Las infusiones prolongadas de antibióticos beta-lactámicos pueden mejorar los resultados microbiológicos y clínicos al maximizar la duración de la exposición del fármaco sobre la concentración inhibitoria mínima del patógeno. Las estrategias de infusión prolongada, como la infusión continua o prolongada de más de 3-4 horas, ayudan a alcanzar los objetivos farmacodinámicos mejor que las infusiones cortas tradicionales de 30-60 minutos. Aunque se necesitan más estudios controlados aleatorios, la evid

1. INFUSIÓN PROLONGADA DE ANTIBIÓTICOS
BETA-LACTÁMICOS
INTRODUCCIÓN
Los antibióticos beta-lactámicos demuestran un efecto dependiente del tiempo en la
erradicación bacteriana. Las infusiones prolongadas alcanzan el objetivo de eficacia
farmacodinámica definido para los antibióticos beta-lactámicos con más eficacia que las
infusiones cortas. Por lo tanto, una estrategia de administración de la infusión prolongada
puede mejorar microbiológico y la curación clínica, sobre todo cuando los patógenos
demuestran concentraciones inhibitorias mínimas más altas (MIC). Las estrategias de
administración de la infusión prolongada de antibióticos beta-lactámicos intravenosos
pueden incluir ya sea una infusión continua (para todo el intervalo de dosificación) o una
infusión prolongada (más de 3 a 4 horas).
ANTECEDENTES FARMACOLÓGICO
Los antibióticos beta-lactámicos matan a las bacterias sensibles al inactivar enzimas clave
implicadas en la síntesis de la pared celular, denominadas proteínas de unión a penicilina.
Los agentes beta-lactámicos específicos tienen diferentes vidas medias, pero todos
demuestran efecto dependiente del tiempo. Esto se refiere al fenómeno de que la duración
que el patógeno está expuesto a la droga beta-lactamica es el determinante más
importante de la erradicación bacteriana y la respuesta clínica. Esto está en contraste con
otras clases de antibióticos que exhiben efecto dependiente de la concentración y efecto
post-antibiótico, tales como aminoglucósidos.
La duración de la exposición se mide comúnmente como el porcentaje del intervalo de
dosificación que la concentración de fármaco libre se mantiene por encima de la
concentración mínima inhibitoria (MIC) del patógeno (% fT> MIC). El efecto bactericida
máxima se alcanza cuando la concentración de fármaco libre supera MIC del patógeno
por aproximadamente cuatro veces durante 40 a 60 por ciento del intervalo de
dosificación. Los objetivos óptimos para% fT> MIC varían dependiendo del
medicamento específico (tabla 1).
Maximizar la duración de la exposición se puede realizar de tres formas posibles:
aumento de la dosis, acortando el intervalo de dosificación, o prolongar el tiempo de
infusión (figura 1).

2. Las estrategias de administración de la infusión prolongada de antibióticos beta-
lactámicos intravenosos pueden incluir ya sea una infusión continua (para todo el
intervalo de dosificación) o una infusión prolongada (más de 3 a 4 horas) en comparación
con los tiempos tradicionales, intermitentes de infusión (más de 30 a 60 minutos).
JUSTIFICACIÓN
Aunque de alta calidad, los ensayos controlados aleatorios para apoyar las estrategias de
beta-lactámicos infusión prolongada no están disponibles, justificación de esta práctica se
basa en parte en los principios farmacodinámicos y evidencia de beneficio clínico de los
estudios observacionales y ensayos limitados y sin evidencia de toxicidad adicional.
Además, esta práctica se apoya en un beneficio teórico de la reducción de aparición de
resistencia a los medicamentos y, en algunos casos, los beneficios económicos medibles.
Posible beneficio clínico

3. Los datos clínicos sugieren que prolongados (extendida o continua) infusiones de
betalactámicos son al menos tan eficaz como y, en ciertas circunstancias, tales como la
enfermedad crítica, más eficaz que las infusiones intermitentes tradicionales para las
infecciones gram-negativas. Estos estudios se discuten en detalle en otra parte.
Ventaja terapéutica
Patógenos menos sensibles
El aumento de la resistencia a patógenos y el aumento de los PRM, así como el número
limitado de nuevos agentes antibióticos introducidos en los últimos 10 años, han obligado
a los médicos a explorar maneras de maximizar la administración de beta-lactámicos para
lograr resultados clínicos favorables. Modelos farmacodinámicos sugiere que los
pacientes con infecciones debidas a patógenos que demuestran los PRM más altos, pero
aún están dentro del rango susceptibles se beneficiarían de las estrategias de infusión
prolongados.
Los modelos predictivos de la respuesta clínica basadas en objetivos farmacodinámicos
pueden ayudar a identificar la dosis óptima de antibióticos. Estos modelos
farmacodinámicos permiten entradas de diferentes combinaciones de dosis, intervalo y
tiempo de infusión para estimar la probabilidad de alcanzar el objetivo % fT> MIC. Un
enfoque de modelo predictivo también permite la adaptación a ciertas características de la
población de pacientes o los patrones locales de resistencia a las drogas, específicamente
la distribución local MIC-patógeno antibiótico. Varios estudios que utilizan tales modelos
han apoyado las estrategias de infusión prolongados más que dosificación intermitente
tradicional para las infecciones debidas a Pseudomonas aeruginosa y otros patógenos
gramnegativos con CIM superiores. Las estimaciones de los modelos farmacodinámicos
son a menudo la base para estrategias de dosificación alternativas que luego son
evaluados clínicamente.
Los pacientes con alteración de la farmacocinética - críticamente enfermos, jóvenes o
pacientes obesos, por lo general con cirugía o trauma reciente, pueden tener un
aclaramiento de creatinina > 120 ml / min, se infectan patógenos con MIC superopres, y
patógenos nosocomiales. La enfermedad crítica también puede conducir a alteraciones de
la farmacocinética, tales como espacio libre aumentada de drogas, volúmenes alterados
de distribución, equilibrio de líquidos anormales y / o cambios en la proteína de unión. El
logro de los niveles séricos adecuados de antibióticos en estas poblaciones puede pues ser
extremadamente difícil; dosis más altas y las infusiones prolongadas pueden ser el mejor
enfoque farmacológico en tales situaciones.
El estudio Definición de Niveles antibiótica en Cuidados Intensivos Unidad de Pacientes
(DALI) evaluó si la dosis de beta-lactámicos en pacientes críticamente enfermos alcanza
concentraciones de fármacos asociados con la actividad máxima y si logro de
concentraciones objetivo se correlaciona con los resultados clínicos. Este estudio de
prevalencia farmacocinético multinacional prospectivo incluyó 248 pacientes que
recibieron diversos antibióticos beta-lactámicos para el tratamiento de una infección. La
severidad de la enfermedad en la población de estudio fue alta (puntuación mediana de

