Este documento describe la terapia antiangiogénica. Explica que la angiogénesis involucra la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de los existentes y puede ocurrir de manera natural o patológica. Luego se enfoca en el papel del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en la angiogénesis y cómo fármacos anti-VEGF como ranibizumab, bevacizumab y aflibercept funcionan inhibiendo la angiogénesis patológica en condiciones como la degeneración macular

1. TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA
Fellow RETINA – Dr. Eduardo Escobedo Solis
COSA

2. Angiogénesis vs. Vasculogénesis
Angiogénesis = Vasculogénesis
Vasculogénesis = Desarrollo de vasos sanguíneos a partir
de células madre
Angiogénesis = Los nuevos vasos sanguíneos se forman
a partir de los ya existentes.

3. Angiogénesis:
Involucra procesos normales y patológicos
Procesos Normales
• Desarrollo Embrionario
• Ciclo menstrual y embarazo
• Cicatrización de heridas

4. Angiogénesis
Natural
Proceso Angiogénesis
Patológico

5. Angiogénesis: un proceso natural
• Cicatrización de heridas
• Restauración de flujo sanguíneo a los tejidos después
de un trauma o inflamación
• Embarazo
• Desarrollo fetal

6. Angiogénesis: un proceso patológico
• La angiogénesis se encuentra en procesos
patológicos como:
• Crecimiento tumoral
• Artritis
• Enfermedad Ocular
• Generalmente en respuesta a hipoxia.

7. Angiogénesis Excesiva:
• DMRE
• Diabetes
• OV
• ROP
• Etc.

8. Angiogénesis: Un balance de Reguladores
Positivos y Negativos
• El balance es mantenido por varios factores de crecimiento
y citoquinas, controlado por un grupo diverso de
inhibidores.
Reguladores Positivos Reguladores Negativos
VEGF TSP-1
FGF Angiostatina y Endostatinas
TNF – α PAI-1

9. Angiogénesis sin balance adecuado
Excesiva
Angiogénesis
Cáncer
Psoriasis Coronariopatías
Artritis Reumatoide Retraso cicatrización
Retinopatía Diabética EVC
Edema Macular Diabético
Neovascularización
Neovasos en iris
Insuficiente
Angiogénesis

10. Investigación anti-VEGF
Año Suceso
1948-1958 Michaelson, Aston & Wise. Hipótesis del “Factor X”
1971 Folkman: Publica hipótesis “Fator Antiangiogénico
Tumoral”
1983 Dvorak: Demuesra el factor de permeabilidad tumoral (VPF)
1989 Ferrara: Clona VPF identificándolo como factor angiogénico.
VPF es nombrado VEGF.
1997 Primeros ensayos clínicos de terapia anti-angiogénica en
cáncer
1999 Primera terapia anti-VEGF en DMRE
2003 VEGF (165) para neovascularización patológica.
2004 FDA apueba anti-VEGF para terapia de cáncer colorrectal
2005 Se inicia la nueva era en la DMRE terapia anti-VEGF

11. Angiogénesis
VEGF
• Familia de glicoproteínas
• Homodiméricas, 34-45 Kda
• Distintas moléculas
• VEGF A
• 110, 121, 165, 189, 205
• VEGF B – E
• Distintos receptores

12. Receptores VEGF

13. Factores pro-angiogénicos
Secretados por tejidos sanos como respuesta
normal del organismo para incrementar el flujo
sanguíneo.

14. Angiogénesis
VEGF
• Secreción basal tiene un efecto trófico sobre las
células endoteliales
• No causa angiogénesis dado el equilibrio con factores
angiostáticos
• Principal estímulo para su producción es la hipoxia.

16. Propiedades de VEGF
• Estimulador de angiogénesis
• Potente inductor de la permeabilidad
vascular
• Efecto proinflamatorio
• Efecto neuroprotector

17. La “Cascada Angiogénica”
HIPOXIA
• Hipoxia esrimula la producción de VEGF y otros
factores angiogénicos de crecimiento vascular.
• Con respuesta en el espacio intraretiniano, subretiniano,
vítreo, iris y ángulo

19. La “Cascada Angiogénica”
• Las células endoteliales
migrando forman nuevos
vasos sanguíneos
(neovascularización) en un
espacio previamente
avascular.
• Estos nuevos vasos son
frágiles:
• Tienen tendencia a “escape” y
sangrado
• Promueven formación de tejido de
cicatrización
• Si son progresivos eventualmente
terminan en pérdida de visión de
tipo irreversible.

20. VEGF y Angiogénesis
• VEGF PERMEABILIDAD (50,000 veces > que
histamina
• Permeabilidad Vascular Anormal, la cual favorece
edema macular y es importante para el inicio de
angiogénesis
• Migración y Proliferación de células endoteliales.

21. Terapia Anti-angiogénica: Mecanismos
de Acción
Esteroides
Anti - VEGF

22. Pegaptanib: Mecanismo de Acción
• HIPOXIA
VEGF 165
Pegaptanib
(MACUGEN)
-Inhibe
permeabilidad
- Inhibe
Neovascularización

23. Ranibizumab: Mecanismo de Acción
• HIPOXIA
VEGF 165 - VEGF 110 - VEGF 121 - VEGF 189 - VEGF 205
Bevacizumab
(AVASTIN)
Ranibizumab
(LUCENTIS)
Alfibercept
(EYLEA)
- Actúan temprano en
la cascada
-Inhibe
permeabilidad
-Inhibe
Neovascularización
-Penetra retina

24. Anti-angiogénicos

25. PEGAPTANIB
• Diseñado por Eyetech
• Aptámero específico
• Isoforma 165
• En DMRE (2005)
• Resultados semejantes a TFD

26. GENENTECH
• Desarrolla terapia-antiangiogénica TUMORAL
• FDA aprueba AVASTIN (Roche)
• Excelente resultado en CA de colon
• Se considera molécula demasiado “grande” para
retina
• Genentech inicia desarrollo de molécula diferente con
menos peso molecular para retina (Ranibizumab –
LUCENTIS – Novartis)
• Genentech 2 antiangiogénicos: AVASTIN y
LUCENTIS
• Roche adquiere GENENTECH!

27. Desarrollo de anticuerpos
monoclonales

28. Alfibercept (EYLEA)
• Producido en células de
ovario de hámster por
tecnología ADN
recombinante.
• Fabricante: Regeneron,
EEUU.

29. Alfibercept
• Acción similar a LUCENTIS,
pero con moléculas de los
receptores 1 y 2 de VEGF,
PIGF
• Bloquea todas las isoformas
• Mucha mayor afinidad
• Mayor actividad biológica:
Actividad intravítrea 1.15mg
vs 0.5mg Ranibizumab
(podría ser usado cada 2 meses
y no cada mes)

32. •GRACIAS!