,
• Neutrófilos
• Eosinófilos
• basófilos
granuralidad
tamaño
Monocitos y neutrófilos son los leucocitos más importantes
en la defensa innata frente a bacterias, hongos
Eosinófilos especializados en respuesta contra enemigos no
fagocitables parásitos, hifas fúngicas y helmintos
c3aR c5aR
TM7R

9. La expresión de genes reguladores
maestros compromete a la célula a seguir
una ruta de diferenciación
Diferenciación ¿Cómo?
MEP GMP
9
HSC Precursor totipotencial
MPP Precursor pluripotencial mieloide
GMP CLP Precursor comprometido
Genes
maestros
Reguladores
del desarrollo
Regulan la
expresión de otros
Genes específicos
de linaje

10. Hemos llegado a 67 todavía faltáis 9.
Acepto hasta en el fin de semana con bonificación de
0,05
10
En cumplimiento de la Ley de protección de datos los nombre de los 67 alumnos
Que hicieron el estudio previo han sido eliminados de esta versión pública

11. Receptores en Células Mieloides para moléculas
microbianas (PAMPR), DAMP y para citocinas
• FPR-C3aR-CCR- de tipo 7TM
• TLR-9
• Citocinas IFNgR TNFR
Ligandos microbianos PAMP &
DAMP
ssRNA
TLR8
ssRNA
11
PAMP DAMP
IFNg
Dominios
Repetidos
Ricos en
leucina

12. 12
¿Por qué esta repetida esta diapositiva?
Ligando se une receptor
que transduce señal
PAMPR:

13. Receptores para PAMPs
¿Os acordáis del bocadillo?
• Moléculas Frescas en membrana plasmática ligandos de
pared (lipopolisacáridos, lipopéptidos, flagelina )
• Moléculas de microorganismos hidrolizados en endosomas
ácidos nucleícos
13

14. II. Serie linfoide
1. Se originan de precursores linfoides.
2. Casi todos con receptores para antígenos específicos.
• Tipos de células linfoides
1. Linfocito B reconoce con BCR Ag. fresco en
espacio extracelular
2. Linfocito T reconoce con TCR Ag. Hidrolizado y
transportado desde el interior de células
presentadoras por MHC o CD1
3. Linfocitos NK sin receptores específicos para
antígenos, detectan falta de MHC y células que
sufren estrés celular hsp
4. Células dendríticas linfoplasmacitoides producen
IFNa en respuesta a moléculas de virus que
estimulan sus TLR. Alarma antiviral
14

15. Proporción de las distintas poblaciones
linfocitarias en sangre
15
linfocitos T CD4+
Linfocitos T CD8+
Linfocitos B
Células NK
células dendríticas
linfoplasmacitoides
TCR (II)
TCR (I)
BCR
Ni BCR
Ni TCR
Linfocitos T se extravasan de sangre patrullan los tejidos y retornan a ella
Células B y NK recirculan menos abundan más en el bazo
Reconocen ag en MHC II
Reconocen ag en MHC I o CD1
Reconocen ag fresco
Reconocen no hay MHCI y estrés
Reconocen PAMP virales
Patrones de
recirculación
¿Qué reconocen?

16. 1. fresco en espacio extracelular, endocitan,
procesan y presentan en MHC de clase II
(reconocido por CD4)
– Su receptor es el BCR
– Diferenciación de Linfocitos B, en células plasmáticas
(efectoras secretan Ig), y células B memoria (mantienen Ig
membrana).
– Subpoblaciones de linfocitos B
• B1 (hígado fetal) repertorio restringido población residual en
cavidad peritoneal (productoras de Ab naturales frente a PS)
• B2 convencionales :
– Foliculares (Fo) T dependientes (timodependientes) ags proteicos
– de la zona del manto marginal (MZ) T independientes (timoindependientes)
ags polisacáridos
16
Linfocito B
CD81
YY
Y
Y
Y
Y
Y
B naive
Célula
plasmática
B memoria

17. Desarrollo Competencias
• Sacar sentido de datos científicos, saber
representarlos, analizarlos, interpretarlos,
entenderlos, argumentar y concluir a partir de
ellos
17

18. 0 temas preestudiados de los 16 impartidos
Alumnos que aprobaron
Alumnos que suspendieron
¿Qué es esto?

19. Alumnos repetidores del año pasado Farmacia (37)
0 temas preestudiados de los 16 impartidos
Alumnos que aprobaron Alumnos que suspendieron
de 1 a 4 temas preestudiados de los 16 impartidos
de 5 a 8 temas preestudiados de los 16 impartidos mas de 8 temas preestudiados de los 16 impartidos
8 7
6 16
Descripción
¿Qué se puede concluir?