4. APACHE II 18). Treinta y tres por ciento de los pacientes infectados recibió prolongada
de dosis de infusión de los beta-lactámicos. Los pacientes que recibieron la terapia de
infusión prolongada tenían más probabilidades de alcanzar el objetivo farmacodinámico
(93 frente a 80 por ciento de los pacientes que recibieron infusiones intermitentes). El
logro de una concentración de antibiótico sobre el MIC para> 50 por ciento del intervalo
de dosis (> 50% fT> MIC) se asoció con resultados clínicos positivos para las infecciones
del torrente sanguíneo, pero no con los pulmones y las infecciones intraabdominales. Este
estudio demostró que los pacientes críticamente enfermos tienen niveles de fármaco en
suero altamente variables y que las infusiones prolongadas no ayudan en la consecución
de los objetivos farmacodinámicos.
Seguridad - Datos disponibles proporcionan información limitada acerca de los eventos
adversos con las estrategias de infusión prolongados. Infusiones prolongadas mantendrán
las concentraciones séricas y drogas tejido más altas que la administración intermitente,
lo que puede aumentar las preocupaciones sobre el potencial de toxicidad del fármaco.
Sin embargo, los fármacos beta-lactámicos son bien tolerados en general, y las estrategias
de infusión prolongada parecen no tener más riesgo de toxicidad de dosificación
intermitente. En los metaanálisis de los estudios disponibles que han examinado los
efectos adversos, no hubo diferencias significativas en la incidencia de las reacciones
adversas fueron reconocidas entre las estrategias de infusión prolongados e intermitentes.
Una excepción a este potencial es doripenem si se administra como una infusión
prolongada, se ha asociado con peores resultados en comparación con la infusión
intermitente en un solo ensayo.
Reducción de selección para la resistencia a los medicamentos - infusiones prolongada
ofrecen períodos de tiempo más cortos en el que los niveles del antibiótico caen bajo la
MIC en el suero y tejidos. Por lo tanto, hay menos crecimiento bacteriano que ocurren
entre las dosis y la erradicación bacteriana más rápida. La muerte rápida bacteriana,
reducción de la carga organismo, y el tiempo reducido en la presencia de concentraciones
de antibióticos sub-MIC pueden resultar en oportunidades de reducción de patógenos
para adquirir nuevos elementos genéticos o reprimir genes de resistencia cromosómica
(por ejemplo, beta-lactamasas AmpC). Además, las estrategias de infusión prolongada
puede provocar una exposición global menor al antibiótico en volumen por día paciente
sin una disminución de las concentraciones séricas (por ejemplo, piperacilina-
tazobactam). Por lo tanto, sobre una base teórica, las estrategias de infusión prolongados
pueden proporcionar una presión menos selectivo que las infusiones cortas y evitar la
aparición de resistencia a los medicamentos adquiridos. Evidencia de este beneficio
teórico es un área de estudio futuro.
Beneficio costo - beneficios económicos de las estrategias de infusión prolongados se han
citado en varios, solo centro, los estudios observacionales. Como un ejemplo, la
dosificación del fabricante de piperacilina-tazobactam para los pacientes con (infusión de
30 minutos de 3,375 a 4,5 gramos cada 6 horas) función renal normal resulta en un total
de 13,5 a 18 gramos de fármaco por día. Por el contrario, una estrategia de infusión
prolongada (infusión de 4 horas de 3.375 gramos cada 8 horas) se traduce en un total de

