La tuberculosis drogo-resistente es un problema de salud pública creciente. La resistencia a medicamentos se debe principalmente a tratamientos inadecuados y uso incorrecto de medicamentos. Las mutaciones genéticas en genes como katG, inhA, rpoB y pncA son los principales mecanismos de resistencia a isoniazida, rifampicina y otras drogas. El tratamiento requiere múltiples drogas de segunda línea durante 20 meses o más, pero la cobertura terapéutica es deficiente en muchas regiones.

1. Tuberculosis Drogo-Resistente
Dr. C. Daniel Agüero V.
Becado Medicina Interna
Abril 2014

2. Introduccion
 Con la aparición de fármacos efectivos para tratar la
tuberculosis, hace más de cincuenta años, la mayor plaga que
azotaba a la humanidad se convirtió en una enfermedad curable.
 A los pocos años empezó a hacerse evidente una de las grandes
limitaciones del tratamiento: el desarrollo de resistencia a las
drogas antituberculosas.
 Monoterapia directa o encubierta es la principal responsable de
este fenómeno.
 A pesar de nuestros conocimientos actuales, este fenómeno,
derivado del mal uso de los medicamentos, se ha ido agravando
progresivamente.

3.  La OMS estima que actualmente más de un 3% de pacientes
tuberculosos que no han sido previamente tratados tienen
bacilos multirresistentes, cifra que llega al 15% en los antes
tratados.
 A nivel mundial, se estima que en 2012 contrajeron TB-MR
450 000 personas, y que 170 000 fallecieron por esta causa
 Mitad  China, Rusia e India, más del 20% de los nuevos
casos de TB y más del 50% de los casos antes tratados
tienen TB- MR

5.  2012 3,6% de los nuevos casos de TB y el 20% de los tratados
de TB con anterioridad tenian TB –MR.
 2012 94000 pacientes candidatos al tratamiento de la
TB-MR:
A - 84000 con TB-MR confirmado
- Aumento del 42% (2011).
- Los mayores incrementos entre 2011-2012 fueron en
India, Sudafrica y Ucrania.
B - 77000 personas tratamiento de segunda línea.
- 82% de los 94000 casos nuevos
- El deficit de cobertura terapeutica , Africa (51%), y
China, Pakistan y Sudafrica.

8. A finales de 2012 se había
notificado al menos un caso
de TB ultrarresistente en 92
68
 países.

9.  A nivel mundial, solo el 48% de los pacientes con TB-MR
(casos detectados en 2010 )fueron tratados con éxito,
altas tasas de mortalidad y de pérdida durante el
seguimiento.
 En 34 de 107 países se logró una tasa de éxito
terapéutico del 75% o más en los pacientes con TB-MR.

10.  Primaria vs Inicial
.
1.- Natural: Forma Espontánea.
2.- Primaria: Paciente sin tratamiento previo
Inicial: Presente al inicio del tratamiento, se desconoce
historia de tratamiento previo
3.- Secundaria: Paciente previamente tratado, se desconoce
historia de drogo-resistencia
Adquirida: susceptible al inicio del tratamiento, resistencia
presenta durante el curso del tramiento

11.  Monoresistente
 Multidoro-Resistente (MDR):
- Resistente a por lo menos Isoniacida (HIN) y
Rifampicina
 Poliresistente:
-Resistente a 2 ó más drogas, pero ambas no son
Isoniacida ni Rifampicina
 Extensivamente Drogo-Resistente (XDR):
- MDR más resistencia a una fluoroquinolona más a
un inyectable de 2º línea (amikacina, kanamicina,
capreomicina)

12.  Resistencia Isoniacida y Rifampicina
 Resultado de programas inadecuados
 Bajas tasas de Tratamiento Completo
 Practicas clínicas equivocas
 Suministro irregular y mala calidad de medicamentos
Resulta en:
Tratamiento prolongado (6 24 meses)
Esquemas complejos y tóxicos (inyectables 4 – 6 meses)
Costo/ caso aumenta de 10 a 100 veces
Da origen:
Bajas tasas de tratamiento Completo (menor a 80%)
Tasas de letalidad alta

13. Diagnóstico
Historia clínica:
Características demográficas e históricas que deben levantar la sospecha de TB
resistente a los medicamentos incluyen:
 Tratamiento previo para la tuberculosis , sobre todo si la terapia fue
autoadministrado.
 Fracaso del tratamiento de TB con un régimen intermitente dosificado en el contexto
de la infección por VIH avanzada .
 Contagio región con altas tasas de resistencia a medicamentos conocidos .
 Contacto con un paciente con tuberculosis resistente a los medicamentos .
 Falta de respuesta a terapia empírica , sobre todo si la adhesión se ha documentado.
 Tratamiento con fluoroquinolonas para el tratamiento de síntomas compatibles con
neumonía adquirida en la comunidad, que más tarde se demuestra que era TB .
Registros completos de todos cultivos anteriores , resultados de pruebas de
susceptibilidad a fármacos y regímenes de tratamiento se deben obtener

14. Técnicas diagnósticas:

18. Genotipicas:

25. Método de las proporciones Canetti
 Proporción de bacterias "resistentes" en una
población sensible, se define la resistencia como el
crecimiento de al menos el 1% del inóculo bacteriano
que crece en presencia de una concentración "crítica"
del antimicrobiano.
 Laborioso, inóculo a partir del aislamiento primario;
en segundo lugar, incubar las placas el suficiente
tiempo para obtener crecimiento visible.

26. MGIT960 :
 Medios líquidos no radiométricos,
 son los sistemas más empleados en los laboratorios
clínicos aislamiento primario de las micobacterias
como para la realización de antibiogramas.
 Más rápidos, y en general con excelente concordancia
con los métodos clásicos en medio sólido.
 Tienen sin embargo como principal inconveniente que
los resultados pueden alterarse si se contaminan los
cultivos con micobacterias ambientales.

28. DROGAS DE PRIMERA LÍNEA Y
MECANISMOS MOLECULARES DE
RESISTENCIA EN M. TUBERCULOSIS

29.  La resistencia a drogas en M. tuberculosis se debe:
- Alteración secuencia de nucleótidos en genes que
codifican al blanco de acción antibióticos
- M. tuberculosis no se han reportado mecanismos
de adquisición de genes de resistencia vía
plásmidos o transposones.
 Resistencia a múltiples drogas:
- Acumulación de mutaciones individuales en varios
genes, cada uno de los cuales es responsable de la
resistencia a un antibiótico particular.

30. Resistencia a Isoniazida (HIN)

31.  Acción bactericida al interferir con la biosíntesis de ácidos
micólicos
 Captada por el bacilo, es activada por el sistema catalasa-peroxidasa.
 Ausencia de actividad catalasamutaciones en el gen katG,
mecanismos de resistencia a HIN.
 Mutaciones: Región codificante del gen katGcodones 300 al
507,
 Más frecuentes las sustituciones de la serina 315 por treonina
(S315®T) y el residuo de arginina 463 por leucina (R463®L).
 Estas mutaciones explican aproximadamente el 50% de los casos

32.  La enzima enoil ACP reductasaelongación de ácidos
grasos (acido micólico), codificada por gen inhA se
identificó como un blanco de acción de INH
 Las mutaciones en el gen inhA inducen
sobreexpresión del gen inhA y niveles elevados de la
enzima enoil reductasa en cantidades que superan el
poder inhibitorio de INH.
 Representan 25% de los casos de resistencia a INH

33.  Gen ahpC, codificante de la enzima alquil
hidroperóxido reductasa, involucrada en la respuesta
a estrés oxidativo.
 Asociadas a un 10 a 15% resistentes a HIN.

34. Resistencia a Rifampicina

35.  Se une a la ARN polimerasa, responsable del proceso de
transcripción de genes, al inhibir la expresión de genes,
la rifampicina conduce apoptosis.
 La resistencia a rifampicina:
- mutaciones en el gen rpoBsubunidad b de la
ARN polimerasa impiden  rifampicina inhiba la
transcripción
- Se localizan en un corto segmento de 81 pb
codones 507 a 533 del gen.
- Explica en un 95% a 98% resistencia

36. Resistencia a Pirazinamida

37.  Su mecanismo de acción no ha sido bien dilucidado,
aunque se ha señalado la importancia de la acción de
la enzima pirazinamidasa.
 Se activa en medio ácido.
 La pirazinamidasa desaminan la pirazinamida ácido
pirazinoico que es transportado hasta el medio
extracelular por una bomba de expulsión, ahí es
protonada hasta la forma de POAH, que es mas
liposoluble y penetra el bacilo.

38.  Mutaciones gen pncA, codificante de la enzima
pirazinamidasa.
 Entonces, uno de los mecanismos de resistencia a
pirazinamida propuestos hasta el presente es la
deficiencia en pirazinamidasa, con la subsecuente
pérdida de la capacidad de activar el antibiótico

39. Resistencia a Estreptomicina

40.  Aminoglucósido bactericida que actúa sobre los
ribosomas inhibiendo la síntesis de proteínas.
 Mutaciones en el gen rpsl que codifica la proteína
ribosomal S12.
 Otra mutación identificada, pero de menor frecuencia
se localiza en el gen rrs que codifica el ARN ribosomal
16S en una región que interactúa con la proteína S12

41. Resistencia a Etambutol

42.  Compuesto sintético que actúa como bacteriostático, cuyo
mecanismo de acción es inhibir la síntesis de componentes
de la pared micobacteriana .
 Mutaciones región designada como embCAB, que incluye
genes codificantes para arabinosiltransferasas, enzimas
que participan en la síntesis de componentes únicos de la
pared celular de micobacterias
 Se asocian a altos niveles de resistencia y se han
identificado en aproximadamente el 65%

43. Tratamiento de los pacientes con
TB-MDR:

44.  Recomendación 1: Debe usarse una fluoroquinolona.
[Recomendación fuerte → nivel de evidencia muy bajo].
 Recomendación 2: Se deben usar las fluoroquinolas de
generaciones más recientes, por sobre las de más
antigua generación. [Recomendación condicional →
Nivel de evidencia muy bajo].
 Recomendación 3: Debe usarse la etionamida (o
protionamida). [Recomendación fuerte → Nivel de
evidencia muy bajo].

45.  Recomendación 4: Deben indicarse, probablemente, cuatro
drogas antituberculosas de segunda línea para aumentar la
eficacia de los esquemas (incluyendo un agente inyectable),
así como la pirazinamida, que debería ser incluida en la fase
intensiva. [Recomendación condicional → Nivel de evidencia
muy baja].
 Recomendación 5: El régimen de retratamiento debería
incluir al menos pirazinamida, una fluoroquinolona, un
agente inyectable, etionamida (o protionamida), y
cicloserina o PAS (ácido para-aminosalicilico) si no se puede
utilizar cicloserina. [Recomendación condicional → Nivel de
evidencia muy baja].

46. Duración Tratamiento

47.  Recomendación 1: Duración de la fase intensiva de por
lo menos 8 meses. Recomendación condicional → Nivel
de evidencia muy bajo.
 Recomendación 2: La duración del tratamiento total
debe ser de por lo menos 20 meses, en pacientes sin
tratamiento previo por TB-MDR. [Recomendación
condicional → Nivel de evidencia muy bajo].

48. Monitorización Terapia

49.  Recomendación: Uso de baciloscopia de expectoración
y cultivo, en vez de baciloscopia sola para la supervisión
durante el tratamiento de los pacientes con TB-MDR.
[Recomendación condicional — Nivel de evidencia muy
bajo

50. Modelos de manejo de TB-MDR

51.  Recomendación:
 Usar el modelo de manejo principalmente
ambulatorio, más que los modelos principalmente
basados en la hospitalización. [Recomendación
condicional Nivel de evidencia muy baja].

52. Bibliografía
 Guías para el manejo de la tuberculosis resistente. OMS 2011JUAN CARLOS RODRÍGUEZ D. y PAULA
IRAZOQUI G.
 Fármacos con actividad frente a Mycobacterium tuberculosis Pere Coll Servicio de Microbiología.
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Departamento de Genética y Microbiología. Universidad
Autónoma de Barcelona. España.
 Pruebas de sensibilidad para Mycobacterium tuberculosis César Ugarte-Gil 1, Mario Ponce Alvarez1,
David A. J. Moore.
 Resistencia a drogas en M. Tuberculosis: Bases moleculares N Arráiz1, V Bermúdez2, B Urdaneta.
2005
 Evaluación de una técnica de hibridación reversa para identificación rápida de micobacterias en
Chile Evaluation of a reverse hybridization assay for the identification of Mycobacterium in Chile
Tamara Leiva C. Rev Chil Enf Respir 2012; 28: 9-15
 Nuevos desafíos en tuberculosis VICTORINO FARGA C. Rev Chil Enf Respir 2011; 27: 161-168
 Métodos de detección rápida de M. Tuberculosis. Fernando Alcaide Universidad de Barcelona. 2011
 Detección de mutaciones asociadas a cepas multidrogo resistente de Mycobacterium tuberculosis
en Chile Pamela Araya, Maritza Velasco, Javier Tognarelli, Fabiola Arias,Tamara Leiva, Angélica
Sccapatticio, Pablo Alviz, Jorge Fernández, Rev Med Chile 2011; 139: 467-473
 Tuberculosis, Caminero, Fargas Editorial Mediterraneo 3º Edición 2011

53.  Gracias