20. Alumnos en primera convocatoria
0 temas preestudiados
aprobados
Suspensos
de 5 a 8 temas preestudiados
aprobados
Suspensos
mas de 8 temas preestudiados
aprobados
Suspensos
de 1 a 4 temas preestudiados
aprobados
Suspensos
20 10
34 56

21. ¿Cómo reuniríamos la información de estos ocho
gráficos más importante en un único gráfico?
21
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 de 1 a 4 de 5 a 8 de 9 a 16
primera
convocatoria
repetidores
Selección de la información más
importante
Aprobados en cada condición
Proceso
cómo poder comparar grupos de
distintos tamaños
Representado %, no casos
Cómo podemos representar la
información de los ocho quesos
en un sólo gráfico
¿Cuáles son los mensajes que se
pueden transmitir?
Hay una relación directa entre el
estudio previo y la probabilidad de
aprobar en los dos grupos de
alumnos
Porcentajedealumnosqueaprobaron

22. Linfocito T
1. Reconoce Ag. Hidrolizado y transportado desde el interior de
células presentadoras por MHC (péptidos) o CD1 (lípidos)
– Su receptor es el TCR, los Linfocitos T CD3 reconocen en Ag. Transportado en MHC o
CD1
– Células Tab TCRab células T convencionales
• Células citotóxicas CD8 (restrictos por MHC I) matan células infectadas
• Células cooperadoras CD4 (restrictos por MHCII) APC profesionales activan B y macrófagos
– Células NKTab (CD1 restrictas)
• CD4
• DN (Doble Negativo CD4-CD8-)
– Células Tgd TCRgd (parte CD1 restrictas)
• DN
• CD8 22

23. Subpoblaciones de linfocitos T
CD4+(Th)
Los linfocitos CD4+ reconocen
Ag. en moléculas de clase II
• Interaccionan con APCs
profesionales
• Ayudan a las APCs produciendo
citocinas estimuladoras
• Expresan un factor de
transcripción ThPOK que estimula
la expresión de los genes
característicos de los linfocitos
CD4+
• No expresan el factor Runx3que
estimula la expresión de los
genes característicos de los
linfocitos CD8+
CD8+(Tc)
Los linfocitos CD8 reconocen
Ag.en moléculas de clase I
• Interaccionan con células
infectadas
• Secretan citotóxinas y perforinas
• Las matan
• Expresan un factor de
transcripción Runx3 que estimula
la expresión de los genes
característicos de los linfocitos
CD8+
• No expresan el factor ThPOK que
estimula la expresión de los genes
caracteristicos de los linfocitos
CD4+ 23

24. ¿Cómo puede matar un linfocito CD4?
factores de transcripción maestros (ThPOK y Runx3)
24
• Algunos linfocitos CD4 expresan moléculas
típicas de CD8 como FASL (ligando
inductor de muerte de células que
expresan FAS)
• Factor de transcripción del linfocito T
helper (ThPOK) induce la diferenciación
CD4 y por medio del factor SOCS evita la
expresión de genes de CTLs CD8+.
• El factor Runx3 tiene el efecto opuesto
reprime la expresión de genes de las
células Th ej. CD4 y promueve la
diferenciación en un linaje citotóxico CD8
• En ocasiones los linfocitos CD4 pueden
desrreprimir la expresión de genes
característicos de linfocitos CD8. Aparecen
linfocitos CD4+CD8+.
• La IL-15 suprime SOCS y favorece la
conversion de linfocitos CD4 en
citotóxicos.
TCR
MHC II
TCR
MHC I
Las células T CD4+ citotóxicas son una
subpoblación de células efectoras que no
expresan el regulador maestro (ThPOK) y por
tanto pueden expresar genes del programa CD8.
Son muy raras en sangre, pero frecuentes en
intestino
IL-15

25. Sistemas de presentación antigénica
Clase II APC profesional (DC aTCD4, Macrófago a TCD4, B
aTCD4),
Clase I y CD1. célula infectada a TCD8
• MHC Presentación de péptidos CD1 Presentación de glicolípidos
Clase I
Origen
péptido
Citosólico
CD8
Clase II
Origen
péptido
endosomal
CD4
Péptido antigénico
Péptido antigénico
25

26. 26
Linfocitos NK (Natural killer)
1. Null cells sin receptores específicos para el antígeno, morfología Large Granular
Lymphocytes. Fenotipo: CD3-CD56+CD16+
– Linfocitos NK reconocen ausencia de MHC y estrés celular DAMP
• Subtipos :
• CD56 bright inmunoreguladores
• CD16 bright citotóxicos
• Detectan :
1. Estrés celular (KAR)
2. Falta MHC (KIR)
3. IgG unida a membrana ADCC (KAR)
(Antibody dependent cell cytotoxicity)
• Estimulación o falta de inhibición
• provocan respuesta citotóxica

27. Células dendríticas Linfoplasmacitoides (PDC)
• Tienen receptores PAMP para moléculas víricas
TLR-3, 7,8 y 9
• Se localizan en órganos linfoides secundarios (OLS)
• Producen grandes cantidades de IFNa en respuesta
a virus
• Fenotipo: son CD123+CD11c-CD14-
CD303+(receptor de endocitosis tipo lectina u)
CD304+
27
pDC