5. 10.125 gramos de droga por día. La estrategia de la infusión prolongada salva
esencialmente una dosis de piperacilina-tazobactam por día paciente que se traduce en un
ahorro de costes de adquisición de medicamentos. Un estudio estima que la infusión
prolongada piperacilina-tazobactam empleado en un hospital de 650 camas, podría
reducir los costos anuales de adquisición de aproximadamente 68,750 a $ 137,500 por
año [4]. Además de los costos de adquisición, las estimaciones de ahorro de costes debido
a la longitud reducida de la estancia y la reducción de las tasas de complicaciones
también pueden ser importantes. En un análisis que integra cefepima infusión prolongada
y meropenem en una vía de la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM) en
tres unidades de cuidados intensivos, los regímenes de dosificación particulares
resultaron en alto por los costos de adquisición de antibióticos día pero se estimaron para
reducir los costos hospitalarios post-VAP por $ 40.000 por paciente, en gran parte debido
a estadías más cortas. Por último, si los resultados prolongados protocolo de infusión en
intervalos de dosificación más largo (por ejemplo, cada 8 horas en lugar de cada 6 horas),
puede haber ahorros realizados en los costes laborales de enfermería debido a una menor
caso de administración por día paciente.
Facilidad de administración en el ámbito ambulatorio - Las infusiones continuas son más
fáciles de administrar que las infusiones intermitentes en el medio ambulatorio con líneas
intravenosas dedicados y, bombas de infusión con baterías portátiles. A modo de
ejemplo, los pacientes deben tener acceso a su línea y cambiar el cartucho en su bomba
de una sola vez en un período de 24 horas, en lugar de cada cuatro horas con infusiones
intermitentes. Esto es particularmente conveniente para los pacientes que requieren
duraciones prolongadas de terapia administrada en el ámbito ambulatorio (por ejemplo,
pacientes ambulatorios tratamiento antibiótico parenteral para la endocarditis u
osteomielitis). Las infusiones continuas en el ambulatorio se utiliza normalmente para la
penicilina, nafcilina y oxacilina. Muchas bombas ambulatorias también se pueden
programar para permitir infusiones prolongados de piperacilina-tazobactam y cefepima.
INCONVENIENTES
Inconvenientes potenciales para estrategias de dosificación prolongada infusión de beta-
lactámicos incluyen varias barreras logísticas, la necesidad de continuidad de acceso a
línea intravenosa, y las cuestiones de compatibilidad con los medicamentos
coadministrados.
Barreras logísticas - La administración de infusiones prolongadas requieren la utilización
de la bomba intravenosa durante períodos más largos de tiempo, que puede ser
problemático para los pacientes con acceso intravenoso limitada o menores niveles de
atención de enfermería. Como ejemplo, los pacientes en una sala médica pueden necesitar
para caminar al baño o salir de la unidad para los procedimientos, que pueden conducir a
interrupciones en la infusión y de suministro de fármaco alterada. Además, las
enfermeras deben ser conscientes de la necesidad de vaciar la tubería vía intravenosa al
final de la infusión para permitir la completa administración de drogas. Infusiones
prolongada también pueden resultar en una mayor utilización del catéter intravenoso para
el acceso venoso adicional. Los riesgos de las infecciones asociadas a catéter y otras
complicaciones potenciales deben sopesarse con los beneficios de las infusiones

6. prolongadas para los pacientes individuales. Catéteres centrales no deben ser colocados
por el único motivo de la entrega de las infusiones prolongadas a menos proveedores
médicos creen que el beneficio para el paciente individual es mayor que los riesgos de la
colocación del catéter central.
Compatibilidad - La administración de otros medicamentos por vía intravenosa a través
de la misma vía intravenosa se utiliza para una infusión prolongada de beta-lactámicos
puede ser un desafío debido a problemas de compatibilidad. Los farmacéuticos clínicos
pueden ayudar a la enfermería para ayudar a problemas de programación medicamento
resolución y compatibilidad; Sin embargo, si el cambio veces de administración de
medicamentos no alivia los problemas de compatibilidad, la reversión a la infusión
intermitente puede ser apropiado. Libros de texto estándar de compatibilidad se pueden
usar como una referencia.
Un reto de compatibilidad común ocurre con coadministración de piperacilina-
tazobactam y vancomicina porque la compatibilidad depende de la concentración de
vancomicina y si piperacilina-tazobactam es el producto genérico o de marca. De la nota,
la marca piperacilina-tazobactam (Zosyn) está formulado con EDTA, que permite la
compatibilidad ampliada con gentamicina, amikacina, y solución de Ringer con lactato;
Sin embargo, la marca piperacilina-tazobactam no ha sido evaluada por compatibilidad
con vancomicina en concentraciones clínicamente útiles. Los investigadores han
evaluado la compatibilidad física de vancomicina y genérica piperacilina-tazobactam
(que no contiene EDTA) en las concentraciones típicas para infusiones prolongadas.
Concentraciones de vancomicina de 4 mg / ml eran compatibles utilizando simulada
administración de Y con la piperacilina sódica 30 mg / ml, más tazobactam 3,75 mg / ml
y piperacilina sódica 40 mg / ml, más tazobactam 5 mg / ml. Instituciones individuales
tienen diferentes prácticas para concentraciones combinados de vancomicina y productos
piperacilina-tazobactam variables. Los médicos, las enfermeras y los farmacéuticos
deben evaluar la compatibilidad basada en productos disponibles antes de intentar Y-sitio
de estos medicamentos juntos.
Estabilidad - Si los medicamentos se administran durante un período prolongado de
tiempo, deben ser estables durante ese tiempo, y por lo tanto no todos los medicamentos
son apropiados para infusiones prolongadas. Estabilidad de los beta-lactamas puede ser
influenciado por el tipo de fluido intravenoso utilizado para reconstituir el medicamento,
la concentración de la solución final, y la temperatura de almacenamiento. Algunos
agentes beta-lactámicos, tales como carbapenems, no son estables a temperatura ambiente
durante largos períodos de tiempo. La información del producto para la marca de
meropenem (Merrem) notas que meropenem preparado para infusión en solución salina
normal es estable durante 1 hora a temperatura ambiente y hasta 15 horas refrigerada. Sin
embargo, los estudios que examinan la estabilidad han demostrado que meropenem
preparado para perfusión es estable durante hasta 4 horas a temperatura ambiente y hasta
24 horas refrigerado (en concentraciones de hasta 20 mg / ml), lo cual es consistente con
la documentación estabilidad en la información genérica producto. La ampicilina y la
ampicilina / sulbactam se limitan a menudo a infusiones intermitentes debido a sus vidas

7. medias cortas y la estabilidad alterada de ampicilina (8 horas a temperatura ambiente y 48
horas refrigerados).
EFICACIA CLÍNICA
Los datos clínicos que apoyan la infusión prolongada de antibióticos beta-lactámicos
reside en gran parte en estudios prospectivos observacionales o no aleatorios,
principalmente en adultos. Un beneficio clínico de estrategias de infusión prolongada no
se ha demostrado definitivamente en ensayos controlados aleatorios. Las posibles razones
de que los ensayos controlados aleatorios existentes aún no han demostrado beneficios
incluyen pequeño tamaño de la muestra y la baja calidad de los estudios. Otras
limitaciones han sido la inclusión de las poblaciones de pacientes heterogéneos,
incluyendo pacientes infectados con patógenos altamente susceptibles y baja gravedad de
la enfermedad, en los que pueden no necesitar ser mejorado estrategias de dosificación
tradicional. Por último, ha habido estrategias de dosificación prolongados e intermitentes
variables utilizadas en los estudios disponibles que hacen que los datos que recopilan en
las revisiones sistemáticas y meta-análisis de problemática. Bien diseñados, con poder
estadístico adecuado aleatorio Se necesitan ensayos controlados para proporcionar
evidencia definitiva de que la infusión prolongada de antibióticos beta-lactámicos
proporcionan beneficio clínico.
Poblaciones adultas
Datos agrupados - La totalidad de los datos sugiere que infusiones prolongados
(extendida o continua) de betalactámicos son al menos igual de eficaces y, en algunos
casos, más eficaz que las infusiones intermitentes tradicionales para las infecciones
gramnegativas en adultos. En los datos de observación, el mayor beneficio de las
infusiones prolongadas ha sido principalmente en pacientes críticamente enfermos con
mayor gravedad de la enfermedad y en pacientes con infección por P. Aeruginosa. Sin
embargo, los datos en general están limitadas por los pequeños tamaños de las muestras,
la heterogeneidad de las poblaciones de pacientes y estrategias de dosificación y otros
defectos metodológicos.
En un meta-análisis de 29 estudios, incluidos 18 ensayos controlados aleatorios,
comparando infusiones de piperacilina-tazobactam, cefalosporinas y carbapenems, los
datos agrupados demostraron una menor mortalidad (riesgo relativo [RR] 0,66; IC del
95%: 0,53 a 0,83), con extendido o continua en comparación con infusiones
intermitentes. Del mismo modo, una revisión sistemática y meta-análisis de seis estudios
que evalúan los carbapenémicos y / o piperacilina-tazobactam para infecciones
moderadas a severas gramnegativos encontraron un riesgo de mortalidad más baja con
prolongada en comparación con las infusiones intermitentes (RR 0.59, IC 95% 0,41 hasta
0,83). En un pequeño estudio doble ciego, ensayo subsiguiente, controlado, 60 pacientes
con sepsis grave en cinco unidades de cuidados intensivos en Australia y Hong Kong
fueron asignados al azar para recibir la infusión continua versus intermitente de la beta-
lactámicos seleccionado (piperacilina-tazobactam, meropenem, o ticarcilina-ácido
clavulánico). Los pacientes que recibieron antibióticos infusión continua lograron
plasmáticas más altas concentraciones de antibióticos y la curación clínica (70 frente al

8. 43 por ciento). También hubo tendencias no significativas hacia mayores tasas de día-
UCI libre y la supervivencia hasta el alta hospitalaria con la estrategia de infusión
continua. Por el contrario, en un estudio antes-después que comparó los resultados en
pacientes críticamente enfermos con sospecha de infecciones gram-negativas después de
la recepción de la extendida frente infusiones intermitentes de los betalactámicos (261
frente a 242 pacientes, respectivamente), no hubo diferencias en el éxito del tratamiento,
duración de la estancia, o la mortalidad.
Estudios de agentes beta-lactámicos individuales se discuten a continuación. En general,
los datos más prometedores son para infusiones prolongados de piperacilina-tazobactam.
En el meta-análisis de 29 estudios antes mencionados, por ejemplo, un análisis de
subgrupos sugirió que los prolongados infusiones de penicilinas, incluidos piperacilina-
tazobactam, se asociaron con un beneficio de mortalidad, mientras que las infusiones
prolongadas de cefalosporinas o carbapenémicos no eran. Sin embargo, los resultados
aparecen al menos comparables entre prolongados e intermitentes infusiones de
cefalosporinas y meropenem.
Piperacilina-tazobactam - Varios, principalmente estudios observacionales han
demostrado la eficacia de las infusiones prolongados de piperacilina-tazobactam para
infecciones gram-negativas y han sugerido que están asociados con al menos equivalente,
si no superior, al igual que con los resultados estándar, infusiones intermitentes. Sin
embargo, la heterogeneidad entre los grupos de comparación y las limitaciones inherentes
a los estudios observacionales a disminuir la confianza en los resultados de muchos de
estos estudios.
Los siguientes estudios ilustran la gama de los resultados:
• En un solo centro, estudio retrospectivo de pacientes adultos críticamente
enfermos con infección por P. aeruginosa, 102 pacientes que fueron tratados con
una infusión prolongada de piperacilina-tazobactam (3.375 gramos infunden más
de 4 horas cada 8 horas) se compararon con un grupo histórico de 92 pacientes
que recibieron infusiones intermitentes (3,375 gramos infundidos durante 30
minutos cada 6 horas) [4]. Entre los pacientes con una mayor gravedad de la
enfermedad (APACHE II ≥17) en la presentación, la estrategia de infusión
prolongado se asoció con una menor mortalidad de 14 días (12 frente al 32 por
ciento con infusiones intermitentes) y menor duración de la estancia (21 frente a
38 días ). Infusión extendido no se asoció con ninguna diferencia en los resultados
para los pacientes con menor gravedad de la enfermedad. De la nota, el
comparador, grupo de infusión intermitente se le dio una dosis más baja que
normalmente se recomienda para el tratamiento de las infecciones por P.
aeruginosa.
• En la cohorte retrospectiva de extendido-Infusion Piperacilina-tazobactam
(RECIBO) estudio multicéntrico de pacientes adultos con infecciones gram-
negativas, 186 pacientes que recibieron infusión de piperacilina-tazobactam
extendida se compararon con 173 pacientes que recibieron infusiones
intermitentes de comparadores antibióticos beta-lactámicos (es decir, , cefepime,

9. ceftazidima, imipenem-cilastatina, meropenem, doripenem o piperacilina-
tazobactam). El análisis multivariado demostró probabilidades reducidas de
mortalidad en el grupo de infusión prolongada. Sin embargo, hubo importantes
diferencias iniciales entre los grupos. Aunque la gravedad de las puntuaciones de
enfermedad, hospital y la UCI duración de la estancia, y duraciones de
antibióticos fueron comparables, menos pacientes en el grupo ampliado de la
infusión fueron infectados con P. aeruginosa, recibió aminoglucósidos
intravenosos concomitantes, o tenían culturas respiratorias positivas.
• Un estudio de cohorte de 129 pacientes con infecciones por gramnegativos sugirió
resultados equivalentes, pero no demostró mejora de los resultados clínicos con la
infusión prolongada piperacilina-tazobactam en comparación con la infusión
intermitente (4,5 gramos cada dosificación 6 horas). Los pacientes en este estudio
fueron infectados con patógenos con CIM bajas (es decir, patógenos más
susceptibles) y la baja gravedad de la enfermedad resultados. Sólo una minoría
tenía infecciones por P. aeruginosa. Estos factores, junto con el tamaño pequeño
estudio, pueden explicar su incapacidad para demostrar un efecto beneficioso.
• La administración de piperacilina-tazobactam como una infusión continua durante
24 horas también tiene farmacológica similar y los resultados clínicos de los
comparadores de infusión intermitente como lo demuestra pequeño, de un solo
centro, los estudios aleatorizados. A modo de ejemplo, un estudio abierto,
aleatorizado en un hospital de la comunidad de Estados Unidos evaluó 262
pacientes con infecciones complicadas intraabdominales aleatorizados para recibir
la infusión piperacilina-tazobactam continua (13,5 gramos de más de 24 horas) o
infusión intermitente (3.375 gramos más de 30 minutos cada 6 horas). No hubo
diferencias en la curación clínica y microbiológica entre los dos grupos.
Carbapenemicos - infusiones extendidos o continuos de carbapenems están asociadas con
tasas de mortalidad similares en comparación con las infusiones intermitentes
tradicionales, como se ha demostrado en varios pequeños estudios prospectivos y
retrospectivos. A modo de ejemplo, un estudio retrospectivo de pacientes con neoplasias
hematológicas y resultados neutropenia en comparación febriles entre 76 pacientes que
recibieron meropenem infusión prolongada (1 gramo más de 4 horas cada 8 horas) con 88
que recibieron convencional meropenem infusión intermitente (1 gramo más de 30
minutos cada 8 horas). Infusión extendido se asoció con mayor éxito del tratamiento día 5
(definida como resolución fiebre, mejoría en los síntomas infecciosos, ausencia de
bacteremia, y sin necesidad de antibióticos adicionales), pero no hubo diferencias en la
duración de la estancia y de 100 días la mortalidad entre los dos estrategias de infusión.
La mayoría de los estudios sobre los carbapenemicos han reportado poca diferencia en
los eventos de seguridad adversos con infusiones prolongadas, con una excepción
importante. Un ensayo aleatorizado de pacientes con neumonía asociada a respirador
gramnegativos (VAP) que comparó doripenem administrada como 1 gramo más de 4
horas cada 8 horas durante 7 días con imipenem administrados como 1 gramo de más de
1 hora cada 8 horas durante 10 días fue detenido antes de tiempo por la numéricamente
mayor mortalidad y tasas de fracaso clínico en el brazo de doripenem. Las posibles
explicaciones para estos resultados incluyen una menor duración de la terapia de

10. doripenem (que habría sido especialmente relevante para los pacientes con infección por
P. aeruginosa), la falta de una dosis de carga en el brazo de infusión prolongado, y el
potencial de confusión debido al uso de antibióticos adyuvantes. Sin embargo, el
etiquetado doripenem se ajustó en 2014 para agregar una advertencia a los médicos sobre
el aumento de las tasas de mortalidad cuando este medicamento se utiliza para tratar la
neumonía asociada a la ventilación. No utilizamos las infusiones prolongadas de
doripenem porque de este estudio.
Las cefalosporinas - infusiones continuas de cefalosporinas se asocian con resultados
similares a los de infusiones intermitentes tradicionales. Un meta-análisis de 10 ensayos
aleatorizados y 1 ensayo no aleatorizado no demostró una diferencia en la mortalidad o la
curación clínica al comparar las cefalosporinas de tercera y cuarta generación
administrados mediante infusión prolongada o continua versus infusión intermitente. La
dosis diaria total de los antibióticos en los brazos extendidos de infusión o continuas eran
sustancialmente más bajos que en los grupos de infusión cortos en muchos de los estudios
incluidos, pero los resultados clínicos no fueron diferentes.
A subsiguientes resultados del estudio en comparación retrospectivos en pacientes con
cultivos de sangre positivos respiratorias o con un organismo gram-negativo antes y
después de un cambio en todo el hospital de intermitente a la infusión prolongada de
cefepima (2 gramos más de 30 min a 2 gramos más de 4 horas, cada cada 8 a 24 horas).
Mortalidad general, duración de la estancia y hospitalarios costos fueron similares entre
los grupos. Sin embargo, en un análisis de subgrupos de 87 pacientes con infecciones por
P. aeruginosa, la mortalidad fue menor entre los pacientes que recibieron cefepima
infusión prolongada (3 frente a 20 por ciento con la infusión intermitente) como era UCI
duración de la estancia (8 frente a 19 días).
Otros betalactámicos - La eficacia de la infusión continua versus oxacilina intermitente
también se ha evaluado en un solo centro, estudio de cohorte retrospectivo. Los pacientes
con endocarditis por Staphylococcus aureus sensible a meticilina recibieron oxacilina en
infusión intermitente (2 gramos más de 30 minutos cada 4 horas; n = 29) o oxacilina
infusión continua (12 gramos continuamente durante 24 horas; n = 78). El resultado
primario fue la curación microbiológica en 30 días, que se definió como no hay cultivos
positivos dentro de los 30 días siguientes al final del tratamiento. La curación clínica no
fue evaluado. La infusión continua se asoció con una mayor curación microbiológica, (94
frente a 79 por ciento con la infusión intermitente), pero las tasas de mortalidad a los 30
días, duración de la estancia, el tiempo de desaparición de la fiebre, y el despacho de
bacteriemia no fueron diferentes.
INDICACIONES POSIBLES
Las indicaciones para el uso de infusión prolongados con betalactámicos no se han
establecido. Modelos farmacodinámico sugiere que las situaciones en las que las
estrategias de infusión prolongados podrían ofrecer un beneficio clínico sobre las
estrategias intermitentes tradicionales son las infecciones por microorganismos que
tienen un alto, pero aún susceptibles gama de MIC a los beta-lactámicos elegido. Los

11. datos limitados de estudios clínicos sugieren que los pacientes con una alta gravedad de
la enfermedad o la infección por P. aeruginosa son más propensos a beneficiarse de las
estrategias de infusión prolongados.
Por lo tanto, las poblaciones con mayor potencial beneficio clínico de las estrategias de
infusión prolongada incluyen los pacientes con un riesgo elevado de patógenos
resistentes a los fármacos y / o pacientes con infecciones graves que pueden tener
farmacocinética alterada. Estos incluyen pacientes con:
1. Enfermedad pulmonar estructural (incluyendo la fibrosis quística)
2. Exposiciones frecuentes a hospitales
3. Exposiciones repetidas de antibióticos previos
4. Enfermo crítico con infección grave (incluyendo las infecciones del sistema
nervioso central, la fascitis necrotizante, fiebre neutropénica, quemaduras)
5. Infecciones por patógenos con alta resistencia intrínseca y predilección para el
desarrollo de la resistencia adquirida durante el tratamiento (por ejemplo, P.
aeruginosa, Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumannii)
Cuando se elige la piperacilina-tazobactam, meropenem, imipenem o cefepima para el
tratamiento en estos pacientes, se sugiere utilizar infusión prolongada. En particular,
estamos a favor de las infusiones prolongadas en pacientes críticamente enfermos con
infecciones bacilo Gram-negativas y para los pacientes con infecciones por gram-
negativos bacilos que han elevado las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI)
susceptibles al agente elegido.
No sugerimos infusión prolongado con doripenem debido a los limitados datos que
demuestran su seguridad y posibles efectos adversos.
En algunos casos, los problemas logísticos pueden superar el beneficio potencial de las
infusiones prolongadas. Por lo tanto, la decisión de utilizar una estrategia de dosificación
infusión prolongada en pacientes individuales también debe tener en cuenta si el acceso
intravenoso es limitada (ya que una infusión prolongada utilizaría un catéter intravenoso
durante más tiempo), si otros medicamentos administrados son compatibles para la co-
infusión con el antibiótico, y si el personal de enfermería puede acomodar el potencial de
cuidado extra con una infusión prolongada . Se anima a los médicos a participar expertos
de farmacia locales y personal de enfermería para discutir la viabilidad y compatibilidad
desafíos para los pacientes individuales. La consulta con un experto en enfermedades
infecciosas también es valioso cuando se trata de infecciones que afectan patógenos con
sensibilidad a los antibióticos limitado.
Algunos hospitales han implementado políticas para fomentar el uso de infusiones
prolongadas, incluso en pacientes con baja gravedad de la enfermedad, una política que
puede tener un beneficio económico.

12. DOSIFICACIÓN
Dosificación óptima para perfusión prolongada de beta-lactámicos no ha sido establecida.
Nuestras recomendaciones sobre la dosificación para pacientes adultos con acceso
intravenoso adecuada (tabla 2) se basan en datos de modelos farmacodinámicos. Sin
embargo, la dosificación debe ser revisado en una base de caso por caso, ya que tales
modelos se basan en supuestos de distribución de MIC que pueden no coincidir con los
patrones locales. Los beta-lactámicos también se posología ajustados por insuficiencia
renal.

13. Limitamos el uso de carbapenemicos en infusión prolongada a las infusiones de tres
horas y para las indicaciones mencionadas anteriormente, debido a la estabilidad y
deterioro de imipenem y meropenem a temperatura ambiente.
Las penicilinas (por ejemplo, oxacilina, nafcilina) que son estables a temperatura
ambiente durante más de 24 horas se pueden utilizar en el ámbito ambulatorio con
bombas de infusión continua. Estos agentes se dosifican mediante la suma de la dosis
diaria total y luego se extiende la infusión durante 24 horas. Como un ejemplo, nafcilina
dosifican intermitentemente a 2 gramos cada 4 horas con infusiones de 30 minutos se
infundieron continuamente como 12 gramos más de 24 horas.
Las dosis de carga - Las dosis de carga se utilizan a veces para los pacientes con sepsis
para tratar de lograr los niveles de fármacos terapéuticos con mayor rapidez. Para
piperacilina-tazobactam, una dosis de carga 3.375 g de 4,5 g se puede dar durante 0,5
horas. Este enfoque puede ser particularmente útil en las instituciones con mayores
distribuciones de P. aeruginosa MIC para lograr logro objetivo más rápido. El momento
óptimo para iniciar la infusión prolongada posterior es de 4 horas más tarde en pacientes
con depuración de creatinina> 20 ml / min y 8 horas más tarde en pacientes con
depuración de creatinina <20 mL / min. De la nota, la administración de dosis de carga no
se ha demostrado que disminuye la mortalidad o el tiempo para la mejoría clínica en
comparación con iniciar el tratamiento con una infusión prolongada.
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
• Los antibióticos beta-lactámicos demuestran un efecto dependiente del tiempo en
la erradicación bacteriana. La infusión de antibiótico durante un período
prolongado de tiempo (por ejemplo, más de cuatro horas a cada dosis o incluso
continuamente) pueden alcanzar más eficazmente los niveles objetivo
farmacodinámicos en comparación con el cortocircuito, infusiones intermitentes.
Esta ventaja farmacológica ofrece un potencial beneficio clínico a los pacientes
con una farmacocinética alterada o con infecciones por gérmenes menos
susceptibles.
• Los datos clínicos sugieren que las infusiones prolongadas de los beta-lactámicos
son al menos tan eficaz como infusiones intermitentes tradicionales para las
infecciones gram-negativas. Estudios observacionales sugieren que las infusiones
prolongadas de piperacilina-tazobactam en pacientes críticamente enfermos se
asocia con un beneficio en la mortalidad en comparación con las infusiones
intermitentes.
• Los posibles beneficios adicionales de las estrategias de infusión prolongada
incluyen el ahorro de costes, facilidad de administración en el ámbito
ambulatorio, y una reducción en el riesgo teórico de la resistencia a los
medicamentos adquiridos.
• Los inconvenientes potenciales para estrategias de dosificación prolongada
infusión de beta-lactámicos incluyen varias barreras logísticas, como la necesidad

14. de acceso a la línea intravenosa, la estabilidad de medicamentos a temperatura
ambiente, y la compatibilidad con las drogas intravenosas coadministrados.
• Las indicaciones para el uso de estrategias de infusión prolongados con
betalactámicos no se han establecido. Los datos farmacológicos y clínicos indican
que los pacientes que tienen un riesgo elevado de patógenos resistentes a los
fármacos o los que están en estado crítico en el contexto de una infección grave
tienen más probabilidades de beneficiarse. Cuando se elige la piperacilina-
tazobactam, meropenem, imipenem o cefepima para el tratamiento en estos
pacientes, se sugiere una estrategia de dosificación infusión prolongada (Grado
2C). En particular, estamos a favor de la dosificación prolongada infusión para
pacientes críticamente enfermos con infecciones bacilo Gram-negativas y para los
pacientes con infecciones por gram-negativos varillas que han elevado, pero las
concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) susceptibles al agente elegido. La
decisión de utilizar esta estrategia de dosificación también debe tener en cuenta
las cuestiones logísticas, como la dotación de personal o la disponibilidad de
acceso intravenoso.
• Se aconseja no utilizar una estrategia de infusión prolongado con doripenem
debido a los limitados datos que demuestran problemas de seguridad potenciales
(Grado 2C).
• Dosificación óptima para perfusión prolongada de beta-lactámicos no ha sido
establecida. Nuestra dosificación preferido para pacientes adultos con acceso
intravenoso adecuada (tabla 2) se basa en los datos de los modelos
farmacodinámicos. Los beta-lactámicos se ajustan dosis para insuficiencia renal.
REFERENCIAS:
1 Lodise TP, Lomaestro BM, Drusano GL, Society of Infectious Diseases Pharmacists.
Application of antimicrobial pharmacodynamic concepts into clinical practice:
focus on beta-lactam antibiotics: insights from the Society of Infectious Diseases
Pharmacists. Pharmacotherapy 2006; 26:1320.
2 Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial
dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998; 26:1; quiz 1-2.
3 MacVane SH, Kuti JL, Nicolau DP. Prolonging β-lactam infusion: a review of the
rationale and evidence, and guidance for implementation. Int J Antimicrob Agents
2014; 43:105.
4 Lodise TP Jr, Lomaestro B, Drusano GL. Piperacillin-tazobactam for Pseudomonas
aeruginosa infection: clinical implications of an extended-infusion dosing
strategy. Clin Infect Dis 2007; 44:357.
5 Bauer KA, West JE, O'Brien JM, Goff DA. Extended-infusion cefepime reduces
mortality in patients with Pseudomonas aeruginosa infections. Antimicrob Agents
Chemother 2013; 57:2907.
6 Roberts JA, Paul SK, Akova M, et al. DALI: defining antibiotic levels in intensive care
unit patients: are current beta-lactam antibiotic doses sufficient for critically ill
patients? Clin Infect Dis. 2014; 58:1072.

15. 7 Falagas ME, Tansarli GS, Ikawa K, Vardakas KZ. Clinical outcomes with extended or
continuous versus short-term intravenous infusion of carbapenems and
piperacillin/tazobactam: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis
2013; 56:272.
8 Teo J, Liew Y, Lee W, Kwa AL. Prolonged infusion versus intermittent boluses of β-
lactam antibiotics for treatment of acute infections: a meta-analysis. Int J
Antimicrob Agents 2014; 43:403.
9 Buck C, Bertram N, Ackermann T, et al. Pharmacokinetics of piperacillin-tazobactam:
intermittent dosing versus continuous infusion. Int J Antimicrob Agents 2005;
25:62.
10 Florea NR, Kotapati S, Kuti JL, et al. Cost analysis of continuous versus
intermittent infusion of piperacillin-tazobactam: a time-motion study. Am J
Health Syst Pharm 2003; 60:2321.
11 Nicasio AM, Eagye KJ, Nicolau DP, et al. Pharmacodynamic-based clinical
pathway for empiric antibiotic choice in patients with ventilator-associated
pneumonia. J Crit Care 2010; 25:69.
12 Nicasio AM, Eagye KJ, Kuti EL, et al. Length of stay and hospital costs
associated with a pharmacodynamic-based clinical pathway for empiric antibiotic
choice for ventilator-associated pneumonia. Pharmacotherapy 2010; 30:453.
13 Trissel L. Handbook on Injectable Drugs. 17th ed. Bethesda, Maryland: American
Society of Health-System Pharmacists; 2013.
14 Intravenous Medications. 30th ed. St. Louis: Elsevier Mosby; 2014.
15 Zosyn (Piperacillin/tazobactam) Package Insert. Wyeth Pharmaceuticals Inc.
Philadelphia, PA.
16 Leung E, Venkatesan N, Ly SC, Scheetz MH. Physical compatibility of
vancomycin and piperacillin sodium-tazobactam at concentrations typically used
during prolonged infusions. Am J Health Syst Pharm 2013; 70:1163.
17 Merrem (meropenem) [prescribing information]. Wilmington, DE: AztraZeneca;
2013.
18 Patel PR, Cook SE. Stability of meropenem in intravenous solutions. Am J Health
Syst Pharm 1997; 54:412.
19 Meropenem for injection. [prescribing information]. Lake Forest, IL.: Hospira,
Inc.; 2013.
20 Williams DN, Raymond JL. Community-based parenteral anti-infective therapy
(CoPAT). Pharmacokinetic and monitoring issues. Clin Pharmacokinet 1998;
35:65.
21 Arnold HM, Hollands JM, Skrupky LP, et al. Prolonged infusion antibiotics for
suspected gram-negative infections in the ICU: a before-after study. Ann
Pharmacother 2013; 47:170.
22 Dulhunty JM, Roberts JA, Davis JS, et al. Continuous infusion of beta-lactam
antibiotics in severe sepsis: a multicenter double-blind, randomized controlled
trial. Clin Infect Dis 2013; 56:236.
23 Shiu J, Wang E, Tejani AM, Wasdell M. Continuous versus intermittent infusions
of antibiotics for the treatment of severe acute infections. Cochrane Database Syst
Rev 2013; 3:CD008481.
24 Yost RJ, Cappelletty DM, RECEIPT Study group. The Retrospective Cohort of

16. Extended-Infusion Piperacillin-Tazobactam (RECEIPT) study: a multicenter
study. Pharmacotherapy 2011; 31:767.
25 Patel GW, Patel N, Lat A, et al. Outcomes of extended infusion
piperacillin/tazobactam for documented Gram-negative infections. Diagn
Microbiol Infect Dis 2009; 64:236.
26 Kaufman SE, Donnell RW, Hickey WS. Rationale and evidence for extended
infusion of piperacillin-tazobactam. Am J Health Syst Pharm 2011; 68:1521.
27 Lau WK, Mercer D, Itani KM, et al. Randomized, open-label, comparative study
of piperacillin-tazobactam administered by continuous infusion versus
intermittent infusion for treatment of hospitalized patients with complicated intra-
abdominal infection. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:3556.
28 Grant EM, Kuti JL, Nicolau DP, et al. Clinical efficacy and pharmacoeconomics
of a continuous-infusion piperacillin-tazobactam program in a large community
teaching hospital. Pharmacotherapy 2002; 22:471.
29 Okimoto N, Ishiga M, Nanba F, et al. [Clinical effects of continuous infusion and
intermittent infusion of meropenem on bacterial pneumonia in the elderly]. Nihon
Kokyuki Gakkai Zasshi 2009; 47:553.
30 Sakka SG, Glauner AK, Bulitta JB, et al. Population pharmacokinetics and
pharmacodynamics of continuous versus short-term infusion of imipenem-
cilastatin in critically ill patients in a randomized, controlled trial. Antimicrob
Agents Chemother 2007; 51:3304.
31 Itabashi S. [Clinical efficacy of prolonged (4 hour) drip infusion of meropenem
against severe pneumonia]. Jpn J Antibiot 2007; 60:161.
32 Wang D. Experience with extended-infusion meropenem in the management of
ventilator-associated pneumonia due to multidrug-resistant Acinetobacter
baumannii. Int J Antimicrob Agents 2009; 33:290.
33 Lorente L, Lorenzo L, