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INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO PT-BEDAQUILINA
Informe de Posicionamiento Terapéutico de bedaquilina (Sirturo®)
La tuberculosis sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el
mundo, y su manejo adquiere una dimensión más compleja con el incremento de las
resistencias a los medicamentos antituberculosos usados habitualmente. Actualmente el
manejo de estas formas resistentes implica la utilización de medicamentos de segunda línea
(fluoroquinolonas y fármacos inyectables como algunos aminoglucósidos), así como, en
ocasiones, la cirugía resectiva (1-6).
Tanto el diagnóstico de resistencia como el manejo terapéutico de la tuberculosis varían en
función de los medios sanitarios disponibles en cada área. Aunque la incidencia en Europa
tiene una tendencia decreciente, se mantiene estable en población coinfectada por el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH) y muestra una tendencia ascendente en personas de edad
avanzada y en inmunodeprimidos por otras causas (no VIH). En España en el año 2012 se
notificaron 6.019 casos de tuberculosis, lo que corresponde a una tasa de incidencia de 13,04
casos por 100.000 habitantes, de los cuales 3866 presentaron cultivos positivos, estimándose
que de las 871 cepas analizadas en el Centro Nacional de Microbiología, el 4,25 % fueron
MDR-TB (tuberculosis resistente al menos a rifampicina e isoniazida.
El tratamiento estándar de la tuberculosis incluye dos fases, una primera fase intensiva
o de inducción de 2 meses de duración en la que se emplea una combinación de
isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol, seguida de una fase de consolidación
o de continuación en la que se mantienen isoniazida y rifampicina durante, al menos de 4
meses más. La tasa de curación (éxito terapéutico) registrada en el año 2011 en España en
pacientes con tuberculosis pulmonar (TB) es del 73 %, atribuyéndose el fracaso de la terapia a
la presencia de resistencias a los fármacos antituberculosos, la mala adherencia terapéutica y a
peores resultados en pacientes infectados por VIH debido a peor adherencia, interacciones
medicamentosas y deterioro inmunológico. En función de la resistencia a los medicamentos
antituberculosos podemos clasificar las cepas resistentes en 3 grupos: †
• MDR-TB: tuberculosis resistente al menos a rifampicina e isoniazida.
• Pre-XDR-TB: MDR-TB, más resistencia a uno de los dos grandes grupos de medicamentos
de segunda línea (fluoroquinolonas e inyectables de segunda línea), pero no a los dos.
• XDR-TB: MDR-TB, más resistencia a los dos grandes grupos de medicamentos de segunda
línea, las fluoroquinolonas y los inyectables de segunda línea).
† Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 10 de febrero de 2015 (ver nota al
final)
El tratamiento de la tuberculosis multirresistente debería ser individualizado, debiendo
guiarse por los resultados del test de susceptibilidad a fármacos de cada cepa, así como por el
historial de fármacos antituberculosos utilizados por el paciente en el pasado. En estos casos
existen diferentes regímenes de mayor duración que incluyen fluoroquinolonas, medicamentos
inyectables (aminoglucósidos o capreomicina) y otros antibióticos orales o agentes
quimioterápicos de segunda línea (cicloserina, ácido para- aminosalicílico, terizodona, linezolid,
etcétera).
BEDAQUILINA (SIRTURO ® ) Sirturo ®
está indicado en adultos como parte de un tratamiento combinado de la tuberculosis pulmonar
multirresistente (MDR-TB) cuando un régimen de tratamiento efectivo no puede instaurarse por
motivos de resistencia y tolerabilidad (8). Farmacología Bedaquilina es la primera diarilquinolina
que inhibe específicamente a la ATP (adenosina 5’-trifosfato) sintasa micobacteriana, una
enzima esencial para la generación de energía en Mycobacterium tuberculosis. La inhibición de
la ATP sintasa produce efectos bactericidas para los bacilos tuberculosos tanto en estado de
replicación activa como latentes. Se administra vía oral, con una dosificación en la fase
intensiva del tratamiento de 400 mg al día durante 2 semanas, y posteriormente se reduce a
200 mg, 3 veces por semana hasta completar 24 semanas de tratamiento.
La bedaquilina se debe utilizar Como en cualquier régimen alternativo a los fármacos de
primera línea, se recomienda administrar bedaquilina mediante un tratamiento observado
directamente (TOD).
La bedaquilina no se debe utilizar en pacientes con enfermedad hepática severa (Child-Pugh
C) y se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa que
requieren diálisis. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas asociado a un aumento de
la exposición sistémica, no se recomienda la administración conjunta prolongada de
bedaquilina y de inhibidores moderados o potentes de la CYP3A4 durante más de 12 semanas.
Eficacia El desarrollo clínico de bedaquilina ha incluido 4 estudios fase II, el C-202 de búsqueda
de dosis, el C-208 con sus dos subestudios (etapa 1 y 2).
Estudio C208: es un estudio fase II, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego en el
que se evalúa la eficacia antituberculosa y la seguridad de bedaquilina en pacientes con
diagnóstico de TB y cultivo de esputo positivo para Mycobacterium tuberculosis multirresistente.
Se excluyeron pacientes cuya enfermedad se había tratado previamente con fármacos de
segunda línea o que presentaban resistencia a 3 de las 5 clases de medicamentos indicados
para MDR-TBC. También fueron excluidos del estudiopacientes coinfectados por VIH con
CD4<300, tuberculosis complicada o que presentaran manifestaciones extrapulmonares o
neurológicas graves. Asimismo, se excluyeron pacientes que presentaban los siguientes
criterios electrocardiográficos: arritmias, prolongación marcada del intervalo QT/QTc (ej.
QTcF>450 ms), historia de factores de riesgo torsadogénico o el uso concomitante de
medicaciones que pudieran prolongar el intervalo QT/QTc. Los principales datos demográficos
fueron los siguientes, El 63,1 % eran varones, con una mediana de edad de 34 años, el 35 %
eran de raza negra y el 15 % VIH positivos.
Se observó cavitación unilateral en parénquima pulmonar en un 58 % de los pacientes, y
bilateral en un 16 %. En los pacientes con cepas cuyo antibiograma se amplió para estudiar
tanto fármacos de primera como de segunda línea el 76 % (84/111) estaban infectados
fundamentalmente por una cepa MDR-TB y el 22 % (24/111), por una cepa pre-XDR-TB. 3 /111
estaban infectados por una cepa XDR-TB (estos 3 pacientes se excluyeron del análisis por
mITT). Los pacientes se trataron en una primera fase intensiva durante 2 semanas con una
dosis de bedaquilina de 400 mg/día y en una segunda fase de mantenimiento de 6 semanas
(estadio 1) o 22 semanas (estadio 2) con 200 mg tres veces en semana, asociada a un régimen
de base de 5 medicamentos que preferiblemente debía incluir kanamicina, ofloxacino,
etionamidal, pirazinamida y cicloserina/terizidona, en línea con las recomendaciones de la
OMS, similar en todos los pacientes desde el inicio del estudio hasta completar 18-24 meses.
Sin embargo, este régimen podía modificarse por razones de intolerancia o por aparición de
resistencias. El régimen finalmente utilizado fue el recomendado en la mayoría de los casos,
sin diferencias significativas al inicio del estudio. El estudio se dividió en dos subestudios,
realizados en dos etapas consecutivas
• Etapa 1: se aleatorizaron a 47 sujetos en una proporción 1:1 a bedaquilina frente a placebo
durante 8 semanas,
• Etapa 2: se aleatorizaron a 160 sujetos en proporción 1:1 a bedaquilina frente a placebo
durante 24 semanas.
El seguimiento de los pacientes fue de al menos 12 meses tras el primer cultivo negativo. La
variable primaria fue el tiempo hasta la conversión del cultivo de esputo durante el tratamiento
con bedaquilina o placebo. Se obtiene un tiempo hasta la conversión de los cultivos de 83
frente a 125 días a favor de bedaquilina con una HR 2.44 [(1.57, 3,80) IC95 %, p<0,0001]. La
tasa de conversión de cultivos de bedaquilina frente a placebo en la semana 24 fue del 79 %
vs. 58 % (p = 0,008), y al final del estudio del 62 % vs. 44 % (p = 0,035). Las tasas de
conversión a las 120 semanas en la población mITT, hay un 62 % (41/66) en el grupo
bedaquilina frente a 44 % (29/66) en el grupo placebo. Las tasas de respuesta en función del
número de fármacos activos (en base a los análisis de sensibilidad) indican que las máximas
tasas de conversión en el grupo de bedaquilina a las 24 semanas se obtuvieron al utilizar
bedaquilina en combinación con al menos tres fármacos activos: 85,4 % cuando se combinó
con ≥3 antituberculosos activos frente a 61,5 % cuando se combinó con <3 antituberculosos
activos. Las mayores tasas de conversión se obtuvieron cuando bedaquilina se combinó con ≥3
antituberculosos activos que incluían FQ e inyectables.
Estudio C-209: es un estudio abierto, fase IIb que evaluó la seguridad, tolerabilidad y eficacia
de 24 semanas de tratamiento con bedaquilina (como parte de un tratamiento individualizado
en 233 pacientes con baciloscopia positiva en esputo en los 6 meses previos a la selección.
Este estudio incluye pacientes de categorías de resistencia MDR-TB, pre-XDR- y XDR-TB. Se
utilizó el mismo esquema de tratamiento del brazo de bedaquilina del estudio C-208 Etapa 2,
en función de los patrones de sensibilidad obtenidos en los estudios in vitro, lo que permitió
optimizar dicho régimen desde el inicio Los criterios de inclusión y exclusión fueron similares a
los del estudio C208, excepto que el estudio C209 incluyó pacientes con tratamiento previo a
MDR-TB o XDR-TB.
Tasas de conversión en semana 24 por número de fármacos activos en el régimen de fondo
(mITT)
BQ: Bedaquilina; RF. Régimen de fondo optimizado
Los resultados obtenidos parecen ser superiores a los del estudio C-208 Etapa 2, con un
tiempo hasta la conversión del cultivo de 57 días, si bien se deben tener en cuenta las
limitaciones de este tipo de comparaciones. En la semana 24, se observó conversión del cultivo
de esputo en 163/205 (79,5 %) de los pacientes. Las tasas de conversión en la semana 24
fueron más altas (87,1 %; 81/93) en los pacientes con MDR-TB, del 77,3 % (34/44) en los
pacientes con pre- XDR-TB, y más bajas (55,6 %; 20/36) en los pacientes con XDR- TB. Al
igual que se observa en el estudio C208, Las tasas de respuesta fueron mayores en los
pacientes en los que se utilizó bedaquilina en combinación con al menos tres fármacos activos.
Resistencias: la bedaquilina presentó una baja tasa de aparición de resistencias. Durante todo
el desarrollo clínico, sólo 2 pacientes de los 14 en los que fracasó el tratamiento por
persistencia de los cultivos habían desarrollado resistencia (definida como incremento de la
CMI de al menos 4 veces respecto a la basal). Por otra parte la aparición de resistencias de
novo a cualquier medicamento incluido en el régimen terapéutico en el grupo de bedaquilina
fue de 2/10 pacientes frente a 16/31 pacientes en el grupo placebo. Aunque no hay datos
suficientes para confirmar este hallazgo, los análisis llevados a cabo muestran que las cepas
con sensibilidad reducida a bedaquilina tienden a ser menos susceptibles a clofazimina. Esto
debe confirmarse durante el ensayo C209, actualmente en marcha. Seguridad La tasa de
acontecimientos adversos fue similar entre bedaquilina y placebo con un 97,5 % y 95,1 %,
mientras que bedaquilina presentó mayor proporción de acontecimientos adversos graves (6,9
% vs. 1,9 %), sin una diferencia clara en cuanto a los acontecimientos adversos notificados. En
ambos grupos la retirada del estudio debida a acontecimientos adversos fue similar (5,1 % vs.
6,2 %) (9).
Los acontecimientos adversos en la población expuesta a bedaquilina en los estudios C-
208 y C-209 más frecuentes fueron gastrointestinales, principalmente náuseas (38 %) y
vómitos (25 %), y se presentaron adicionalmente artralgia (33 %), cefalea (28 %), hiperuricemia
(22,5 %) incremento de las transaminasas (5 %) y anemia (6 %). El incremento en las
transaminasas fue modesto cuantitativamente (grado 1-2), con retorno a los valores basales
tras la finalización del tratamiento.
La bedaquilina mostró tanto en preclínica como en pacientes expuestos un incremento del
intervalo QTc en torno 15,7 ms, presentando un solo caso de QT>500 ms, sin sintomatología
asociada. El 26,6 % de los pacientes tratados con bedaquilina frente a 8,6 % del grupo tratado
con placebo tuvieron valores de QTcF por encima de 450 ms. La magnitud de prolongación del
QTcF fue mayor en los pacientes tratados al mismo tiempo con clofazimina. Por otra parte, los
pacientes tratados con bedaquilina presentaron una mayor tasa de mortalidad en el estudio C-
208 con un 11,8 % (12 pacientes) frente al 3,8 % (4 pacientes) en el grupo placebo. Sin
embargo estas muertes no parecieron relacionarse con el medicamento (infarto de miocardio a
los 4 meses de la retirada, intoxicación alcohólica, cirrosis pre-existente, shock séptico
secundario a peritonitis, accidente cerebrovascular y 6 casos de progresión de la tuberculosis
tras retirada del tratamiento).
DISCUSIÓN La MDR-TB es un problema con limitada repercusión desde el punto de vista
cuantitativo en España, pero de gran relevancia clínica y epidemiológica. Dado que el
tratamiento actual de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos implica un tratamiento
combinado con una duración de hasta 18-24 meses totales empleando fármacos con actividad
antituberculosa de diferente clase (preferiblemente inyectables, fluoroquinolonas y
bacteriostáticos de segunda línea), con administración diaria con una tasa de mortalidad para
MDR-TB del 15 % en el año 2009, y con una tasa de pérdida del seguimiento de los pacientes
del 28 %, la OMS considera esta patología como una necesidad médica sin cubrir, debido a la
falta de estrategias que permitan simplificar, acortar la duración y mejorar el perfil de seguridad
de los regímenes terapéuticos así como incrementar las opciones de tratamiento con fármacos
de segunda línea. La bedaquilina aporta un enfoque distinto al tratamiento de esta entidad al
ser una nueva molécula con actividad frente a cepas tanto en estado de replicación activa
como latentes. Los datos de eficacia en el estudio fase IIb C-208 mostraron una mejora
significativa en los tiempos de conversión del esputo y una mejor tasa de respuesta al
comparar con placebo (diferencia de 42 días y del 18 % al final del estudio, respectivamente).
El estudio presenta ciertas limitaciones metodológicas, como la existencia de leves diferencias
en cuanto a las características basales de los grupos de bedaquilina y placebo en este estudio
(en cuanto a la proporción de pacientes VIH 10 % vs. 20 %; hipoalbuminemia grado 2, 20 % vs.
36 %), aunque el impacto de esas diferencias no fue relevante al evaluar las tasas de
conversión en base al grado de hipoalbuminemia. En el estudio C-209, obtuvo resultados
superiores que el estudio pivotal, probablemente debido a que el régimen de base no era el
mismo para todos los pacientes, individualizándose y optimizándose en base a los análisis de
sensibilidad in vitro (levofloxacino, capreomicina, ácido paraminosalicílico entre otros), lo que
podría explicar parcialmente los mejores resultados obtenidos. Sin embargo, esto se asemeja
en mayor medida a la práctica clínica real y se considera que el estudio C209 apoya los
resultados obtenidos en el estudio controlado C208.
Debido a que la bedaquilina debe usarse en combinación con otros antituberculosos activos y
que no todos los antituberculosos de segunda línea tienen la misma eficacia, se solicitó un
análisis de las tasas de conversión a las 24 semanas en función del régimen de base utilizado
o de su sensibilidad confirmada.
Este análisis indica que bedaquilina debe usarse al menos con otros 3 antituberculosos
con sensibilidad confirmada, de los cuales al menos uno debe ser una fluoroquinolona o
un medicamento inyectable.
En los pacientes tratados será necesario un control electrocardiográfico para descartar el riesgo
de prolongación del intervalo QT y de arritmias. Queda por dilucidar y confirmar los datos de
mortalidad, resolución clínica de la tuberculosis y tasa de recaída en los pacientes expuestos a
bedaquilina, de modo que se realizará un seguimiento de 2 años tras completar el tratamiento a
los pacientes del ensayo fase III STREAM.
CONCLUSIÓN Se recomienda la utilización de bedaquilina en combinación con otros
medicamentos antituberculosos únicamente bajo la prescripción y supervisión de un experto en
el tratamiento de la TB y en régimen de TOD especialmente cuando:
• no sea posible instaurar un tratamiento estándar con 4 fármacos de segunda línea de
diferente clase, incluyendo un medicamento inyectable y una quinolona con pirazinamida.
• en el caso de pre-XDR-TB a la que se añade resistencia a fluoroquinolonas.
• en el caso de XDR-TB cuando no se dispone de al menos cuatro medicamentos de segunda
línea con sensibilidad confirmada.
CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT La Dirección General de Cartera Básica de
Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resolución de no financiación para b edaquilina
(Sirturo®).
Eficacia del delamanid en la tuberculosis pulmonar multirresistente
Introducción:
El delamanid (OPC-67683) es un nuevo fármaco tuberculostático que inhibe la síntesis del
ácido micólico y ha mostrado una potente actividad frente a cepas resistentes de
Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis).
Métodos:
Ensayo clínico multinacional, aleatorizado y controlado, en el que se asignó a 481 pacientes de
entre 18 y 64 años de edad con tuberculosis pulmonar multirresistente a recibir delamanid a
dosis de 100mg 2 veces al día (161 pacientes) (DM100), 200mg 2 veces al día (160 pacientes)
(DM200) o placebo (160 pacientes) durante 2 meses, acompañando a un régimen
tuberculostático estándar. Semanalmente se cultivaron muestras de esputo tanto en medio
líquido como sólido; la conversión del cultivo de esputo se definió como la presencia de 5 o
más cultivos consecutivos sin crecimiento de M. tuberculosis. La medición principal fue
conversión de cultivos de esputo en medio líquido a los 2 meses.
Resultados: El porcentaje de pacientes con conversión del cultivo de esputo en medio líquido
a los 2 meses fue del 29,6% en el grupo que tan solo recibió un régimen tuberculostático
estándar, del 45,4% en el grupo DM100 (p=0,008) y del 41,9% del grupo DM200 (p=0,04). Los
resultados fueron parecidos en la evaluación de la conversión de esputo en medio sólido. La
mayoría de los efectos adversos registrados fueron leves o moderados y se distribuyeron de
manera uniforme entre los grupos. Aunque no se observaron episodios clínicos debidos a un
alargamiento del QT en el electrocardiograma, la presencia de QT prolongado se informó
significativamente de forma más frecuente en los grupos que recibieron delamanid.
Conclusiones: En pacientes con tuberculosis pulmonar multirresistente la administración de
delamanid se asoció a incrementos en la negativización del cultivo de esputo a los dos meses.
El delamanid podría aumentar las opciones de tratamiento en la tuberculosis multirresistente.
Comentario
En las últimas 2 décadas la tuberculosis multirresistente y con resistencia extendida se ha
convertido en un problema de salud mundial. Carecemos de buenos regímenes de tratamiento,
siendo preciso usar combinaciones de fármacos tuberculostáticos de segunda línea de menor
eficacia y mayor toxicidad durante periodos de tiempo prolongados, de hasta 2 años. A pesar
de ello, las tasas de curación y supervivencia son sensiblemente menores que en los pacientes
con tuberculosis sin resistencia a fármacos.
En el estudio comentado el delamanid consiguió aumentar y acelerar la tasa de negativización
del cultivo de esputo en pacientes con tuberculosis pulmonar multirresistente con un
incremento del 53% en la tasa de conversión a negativo del cultivo en medio líquido. Estos
resultados favorables a delamanid se obtuvieron usando una variable principal de eficacia de
relevancia clínica, ya que la negativización del cultivo de esputo a los 2 meses ha demostrado
ser un potente factor predictor de evolución favorable en pacientes con tuberculosis pulmonar
multirresistente (Wallis RS, et al. Lancet. 2010;375:1920-1937). Se incluyó a pacientes de
diferentes continentes y razas lo que hace que sus resultados se puedan extrapolar con cierta
confianza a diferentes entornos. Un porcentaje importante procedía de Europa del Este y
América del Sur, 2 grupos de inmigración representados en nuestro medio y que presentan una
mayor tasa de tuberculosis multirresistente (Molina Rueda MJ, et al. Rev Clin Esp. 2012.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2012.03.013).
Entre las limitaciones del estudio se debe mencionar que hubo una escasa representación de
pacientes con infección VIH, escenario clínico que supone una importante proporción de los
enfermos con tuberculosis. Por otra parte, los pacientes con enfermedad cardiovascular
manifiesta o con QT prolongado basalmente, fueron excluidos del estudio y, por lo tanto, su uso
en estas circunstancias, en pacientes que reciban de forma concomitante fármacos que puedan
prolongar el QT (moxifloxacino, azitromicina, fenotiazinas, haloperidol, etc.) o que presenten
alteraciones metabólicas que asocien QT largo (hipopotasemia, hipocalcemia,
hipomagnesemia), suscita dudas.
En suma, delamanid parece una buena opción para potenciar en un futuro próximo los
regímenes de tratamiento de la tuberculosis pulmonar multirresistente.
LINEZOLID
es un antibiótico sintético de acción sistémica.
Linezolid
Linezolide Structural Formulae.png
Farmacocinética
Biodisponibilidad cercana al 100%
Vida media 4-6 horas
Datos clínicos
Nombre comercial Zyvoxid
Estado legal ?
Vías de adm. oral, intravenosa
Fue el primer antibiótico comercializado del grupo de las 2-oxazolidona y suele reservarse para
el tratamiento de infecciones bacterianas graves donde otros antibióticos han fracasado por
haber generado resistencia a los antibióticos. Está indicado en infecciones de la piel y tejidos
blandos, neumonía nosocomial o adquirida en la comunidad e infecciones por Enterococcus
faecium resistente a vancomicina, siempre que se evidencie o se sospeche resistencia a
meticilina.
Mecanismo de Acción
Su mecanismo de acción consiste en inhibir la síntesis proteica de la bacteria al impedir la
formación del complejo de iniciación (es el único antibiótico que actúa a este nivel). Inhibe la
sínteis proteica al fijarse al sitio P (23s) de la subunidad ribosomal 50s e impedir que se forme
el complejo ribosoma-fMet-tRNA. Se esperaba que las bacterias no pudieran desarrollar
resistencia a este antibiótico, pero ya se han observado, in vitro, cepas de enterococos
(Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis) resistentes a linezolid, y también cepas de
Staphylococcus aureus resistente a meticilina con susceptibilidad reducida a este antibiótico.
También se han aislado cepas resistentes en un paciente sometido a diálisis que estaba siendo
tratado con linezolid por una peritonitis producida por Staphylococcus aureus resistente a
meticilina.
Farmacocinética
Se absorbe muy bien después de administrarse por vía oral. Puede administrarse
independientemente de los alimentos. Presenta una biodisponibilidad oral cercana al 100%, así
que la dosificación oral e intravenosa es la misma. La vida media es de aproximadamente 4 a 6
horas.
Espectro de acción
Linezolid sólo es activo frente a cocos gram-positivos, sobre todo Enterococcus faecium,
Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, y Streptococcus
pyogenes. No tiene efecto sobre bacterias gram-negativas.
Efectos adversos
Los más frecuentes son reacciones cutáneas, pérdida del apetito, diarrea, náuseas,
estreñimiento, insomnio, dolor de cabeza y confusión, fiebre. Más raramente pueden aparecer
reacciones alérgicas, colitis pseudomembranosa, acidosis láctica o trombocitopenia. Linezolid
es un inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO), por lo que debería evitarse un consumo
excesivo de alimentos ricos en tiramina y otras aminas (como bebidas alcohólicas, hígado de
pollo y vaca, quesos añejos, extracto de levadura, arenques salados, etc.) por el riesgo de
desencadenar crisis hipertensivas.

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  • 1. INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO PT-BEDAQUILINA Informe de Posicionamiento Terapéutico de bedaquilina (Sirturo®) La tuberculosis sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo, y su manejo adquiere una dimensión más compleja con el incremento de las resistencias a los medicamentos antituberculosos usados habitualmente. Actualmente el manejo de estas formas resistentes implica la utilización de medicamentos de segunda línea (fluoroquinolonas y fármacos inyectables como algunos aminoglucósidos), así como, en ocasiones, la cirugía resectiva (1-6). Tanto el diagnóstico de resistencia como el manejo terapéutico de la tuberculosis varían en función de los medios sanitarios disponibles en cada área. Aunque la incidencia en Europa tiene una tendencia decreciente, se mantiene estable en población coinfectada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y muestra una tendencia ascendente en personas de edad avanzada y en inmunodeprimidos por otras causas (no VIH). En España en el año 2012 se notificaron 6.019 casos de tuberculosis, lo que corresponde a una tasa de incidencia de 13,04 casos por 100.000 habitantes, de los cuales 3866 presentaron cultivos positivos, estimándose que de las 871 cepas analizadas en el Centro Nacional de Microbiología, el 4,25 % fueron MDR-TB (tuberculosis resistente al menos a rifampicina e isoniazida. El tratamiento estándar de la tuberculosis incluye dos fases, una primera fase intensiva o de inducción de 2 meses de duración en la que se emplea una combinación de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol, seguida de una fase de consolidación o de continuación en la que se mantienen isoniazida y rifampicina durante, al menos de 4 meses más. La tasa de curación (éxito terapéutico) registrada en el año 2011 en España en pacientes con tuberculosis pulmonar (TB) es del 73 %, atribuyéndose el fracaso de la terapia a la presencia de resistencias a los fármacos antituberculosos, la mala adherencia terapéutica y a peores resultados en pacientes infectados por VIH debido a peor adherencia, interacciones medicamentosas y deterioro inmunológico. En función de la resistencia a los medicamentos antituberculosos podemos clasificar las cepas resistentes en 3 grupos: † • MDR-TB: tuberculosis resistente al menos a rifampicina e isoniazida. • Pre-XDR-TB: MDR-TB, más resistencia a uno de los dos grandes grupos de medicamentos de segunda línea (fluoroquinolonas e inyectables de segunda línea), pero no a los dos. • XDR-TB: MDR-TB, más resistencia a los dos grandes grupos de medicamentos de segunda línea, las fluoroquinolonas y los inyectables de segunda línea). † Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 10 de febrero de 2015 (ver nota al final)
  • 2. El tratamiento de la tuberculosis multirresistente debería ser individualizado, debiendo guiarse por los resultados del test de susceptibilidad a fármacos de cada cepa, así como por el historial de fármacos antituberculosos utilizados por el paciente en el pasado. En estos casos existen diferentes regímenes de mayor duración que incluyen fluoroquinolonas, medicamentos inyectables (aminoglucósidos o capreomicina) y otros antibióticos orales o agentes quimioterápicos de segunda línea (cicloserina, ácido para- aminosalicílico, terizodona, linezolid, etcétera). BEDAQUILINA (SIRTURO ® ) Sirturo ® está indicado en adultos como parte de un tratamiento combinado de la tuberculosis pulmonar multirresistente (MDR-TB) cuando un régimen de tratamiento efectivo no puede instaurarse por motivos de resistencia y tolerabilidad (8). Farmacología Bedaquilina es la primera diarilquinolina que inhibe específicamente a la ATP (adenosina 5’-trifosfato) sintasa micobacteriana, una enzima esencial para la generación de energía en Mycobacterium tuberculosis. La inhibición de la ATP sintasa produce efectos bactericidas para los bacilos tuberculosos tanto en estado de replicación activa como latentes. Se administra vía oral, con una dosificación en la fase intensiva del tratamiento de 400 mg al día durante 2 semanas, y posteriormente se reduce a 200 mg, 3 veces por semana hasta completar 24 semanas de tratamiento. La bedaquilina se debe utilizar Como en cualquier régimen alternativo a los fármacos de primera línea, se recomienda administrar bedaquilina mediante un tratamiento observado directamente (TOD). La bedaquilina no se debe utilizar en pacientes con enfermedad hepática severa (Child-Pugh C) y se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa que requieren diálisis. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas asociado a un aumento de la exposición sistémica, no se recomienda la administración conjunta prolongada de bedaquilina y de inhibidores moderados o potentes de la CYP3A4 durante más de 12 semanas. Eficacia El desarrollo clínico de bedaquilina ha incluido 4 estudios fase II, el C-202 de búsqueda de dosis, el C-208 con sus dos subestudios (etapa 1 y 2). Estudio C208: es un estudio fase II, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego en el que se evalúa la eficacia antituberculosa y la seguridad de bedaquilina en pacientes con diagnóstico de TB y cultivo de esputo positivo para Mycobacterium tuberculosis multirresistente. Se excluyeron pacientes cuya enfermedad se había tratado previamente con fármacos de segunda línea o que presentaban resistencia a 3 de las 5 clases de medicamentos indicados para MDR-TBC. También fueron excluidos del estudiopacientes coinfectados por VIH con CD4<300, tuberculosis complicada o que presentaran manifestaciones extrapulmonares o neurológicas graves. Asimismo, se excluyeron pacientes que presentaban los siguientes criterios electrocardiográficos: arritmias, prolongación marcada del intervalo QT/QTc (ej. QTcF>450 ms), historia de factores de riesgo torsadogénico o el uso concomitante de medicaciones que pudieran prolongar el intervalo QT/QTc. Los principales datos demográficos fueron los siguientes, El 63,1 % eran varones, con una mediana de edad de 34 años, el 35 % eran de raza negra y el 15 % VIH positivos. Se observó cavitación unilateral en parénquima pulmonar en un 58 % de los pacientes, y bilateral en un 16 %. En los pacientes con cepas cuyo antibiograma se amplió para estudiar tanto fármacos de primera como de segunda línea el 76 % (84/111) estaban infectados fundamentalmente por una cepa MDR-TB y el 22 % (24/111), por una cepa pre-XDR-TB. 3 /111
  • 3. estaban infectados por una cepa XDR-TB (estos 3 pacientes se excluyeron del análisis por mITT). Los pacientes se trataron en una primera fase intensiva durante 2 semanas con una dosis de bedaquilina de 400 mg/día y en una segunda fase de mantenimiento de 6 semanas (estadio 1) o 22 semanas (estadio 2) con 200 mg tres veces en semana, asociada a un régimen de base de 5 medicamentos que preferiblemente debía incluir kanamicina, ofloxacino, etionamidal, pirazinamida y cicloserina/terizidona, en línea con las recomendaciones de la OMS, similar en todos los pacientes desde el inicio del estudio hasta completar 18-24 meses. Sin embargo, este régimen podía modificarse por razones de intolerancia o por aparición de resistencias. El régimen finalmente utilizado fue el recomendado en la mayoría de los casos, sin diferencias significativas al inicio del estudio. El estudio se dividió en dos subestudios, realizados en dos etapas consecutivas • Etapa 1: se aleatorizaron a 47 sujetos en una proporción 1:1 a bedaquilina frente a placebo durante 8 semanas, • Etapa 2: se aleatorizaron a 160 sujetos en proporción 1:1 a bedaquilina frente a placebo durante 24 semanas. El seguimiento de los pacientes fue de al menos 12 meses tras el primer cultivo negativo. La variable primaria fue el tiempo hasta la conversión del cultivo de esputo durante el tratamiento con bedaquilina o placebo. Se obtiene un tiempo hasta la conversión de los cultivos de 83 frente a 125 días a favor de bedaquilina con una HR 2.44 [(1.57, 3,80) IC95 %, p<0,0001]. La tasa de conversión de cultivos de bedaquilina frente a placebo en la semana 24 fue del 79 % vs. 58 % (p = 0,008), y al final del estudio del 62 % vs. 44 % (p = 0,035). Las tasas de conversión a las 120 semanas en la población mITT, hay un 62 % (41/66) en el grupo bedaquilina frente a 44 % (29/66) en el grupo placebo. Las tasas de respuesta en función del número de fármacos activos (en base a los análisis de sensibilidad) indican que las máximas tasas de conversión en el grupo de bedaquilina a las 24 semanas se obtuvieron al utilizar bedaquilina en combinación con al menos tres fármacos activos: 85,4 % cuando se combinó con ≥3 antituberculosos activos frente a 61,5 % cuando se combinó con <3 antituberculosos activos. Las mayores tasas de conversión se obtuvieron cuando bedaquilina se combinó con ≥3 antituberculosos activos que incluían FQ e inyectables. Estudio C-209: es un estudio abierto, fase IIb que evaluó la seguridad, tolerabilidad y eficacia de 24 semanas de tratamiento con bedaquilina (como parte de un tratamiento individualizado en 233 pacientes con baciloscopia positiva en esputo en los 6 meses previos a la selección. Este estudio incluye pacientes de categorías de resistencia MDR-TB, pre-XDR- y XDR-TB. Se utilizó el mismo esquema de tratamiento del brazo de bedaquilina del estudio C-208 Etapa 2, en función de los patrones de sensibilidad obtenidos en los estudios in vitro, lo que permitió optimizar dicho régimen desde el inicio Los criterios de inclusión y exclusión fueron similares a los del estudio C208, excepto que el estudio C209 incluyó pacientes con tratamiento previo a MDR-TB o XDR-TB. Tasas de conversión en semana 24 por número de fármacos activos en el régimen de fondo (mITT) BQ: Bedaquilina; RF. Régimen de fondo optimizado Los resultados obtenidos parecen ser superiores a los del estudio C-208 Etapa 2, con un tiempo hasta la conversión del cultivo de 57 días, si bien se deben tener en cuenta las
  • 4. limitaciones de este tipo de comparaciones. En la semana 24, se observó conversión del cultivo de esputo en 163/205 (79,5 %) de los pacientes. Las tasas de conversión en la semana 24 fueron más altas (87,1 %; 81/93) en los pacientes con MDR-TB, del 77,3 % (34/44) en los pacientes con pre- XDR-TB, y más bajas (55,6 %; 20/36) en los pacientes con XDR- TB. Al igual que se observa en el estudio C208, Las tasas de respuesta fueron mayores en los pacientes en los que se utilizó bedaquilina en combinación con al menos tres fármacos activos. Resistencias: la bedaquilina presentó una baja tasa de aparición de resistencias. Durante todo el desarrollo clínico, sólo 2 pacientes de los 14 en los que fracasó el tratamiento por persistencia de los cultivos habían desarrollado resistencia (definida como incremento de la CMI de al menos 4 veces respecto a la basal). Por otra parte la aparición de resistencias de novo a cualquier medicamento incluido en el régimen terapéutico en el grupo de bedaquilina fue de 2/10 pacientes frente a 16/31 pacientes en el grupo placebo. Aunque no hay datos suficientes para confirmar este hallazgo, los análisis llevados a cabo muestran que las cepas con sensibilidad reducida a bedaquilina tienden a ser menos susceptibles a clofazimina. Esto debe confirmarse durante el ensayo C209, actualmente en marcha. Seguridad La tasa de acontecimientos adversos fue similar entre bedaquilina y placebo con un 97,5 % y 95,1 %, mientras que bedaquilina presentó mayor proporción de acontecimientos adversos graves (6,9 % vs. 1,9 %), sin una diferencia clara en cuanto a los acontecimientos adversos notificados. En ambos grupos la retirada del estudio debida a acontecimientos adversos fue similar (5,1 % vs. 6,2 %) (9). Los acontecimientos adversos en la población expuesta a bedaquilina en los estudios C- 208 y C-209 más frecuentes fueron gastrointestinales, principalmente náuseas (38 %) y vómitos (25 %), y se presentaron adicionalmente artralgia (33 %), cefalea (28 %), hiperuricemia (22,5 %) incremento de las transaminasas (5 %) y anemia (6 %). El incremento en las transaminasas fue modesto cuantitativamente (grado 1-2), con retorno a los valores basales tras la finalización del tratamiento. La bedaquilina mostró tanto en preclínica como en pacientes expuestos un incremento del intervalo QTc en torno 15,7 ms, presentando un solo caso de QT>500 ms, sin sintomatología asociada. El 26,6 % de los pacientes tratados con bedaquilina frente a 8,6 % del grupo tratado con placebo tuvieron valores de QTcF por encima de 450 ms. La magnitud de prolongación del QTcF fue mayor en los pacientes tratados al mismo tiempo con clofazimina. Por otra parte, los pacientes tratados con bedaquilina presentaron una mayor tasa de mortalidad en el estudio C- 208 con un 11,8 % (12 pacientes) frente al 3,8 % (4 pacientes) en el grupo placebo. Sin embargo estas muertes no parecieron relacionarse con el medicamento (infarto de miocardio a los 4 meses de la retirada, intoxicación alcohólica, cirrosis pre-existente, shock séptico secundario a peritonitis, accidente cerebrovascular y 6 casos de progresión de la tuberculosis tras retirada del tratamiento). DISCUSIÓN La MDR-TB es un problema con limitada repercusión desde el punto de vista cuantitativo en España, pero de gran relevancia clínica y epidemiológica. Dado que el tratamiento actual de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos implica un tratamiento combinado con una duración de hasta 18-24 meses totales empleando fármacos con actividad antituberculosa de diferente clase (preferiblemente inyectables, fluoroquinolonas y bacteriostáticos de segunda línea), con administración diaria con una tasa de mortalidad para MDR-TB del 15 % en el año 2009, y con una tasa de pérdida del seguimiento de los pacientes
  • 5. del 28 %, la OMS considera esta patología como una necesidad médica sin cubrir, debido a la falta de estrategias que permitan simplificar, acortar la duración y mejorar el perfil de seguridad de los regímenes terapéuticos así como incrementar las opciones de tratamiento con fármacos de segunda línea. La bedaquilina aporta un enfoque distinto al tratamiento de esta entidad al ser una nueva molécula con actividad frente a cepas tanto en estado de replicación activa como latentes. Los datos de eficacia en el estudio fase IIb C-208 mostraron una mejora significativa en los tiempos de conversión del esputo y una mejor tasa de respuesta al comparar con placebo (diferencia de 42 días y del 18 % al final del estudio, respectivamente). El estudio presenta ciertas limitaciones metodológicas, como la existencia de leves diferencias en cuanto a las características basales de los grupos de bedaquilina y placebo en este estudio (en cuanto a la proporción de pacientes VIH 10 % vs. 20 %; hipoalbuminemia grado 2, 20 % vs. 36 %), aunque el impacto de esas diferencias no fue relevante al evaluar las tasas de conversión en base al grado de hipoalbuminemia. En el estudio C-209, obtuvo resultados superiores que el estudio pivotal, probablemente debido a que el régimen de base no era el mismo para todos los pacientes, individualizándose y optimizándose en base a los análisis de sensibilidad in vitro (levofloxacino, capreomicina, ácido paraminosalicílico entre otros), lo que podría explicar parcialmente los mejores resultados obtenidos. Sin embargo, esto se asemeja en mayor medida a la práctica clínica real y se considera que el estudio C209 apoya los resultados obtenidos en el estudio controlado C208. Debido a que la bedaquilina debe usarse en combinación con otros antituberculosos activos y que no todos los antituberculosos de segunda línea tienen la misma eficacia, se solicitó un análisis de las tasas de conversión a las 24 semanas en función del régimen de base utilizado o de su sensibilidad confirmada. Este análisis indica que bedaquilina debe usarse al menos con otros 3 antituberculosos con sensibilidad confirmada, de los cuales al menos uno debe ser una fluoroquinolona o un medicamento inyectable. En los pacientes tratados será necesario un control electrocardiográfico para descartar el riesgo de prolongación del intervalo QT y de arritmias. Queda por dilucidar y confirmar los datos de mortalidad, resolución clínica de la tuberculosis y tasa de recaída en los pacientes expuestos a bedaquilina, de modo que se realizará un seguimiento de 2 años tras completar el tratamiento a los pacientes del ensayo fase III STREAM. CONCLUSIÓN Se recomienda la utilización de bedaquilina en combinación con otros medicamentos antituberculosos únicamente bajo la prescripción y supervisión de un experto en el tratamiento de la TB y en régimen de TOD especialmente cuando: • no sea posible instaurar un tratamiento estándar con 4 fármacos de segunda línea de diferente clase, incluyendo un medicamento inyectable y una quinolona con pirazinamida. • en el caso de pre-XDR-TB a la que se añade resistencia a fluoroquinolonas. • en el caso de XDR-TB cuando no se dispone de al menos cuatro medicamentos de segunda línea con sensibilidad confirmada. CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT La Dirección General de Cartera Básica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resolución de no financiación para b edaquilina (Sirturo®).
  • 6. Eficacia del delamanid en la tuberculosis pulmonar multirresistente Introducción: El delamanid (OPC-67683) es un nuevo fármaco tuberculostático que inhibe la síntesis del ácido micólico y ha mostrado una potente actividad frente a cepas resistentes de Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). Métodos: Ensayo clínico multinacional, aleatorizado y controlado, en el que se asignó a 481 pacientes de entre 18 y 64 años de edad con tuberculosis pulmonar multirresistente a recibir delamanid a dosis de 100mg 2 veces al día (161 pacientes) (DM100), 200mg 2 veces al día (160 pacientes) (DM200) o placebo (160 pacientes) durante 2 meses, acompañando a un régimen tuberculostático estándar. Semanalmente se cultivaron muestras de esputo tanto en medio líquido como sólido; la conversión del cultivo de esputo se definió como la presencia de 5 o más cultivos consecutivos sin crecimiento de M. tuberculosis. La medición principal fue conversión de cultivos de esputo en medio líquido a los 2 meses. Resultados: El porcentaje de pacientes con conversión del cultivo de esputo en medio líquido a los 2 meses fue del 29,6% en el grupo que tan solo recibió un régimen tuberculostático estándar, del 45,4% en el grupo DM100 (p=0,008) y del 41,9% del grupo DM200 (p=0,04). Los resultados fueron parecidos en la evaluación de la conversión de esputo en medio sólido. La mayoría de los efectos adversos registrados fueron leves o moderados y se distribuyeron de manera uniforme entre los grupos. Aunque no se observaron episodios clínicos debidos a un alargamiento del QT en el electrocardiograma, la presencia de QT prolongado se informó significativamente de forma más frecuente en los grupos que recibieron delamanid. Conclusiones: En pacientes con tuberculosis pulmonar multirresistente la administración de delamanid se asoció a incrementos en la negativización del cultivo de esputo a los dos meses. El delamanid podría aumentar las opciones de tratamiento en la tuberculosis multirresistente. Comentario En las últimas 2 décadas la tuberculosis multirresistente y con resistencia extendida se ha convertido en un problema de salud mundial. Carecemos de buenos regímenes de tratamiento, siendo preciso usar combinaciones de fármacos tuberculostáticos de segunda línea de menor eficacia y mayor toxicidad durante periodos de tiempo prolongados, de hasta 2 años. A pesar de ello, las tasas de curación y supervivencia son sensiblemente menores que en los pacientes
  • 7. con tuberculosis sin resistencia a fármacos. En el estudio comentado el delamanid consiguió aumentar y acelerar la tasa de negativización del cultivo de esputo en pacientes con tuberculosis pulmonar multirresistente con un incremento del 53% en la tasa de conversión a negativo del cultivo en medio líquido. Estos resultados favorables a delamanid se obtuvieron usando una variable principal de eficacia de relevancia clínica, ya que la negativización del cultivo de esputo a los 2 meses ha demostrado ser un potente factor predictor de evolución favorable en pacientes con tuberculosis pulmonar multirresistente (Wallis RS, et al. Lancet. 2010;375:1920-1937). Se incluyó a pacientes de diferentes continentes y razas lo que hace que sus resultados se puedan extrapolar con cierta confianza a diferentes entornos. Un porcentaje importante procedía de Europa del Este y América del Sur, 2 grupos de inmigración representados en nuestro medio y que presentan una mayor tasa de tuberculosis multirresistente (Molina Rueda MJ, et al. Rev Clin Esp. 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2012.03.013). Entre las limitaciones del estudio se debe mencionar que hubo una escasa representación de pacientes con infección VIH, escenario clínico que supone una importante proporción de los enfermos con tuberculosis. Por otra parte, los pacientes con enfermedad cardiovascular manifiesta o con QT prolongado basalmente, fueron excluidos del estudio y, por lo tanto, su uso en estas circunstancias, en pacientes que reciban de forma concomitante fármacos que puedan prolongar el QT (moxifloxacino, azitromicina, fenotiazinas, haloperidol, etc.) o que presenten alteraciones metabólicas que asocien QT largo (hipopotasemia, hipocalcemia, hipomagnesemia), suscita dudas. En suma, delamanid parece una buena opción para potenciar en un futuro próximo los regímenes de tratamiento de la tuberculosis pulmonar multirresistente. LINEZOLID es un antibiótico sintético de acción sistémica. Linezolid Linezolide Structural Formulae.png Farmacocinética Biodisponibilidad cercana al 100% Vida media 4-6 horas
  • 8. Datos clínicos Nombre comercial Zyvoxid Estado legal ? Vías de adm. oral, intravenosa Fue el primer antibiótico comercializado del grupo de las 2-oxazolidona y suele reservarse para el tratamiento de infecciones bacterianas graves donde otros antibióticos han fracasado por haber generado resistencia a los antibióticos. Está indicado en infecciones de la piel y tejidos blandos, neumonía nosocomial o adquirida en la comunidad e infecciones por Enterococcus faecium resistente a vancomicina, siempre que se evidencie o se sospeche resistencia a meticilina. Mecanismo de Acción Su mecanismo de acción consiste en inhibir la síntesis proteica de la bacteria al impedir la formación del complejo de iniciación (es el único antibiótico que actúa a este nivel). Inhibe la sínteis proteica al fijarse al sitio P (23s) de la subunidad ribosomal 50s e impedir que se forme el complejo ribosoma-fMet-tRNA. Se esperaba que las bacterias no pudieran desarrollar resistencia a este antibiótico, pero ya se han observado, in vitro, cepas de enterococos (Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis) resistentes a linezolid, y también cepas de Staphylococcus aureus resistente a meticilina con susceptibilidad reducida a este antibiótico. También se han aislado cepas resistentes en un paciente sometido a diálisis que estaba siendo tratado con linezolid por una peritonitis producida por Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Farmacocinética Se absorbe muy bien después de administrarse por vía oral. Puede administrarse independientemente de los alimentos. Presenta una biodisponibilidad oral cercana al 100%, así que la dosificación oral e intravenosa es la misma. La vida media es de aproximadamente 4 a 6 horas. Espectro de acción Linezolid sólo es activo frente a cocos gram-positivos, sobre todo Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, y Streptococcus pyogenes. No tiene efecto sobre bacterias gram-negativas. Efectos adversos Los más frecuentes son reacciones cutáneas, pérdida del apetito, diarrea, náuseas, estreñimiento, insomnio, dolor de cabeza y confusión, fiebre. Más raramente pueden aparecer
  • 9. reacciones alérgicas, colitis pseudomembranosa, acidosis láctica o trombocitopenia. Linezolid es un inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO), por lo que debería evitarse un consumo excesivo de alimentos ricos en tiramina y otras aminas (como bebidas alcohólicas, hígado de pollo y vaca, quesos añejos, extracto de levadura, arenques salados, etc.) por el riesgo de desencadenar crisis hipertensivas.