28. Células dendríticas que no son células dendríticas:
células dendríticas foliculares (FDCs)
•Son células estromales de origen
mesenquimal con dendritas que retienen
Ags que estimulan a las células B
•No presentan antígenos procesados,
retienen antígenos frescos en sus
membranas con receptores para
complemento (CD21 y CD35) y para región
constante de inmunoglobulinas CD32
•Las FDC abundan en los folículos linfoides de
los OLS. Necesitan para activarse una
molécula de membrana producida por las
células B, la linfotoxina o TNFb
•Producen la quimiocina CXCL13 que atrae a
linfocitos CXCR5+ (T y B activados por Ag) a
los centros germinales
•La estimulación de CXCR5 estimula a los
linfocitos B a producir Linfotoxina (LT,TNFb)
que activa a las FDCs y estimula la
producción de CXCL13 que atraerá a más
linfocitos T activados.
28

29. 29
Monocito
Macrófago
CD14+,
CD16+ CD33+
Neutrófilo
CD15+
CD16+
Basófilo
2D7+
Mastocito
CD200R3+
Eosinófilo
CD49d+
CD16-
CD193+
Linfocito T
Cooperador
CD3+ CD4+
Linfocito T
Citotóxico
CD3+ CD8+
Linfocito B
CD19+,CD20+
Linfocito
NK
CD16+
CD56+
Reconocimiento no antígeno específico Reconocimiento
antígeno específico
Anticuerpos
receptores
solubles para el
Antígeno.
Perforinas
FasL, TNF
e IFNg
Fagocitosis y exocitosis Exocitosis
explosiva
Exocitosis polarizada
Citocinas
IL2, IL4
IL-17
IFNg
Radicales oxidantes Mediadores
proinflamatorios
Mediadores
Proinflamatorios y enzimas
Células
Respuesta
Productos
principales
Mecanismo
molec. de
reconocimiento
Tipo de
reconocimiento
Receptores clonales
para el antígeno
FcIgGR
DAMP
FcIgGR, C3dR
PAMP, PRR (TLR)
LPS y manosa
FcIgER
Exocitosis
mantenida
Funciones de células del sistema inmune
IL-12
CD80
CD86
nativoProcesado por APC
Cooperación T-B
Presentación
antigénica
BCRPAMPR DAMPR
MieloideOrigen Linfoide
DC Célula
dendrítica
Mieloide
CD11c CD123
TCR
+TLR
sinapsis
Sinapsis
Killer Helper
1

30. 30
Expansión clonal
Adquisición de propiedades
efectoras por especialización
en la producción de citocinas
Th1, Th2, Th17 ó Tc
Linfocito T
novato
Reordenamientos genéticos
generan receptores
distintos en cada célula T
Selección positiva
Control de calidad:
Selección de las células
con receptores funcionales
¿se ensambla y exporta?
¿Reconoce clase I o II?
Selección negativa
Control de especificidad:
Selección de las células
no autorreactivas
Autorreactivas se eliminan
o reprograman (Treg)
Órgano linfoide primario (Timo)
Reconocimiento
antígenos
presentados
Órgano linfoide secundario (ganglio)
Recirculación linfática
Clon 103-106
Linfocitos T
efectores
Tejido
infectado
Linfocito T
memoria
Proceso de diferenciación celular de los
linfocitos T
Precursores linfoides de médula ósea
Sangre
HEV
Sangre
NO
SI
Recirculación
linfática

31. 31
Expansión clonal
Adquisición de propiedades
efectoras por cambio de isotipo
especialización en la producción
de anticuerpos de alta afinidad quimica
IgG,IgA IgE
(dirigida por citocinas de Th, Th2 ó Th17)
Linfocito B
novato
Reordenamientos genéticos
generan receptores
distintos en cada célula B
Selección positiva
Control de calidad:
Selección de las células
con receptores funcionales
Selección negativa
Control de especificidad:
Selección de las células
no autorreactivas
Eliminación o Breg
Órgano linfoide primario (Médula ósea) D1
Reconocimiento
antigénico
directo
Órgano linfoide secundario (ganglio folículo) S7
Recirculación linfática
Clon
Linfocitos B
plasmáticos
Amígdalas
Médula
Ósea
Folículos
en tejidos
inflamados
Linfocito B
memoria
Proceso de diferenciación celular de los
linfocitos B
Precursores linfoides de médula ósea S1
Sangre
HEV
Sangre
NO
Similitudes (S)
y diferencias (D)
con linfocitos T
S 2
S 6
S5
S4S 3
S8
D3
S10
S 9
D2
S12
S11
D4
D5
SI

32. 32
Órganos linfoides secundarios Territorios drenados
Ganglios linfáticos Piel y tejidos no mucosos
Amígdalas y adenoides Mucosa respiratoria
Placas de Peyer apéndice vermiforme Mucosa digestiva
Tejido linfoide difuso asociado a
mucosas MALT,
Mucosa genito-urinaria
Bazo
Sangre
PRIMARIOS SECUNDARIOS
-Médula Ósea (B)
- Timo (T)
circulan por SP
2.Diferenciación tras
reconocimiento
1. Presentación
Antigénica
(diferente origen ag. según
el órgano Secundario)
Linfocitos
Maduros
Órgano Linfoide
Secundario
Buscan
su Ag
-Diferencian a efectores
-Van a los tejidos a destruir (T)
-a médula a producir Ab (B)
-Generan memoria polarizada
2. ORGANOS LINFOIDES
Generación de
células linfoides
Encuentro de células con
antígenos y reconocimiento
antigénico
NACEN
Reordenan genes rec. Ag.
Se seleccionan los funcionales
Y no autorreactivos
Recirculación linfática

33. 33
Órganos linfoides secundarios (OLS)
Nomenclatura:
• Especializados en la recolección de antígenos desde
distintos compartimentos anatómicos. También
entran en ellos los linfocitos T y B desde la sangre.
– Ganglios linfáticos: desde territorios drenados por
vasculatura linfática-(red de alcantarillado tisular)
– Bazo: desde la sangre.
– X ALT: X associated lymphoid tissue
– GALT: (gut) amígdalas, adenoides, apéndice, placas de
Peyer de mucosa gastrointestinal.
– BALT (Bronchius) mucosa bronquial.
– MALT (mucose) otras mucosas como las urogenitales.

34. Funciones de los órganos linfoides secundarios
• Lugares de inducción de la respuesta inmune:
• Se produce …
1. la presentación antigénica: encuentro APC linfocitos T antígeno-
específicos,
2. Expansión clonal y diferenciación de linfocitos T en células efectoras
polarizadas.
3. Cooperación entre células B y células T combinada con expansión clonal
B y selección de células B productoras de Abs de alta afinidad e isotipos
cambiados.
4. Reactivación de células memoria T y B por reconocimiento de nuevas
moléculas en reinfección
34

35. 35
Arquitectura de los órganos linfoides secundarios
(lugares de encuentro linfocito -Ag)
• Los órganos linfoides secundarios comparten la misma
arquitectura/organización:
1. Dos vías de entrada para aporte de:
1. Lo que se reconoce y quien lo transporta APCs y antígeno (linfa
aferente, células M, capilares peniciliares)
2. y quien lo reconoce células ag-específicas los, linfocitos T y B
(Vénulas de Endotelio Alto (ganglios, p de Peyer), senos venosos
(bazo)
2. Contienen dos ambientes tisulares :
1. áreas T donde ocurre “activación” de linfocitos T por
reconocimiento de ag presentado por DC y diferenciación efectora
de linfocitos Th y Tc
2. y folículos B (activación y diferenciación de células B, presentación de
ag. por B a Th y cooperación de célula Th con B, cambio isotipo,
hipermutación y selección de células B productoras de abs de
mayor afinidad por el ag.

36. Sistema linfático
• Formado por vasos linfáticos que drenan el fluido
estravasado a los tejidos 3 a 4 litros por día en un dulto en
ausencia de inflamación
• Flujo a baja presión y unidireccional transporta células
quilomicrones proteínas
• Los casos linfáticos finos no tienn lamina basal o esta es
incompleta.
• Filamentos de anclaje ex tienden los vasos cuando aumenta
el fluido extravascular
• Van confluyendo precolectores, colectores aferentes con
fluyen en el conducto linfático derecho y el conducto
torácico izquierdo
• Vasos aferentes desembocan en ganglios linfáticos
36

37. 37
Ganglios linfáticos
2.2. B
2.1 T
1.2.
1. Puertas/vías de entrada
– Recogen antígenos y APCs de tejidos subcutáneos a través de vasos linfáticos
aferentes
– Recogen linfocitos desde vénulas de endotelio alto (HEV)
2. Áreas : Folículos B en cortex y áreas T en paracortex
• Linfocitos reconocen antígeno, proliferan y se diferencian en efectores
• T en paracortex (DC- T)
• B en folículos corticales(B-T)
Distribución en cadenas y grupos
cervical, axilar, inguinal
y retroperitoneal
1.1. HEV

38. Repuesta efectora
–Linfocito reconoce Ag
–Produce un clon de linfocitos T efectores
–Vuelven a recircular a sangre por
linfáticos eferentes
–B se extravasan en médula y atacan
desde lejos produciendo sus
anticuerpos (“drones”) vuelan solos
encuentran y neutralizan al enemigo
–T Llegan al tejido infectado y lo infiltran
(“GIJOE”) producen mediadores
proinflamatorios que indican donde
extravasar Abs.
–Juntos Abs y linfosT entran en tejido
inflamado y destruyen al patógeno y a
las células infectadas
38
Sangre
B y T naive
B y T
efectores
B
Médula
ósea
Tejido infectado
Linfocito T
Reconocimiento
in situ IFN g
Aumento permeabilidad
Extravasación abs.
B T

39. 39
Bazo
• Recoge antígenos de la sangre
• Puertas
– Ags entran por capilares de arteriolas penicilares
– Linfocitos entran por Senos venosos marginales y vuelven a
sangre a través de senos venosos
• Zona T PALS
– PeriArteriolar lymphoid sheath
• Zona B:
– 1Folículos y 2manto envolvente
– B folicular y B MZ

40. Recirculación en bazo
40
PA Capillaries open
Circulation to sinuses
Extravasación
linfoide

41. Morfología del bazo
41

42. 42
Placa de Peyer
• Recoge antígenos de luz intestinal a través
células M o multifenestradas dispuestas en
criptas entre las vellosidades (también
presentes en mucosa respiratoria)
• Las Vénulas de endotelio alto aportan los
linfocitos (HEV)
• Zona T (toroidal)
– corona
• Zona B (ovoide)
– Folículos
terminal
Se produce reconocimiento
ag. e Inducción de
respuesta
La respuesta inmune ocurre
en el Epitelio intestinal “El
muro”
por linfocitos T gd
Intraepiteliales (IEL) y en la
lámina propia subyacente
por Linfocitos T ab

43. Células M
43

44. El SI en el tubo digestivo
44
Sitios de inducción
Placas de Peyer y
ganglios mesentéricos
Sitios efectores
Intra Epitelial
Lymphocytes (IEL)
de
microvellosidades
Dos líneas de defensa: epitelio Tgd y lamina propia T ab
Tgd
T ab

45. 45
Apéndice

46. 46
2. Recirculación venolinfática de los
linfocitos T y B novatos y efectores
Circuito
“junior”
Novatos
extra
OLP
Circuito
“senior”
Efectores
Extra
Tejidos
inflamados
Extravasación venosa
Recirculaciónlinfática
Órgano
linfoide
primario
Naive
Sangre
(HEV, S V) OLS
Recirculación
linfática
Sangre
Tejidos
Recirculación
Linfática
OLS
Inflamación
linfoneogénesis

47. Órganos
Linfoides
secundarios
Seno venoso
Vénulas
postcapilares
CLA Tejidos
Piel
a4b7Mucos
as
1 Inflamación local: daño, moléculas típicas patógeno, mol extrañas
Reacción al daño y recirculación: Niveles de alarma inflamatoria
“Órganos
Linfoides
Terciarios”
En territorios
Fuente de Ag. e
Inmuno-
complejos
–Naive CCR7 CD62L
DC
Efector
memoria
Efector
Órgano
linfoide
primario
Naive
47
Memoria central
Naive
Memoria periférica
2 Inflamación
De los O.L.S.
regionales
inducción R.I.
3. Inflamación
sistémica
Ejecución RI
1. Circuito
del linfocito
novato /
Memoria
central
2. Circuito
del linfocito
Efector a
tejidos
inflamados

48. Superficie
Gastro-
intestinal
Superficie
epidérmicaLinfocitos T noveles
alta densidad L-selectina
CD62L++ high bright
Linfocitos T
Efectores y
memoria
gastrointestinales
a4b7+
CLA-
Linfocitos
T efectores y
memoria
epiteliales
a4b7-
CLA+
aeb7
Vasos de la
dermis
sin ligandos de
L-selectina
Con E –selectina y
con E-caderina
Vasos de la
lamina propia
sin ligandos de
L-selectina
ligandos de a4b7
Circulación sanguínea
Direccionamiento de células T efectoras por moléculas de adhesión en
linfocitos T y ligandos en endotelio vascular de distintos territorios
48
Valen para los dos
Tras la activación se han especializado
Vénula Endotelial alta
de la placa de Peyer
mDC intestinales CD103
ligandos de a4b7
baja densidad
De ligandos de L-
selectina
Vénula Endotelial Alta
(HEV) del ganglio
alta densidad
de ligandos de
L-selectina

49. Tema 2 (continuación) Conceptos
básicos en Inflamación e
interacciones celulares
Adhesión leucocito endotelio vascular e infiltración tisular
Sinapsis entre células inmunológicas
Polarización de células Th
Apendices
Inflamación
Iniciación inflamasoma caspasa 1 IL-1b
Tipos de inflamación
Quimioquinas y quimiorreceptores
Otras moléculas de la inflamación
49

50. Interacciones celulares
adhesión de leucocitos a células
endoteliales
• Movies
El proceso de extravasación y migración
En la respuesta inflamatoria
http://www.dnatube.com/video/4140/Leukocyt
e-Rolling-Adhesion
50

51. Expresión de
proteínas de estrés
Necrosis celular
Activación del endotelio vascular
Secreción de
mediadores
proinflamatorios
2. Reclutamiento
Infiltración
amplificación
Migración
al foco
inflamatorio
TNF
Amplificación de
la inflamación local
Adhesión leucocitaria
IL-1, IL-6 y TNFa
desencadenantes de la
respuesta de fase aguda
Secreción de mediadores
proinflamatorios
por leucocitos infiltrantes
Vaso sanguíneo
Tejido
infectadoDaño tisular
1. Activación de
células residentes
Alarma local
Hígado
Hipotálamo
Médula ósea
Proteínas de
fase aguda
PCR, Fiebre, Ab.
1, Alarma local, 2 amplificación local, 3 repercusión sistémica
3. Inflama-
ción OLS
Activación
Endotelio
HEV
4. Repercusión
sistémica
Retorno linfático a
sangre de
mediadores y cels
Roll
Adhesión

52. Reclutamiento leucocitario en vasos inflamados
• Los neutrófilos son las primeras células que atraviesan la pared del vaso sanguíneo
para dirigirse a los sitios de infección.
• Después van los monocitos (MCP-1) y las células dendríticas.
• Analogias: Neutrófilos bomberos Monocitos policía, DC soplones infiltrados, policia
científica,
• Tras expansión clonal de los linfocitos T llegan los linfocitos T efectores
– Linfo T CD4+ investigador al mando
– LT ef CD8+ caza recompensas (blade runner)
N
M /DC L T ef
52
1º
2º 3º

53. Diferenciación de los monocitos
extravasados
• En ausencia de inflamación los monocitos se extravasan, migran y
patrullan los tejidos dando lugar a:
– macrófagos tisulares de distintos tipos y polarizaciones. Su función es recoger
basura (restos de células dañadas o apoptóticas) y vigilar para iniciar la alarma
inflematoria
• M1 clásica
• M2 alternativa.
• Modelo in vitro MDM 14d
• En presencia de inflamación los monocitos se transforman en DC por
acción de GM-CSF e IL-4
– Las DC también pueden polarizarse en DC1(IL-12) y DC2
– Transportarán moléculas del patógeno a los OLS
53

54. El proceso de extravasación y migración
http://www.dnatube.com/video/4140/Leukocyte-Rolling-
Adhesion
1. Disminución de flujo y 2. marginación
las Interaciones de selectinas con
sialil Lewis inician rodamiento.
–3. Interacciones entre quimoquinas y
quimioreceptores producen un cambio
de conformación de integrinas que inicia
la adhesión estable.
–4. Diapédesis interacciones CD31-CD31
–5. Migración a favor de gradientes de
concentración de quimioquinas dirigida
por quimiorreceptores
•Diferenciación mono-DC expresión
nuevos Quimiorreceptores segunda
migración hacia los OLS 54

55. RODAMIENTO
de 1 a 20 s
ACTIVACIÓN DE
INTEGRINAS
DIAPÉDESIS
± 10 min
ADHESIÓN
ESTABLE
reversible en min
MIGRACIÓN
SUBENDOTELIAL
CONTACTO
ALEATORIO
4000 mm/s
CAPTURA
40 mm/s
Integrinas:
a4/b1
a4/b7
aL/b2
aM/b2
aX/b2
Integrinas b1 y b2
CD44
Integrinas:
a4/b1
a4/b7
aL/b2
aM/b2
aX/b2
aV/b3
CD31
Receptores de
quimioquinas y
citoquinas
ligandos de CD62E
CD31
CD62L
CLA
Sialil Lewis a, x
a4/b1
a4/b7
ICAM-1
ICAM-2
VCAM-1
MadCAM-1
ICAM-1
VCAM-1
CD31
Quimioquinas
CD62E
CD31
CD62P
CD62E
CD34
MadCAM-1
MOLÉCULAS
EXPRESADAS
PORCÉLULAS
ENDOTELIALES
MOLÉCULAS
EXPRESADAS
POR
LEUCOCITOS
segundos minutos
Moléculas de adhesión celular e Inflamación regulan el
proceso de adhesión y extravasación
55

56. Distintos niveles de selectividad de la infiltración
celular.
1. Mecanismos “menos Selectivos” (receptores en casi todas las células
inflamatorias): anafilotoxinas (C3a, C5a) Neutrófilos
2. Selectiva ligandos en célula endotelial. Sólo los leucocitos que tienen ligandos se
infiltran.
– Moléculas de adhesión (regionales) especificas de territorio (CLA)
– Quimioquinas (células inflamatorias Th1/Th2):
– Quimoquinas CXC neutrófilos, CC células mononucleares
3. Selectiva antígeno-específica (linfocitos T efectores): Reconocimiento de
antígenos presentados en moléculas de histocompatibilidad de células
endoteliales
– Inducción por IFNg de la expresión de MHC de clase I y clase II en
células endoteliales
– Los que reconocen antígeno se infiltran.
56

57. Más Interacciones celulares en el SI
• Sinapsis inmunológica
• Unión estrecha , estable y organizada
• Video Immunological synapse
• APC-T
– Presentación antigénica
– B-T
– Cooperación por distintos
Tipos de linfocitos Th
• Th1 producen IFNg
• Th2 producen IL-4
• Th9 producen TGFb y la IL-9
• Th17 producen IL-17.
– Las citocinas producidas dirigen los cambios de isotipo en las células B
• Citotoxicidad secretan citotoxinas: perforinas y granzimas
– Presentación antígeno extraño CTL-Célula diana
– Presentación fallida NK-Célula diana
2. Central-supramolecular
Activation cluster
(c-SMAC) 1. Anillo de
moléculas
de adhesión
57

58. Tipos de interacciones sinápticas en el
sistema inmune:
• Las células presentadoras de antígeno (APCs) presentan péptidos
antigénicos en moléculas de histocompatibilidad de clase I (a T
CD8) y de clase II (a TCD4).
• Presentación antigénica que estimula cooperación
– Los linfocitos TCD4 (Th) cooperan con las células presentadoras
profesionales (MO,DC, B) por medio de citocinas.
• Presentación antigénica que estimula citotóxicidad celular
– Los linfocitos TCD8 (Tc) (lisan) a las células infectadas por medio de
citotoxinas.
• Presentación de antígenos glicolipídicos en moléculas de CD1 a
linfocitos T especiales, los linfocitos NKT y los Tgd estás células
también pueden producir citocinas y citotoxinas
58

59. El yin y el yang de las interacciones,
cooperación vs. citotóxicidad
• Las células presentadoras de antígeno
(APCs) presentan péptidos antigénicos
en moléculas de histocompatibilidad de
clase I (a T CD8) y de clase II (a TCD4)
• Los linfocitos TCD4 (Th) cooperan con las
células presentadoras por medio de
citocinas
• Los linfocitos TCD8 (Tc) las matan por
medio de citotoxinas
• Analogía policial:
• Poli bueno CD4, Poli malo CD8

60. Cooperación : ¿Cómo interaccionan y comparten
información las células B y las células T?
60
Th
Célula B recoge endocita y presenta ag. y célula T CD4 lo reconoce y coopera con la célula B
Una vez que la tolerancia se ha roto tenemos células B auto-reactivas que no sólo producen
autoanticuerpos, capturan y presentan autoantígenos con los que activan a los linfocitos T
auto-reactivos.
Rituximab (Anti CD20 Mo Ab) interrumpe este circulo vicioso de estimulación mutua al
eliminar a gran parte de las células B
¿Reconoces tu
lo mismo
que yo?
Th2 ¡Dale
fuerte! ¡A ese
grandullón
pégale con IgE
en todo el
antígeno
Th1 ¡ Es un mierdecilla pero se
oculta dentro de nuestras células
haz IgG para que lo fagocitemos

61. Diferenciación (polarización)
de linfocitos T helper cooperadores es resultado de la
interacción con la APC
61
IL-
10
iTreg
Foxp3 IL-10
TGF- β
Anti IL-4
Inhibe respuestas
inflamatorias
IgE responses
IgA responses
IgG1, IgG3 responses
Extra
definidos por expresión de factores transcripcionales y perfiles de expresión de citocinas
IL-10
Th2 lucha contra Grandes
criminales
T reg Fuera de servicio
Th17 Narcóticos
Th0
Recién
Salido
De la
Academia
Th9 Policía
portuario
Th1 Homicidios
Factores polarizantes factores transcripcionales citocinas producidas isotipos Ig
Jefe dirige la
diferenciación

62. Cuadro resumen de la polarización de
Th
Tipo de
linfocito
Factor
polarizante
(APC)
Factor
transcrip-
cional
Función
Secretan
Favorecen
producción de
Ab.
Células
efectoras
Patógenos
Th1 IL-12 T-bet IFNg IgG1, IgG3 FcIgGR
Macrófago
mDC
Virus, bacterias
y parásitos
intracelulares
Th17 IL-23 ROR-gT IL17 IgG1, IgG3 FcIgGR
Neutrófilos
Bacterias
extracel
Th2 IL-4 GATA-3 IL-4 IgE Mastocitos
basofilos
eosinófilos
Parásitos
multicelulares
no fagocitables
Th9 IL-4 + TGFb ¿? IL-9 Ig A Eosinófilos Parásitos en
cavidad gastro
intestinal
T reg IL-10 FoxP3 IL-10 -- --- Antígenos
propios
62

63. 63
Bibliografía
• Janeway
Inmunobiología
• www2.uah.es/problemb
asedlearning

64. Dudas tema 2
• 16 recirculación
• 10 Polarización
• 8 mecanismos de
respuesta
inflamatoria frente a
daño
• 5Diferenciación y
compromiso
• 5 DP y DN
• Presentación ag.
64

65. Apéndices
Respuesta inflamatoria
65

66. Inflamación (respuesta inflamatoria)
• La inflamación es una respuesta fisiológica de los tejidos vascularizados a
una agresión.
• La respuesta inflamatoria opera tanto en las respuestas inmunes innatas
como en las antígeno específicas.
1. Tiene un origen espacial (foco) y temporal (a partir de un estímulo).
2. Se caracteriza por una extravasación selectiva de células inflamatorias
que intentan reconocer y eliminar al agente causal.
3. Las células acuden al foco de la respuesta y recogen información
molecular del tejido inflamado la llevan al OLS donde: 1 se escogen las
células reactivas (antígeno especificas) y se polariza la respuesta.
4. En los OLS se producen mediadores que retornan a la sangre y actúan de
modo “endocrino” sobre centros termorreguladores, médula ósea e
hígado. Respuesta de fase aguda cambia el perfil de proteínas séricas.
5. La inflamación finaliza por efecto de mediadores anti-inflamatorios y con
procesos de regeneración tisular y fibrosis.
66

67. ¿Por qué la inflamación es importante?
1. Es un conjunto de mecanismos que defienden y mantienen
la integridad del tejido ante la agresión.
2. A su vez los procesos inflamatorios pueden producir daño
tisular y en ausencia o exceso de reparación, enfermedad.
3. Los procesos inflamatorios participan en numerosas
enfermedades y condiciones normales:
– autoinmunes, alérgicas, e infecciosas
– Deportistas
67

68. Respuesta inmune e inflamación.
La inflamación puede iniciarse por mecanismos antígeno
específicos (sensibilización previa) o no antígeno específicos:
• Inflamación antígeno específica es una respuesta inflamatoria
iniciada por anticuerpos o células memoria. Los linfocitos T o
células accesorias con receptores para Fc de anticuerpos (IgG o
IgE) reconocen el antígeno iniciador específico.
• Los receptores implicados son ag especificos BCR y TCR
• La inflamación no antígeno específica se inicia por productos
bacterianos (LPS, toxinas PAMP), por reacción a cuerpos
extraños, traumatismos o productos resultantes de la necrosis
tisular (DAMP).
• Los receptores implicados son los DAMPR y los PAMPR
68

69. Iniciación de reacciones inflamatorias: IL-1
• Reacción inflamatoria
respuesta al daño en
tejidos inflamados
• Recogida de pruebas e
investigación de su origen
• Reconocimiento de PAMP
y DAMP retroalimenta
positivamente la
respuesta inflamatoria
• Inflamasoma (complejo
multiproteico que activa
enzimáticamente la IL-1)

70. Inflamasoma
• Caspasa 1 cistein aspartasa 1
• enzima conversora de
Interleucina 1
• Debe ser hidrolizada para ser
activa
• 1º PAMP estimula síntesis
• Caspasa 1 hidroliza y produce
IL- 1 activa que actúa sobre
endotelio
7070
1ª 2ª

71. Seguridad en cadena en
iniciación de la inflamación
• TNFa primero se transcribe gen se traduce y se
produce como molécula de membrana que
después se libera por acción enzimática,
• Lo hidroliza la TACE (TNF alfa converting enzime)
• ¿Os suena esto de algo?
• ¿Conocéis alguna otra molécula con la que
ocurra algo parecido?
71

72. Distintos tipos de reacciones inflamatorias
1. Inflamación clásica Th1-Th17 IgG :
Inflamación clásica frente a patógenos fagocitables IFNg, IgG, fagocitosis,
citotoxicidad celular, ADCC, y CTL).
1. Desencadenada por Ag. que forman inmunocomplejos con IgG
(CCR2,CCR5, IgG FcR).
2. Estimulada por monocitos, mDC productoras de IL-12,
3. Células efectoras
• macrófagos IgG FcR.
• Neutrófilos IgG FcR (Th17).
• Linfocitos T productores de IFNg.
– activa fagocito aumenta su presentación antigénica
– Aumenta la expresión de MHC I
– aumenta actividad de CTL
72

73. 2. Inflamación tipo Th2-IgE
(en respuesta a helmintos)
La respuesta frente a patógenos en los que fracasa la
fagocitosis (ej. Helmintos) y la alergia o respuesta de
hipersensibilidad inmediata son formas especiales de
inflamación promovidas por células Th2 productoras de IL-
4.
1. Desencadenada por Ag reconocidos por IgE (CCR3,
IgE FcR).
2. Estimulada por Linfocitos T productores de IL-4 (Th2)
cambio de isotipo hacía IgE.
3. Células efectoras
• Células B secretoras de IgE
• Eosinófilos IgE FcR. ADCC
• Basófilos y mastocitos IgE FcR.
73

74. Inflamación Th2 variante Th9-IgA
• Respuesta a helmintos que viven en cavidad
intestinal
• El TGFb y la IL-9 estimulan respuestas de
secrección de IgA eficaces frente a helmintos
como Trichurus.
• Eosinófilos IgA FcR. ADCC
•
• El TGFb participa también en la reparación del
tejido tras la inflamación.
• Su secreción en exceso produce fibrosis del tejido
inflamado.
74

75. Mecanismos Anti-inflamatorios
• Células anti inflamatorias Treg y Breg
– CTLA4 inhiben a APC que pasa a secretar
mediadores antiinflamatorios
– IL-10 CSIF
• Antagonistas de las moléculas inflamatorias
– sTNFr
– IL-Ra
75

76. TNFa, IL-1, IL-6 STNFR, IL-10, IL-1Ra
Equilibrio entre mediadores proinflamatorios y
antiinflamatorios
Regula la intensidad de la respuesta inflamatoria
76

77. Resolucion vs. Cronificación de la
inflamación
• Si el agente extraño es eliminado, finaliza la estimulación proinflamatoria y los
mediadores anti-inflamatorios finalizan el proceso.
• Si el agente no es eliminado completamente, el proceso inflamatorio persiste y
evoluciona hacia una inflamación crónica.
• Autoinmunidad inflamación crónica.
• Alergia inflamación se produce cuando aparece alérgeno (a. estacionales)
• La destrucción y degradación tisular producto de la Inflamación se sigue de
procesos de reparación tisular, que puede producir
– En espacio extravascular fibrosis y remodelación,
– Dentro de vasos supone degradación de coágulos y engrosamiento de la pared del
vaso.
77

78. Webgrafía y Ejercicios
• CDs
http://www.biolegend.com/essential_markers
• http://memorize.com/immuno-i/obinno59
• Profundización mecanismos extravasación
• https://www.youtube.com/watch?v=297HcgD
xb7k
78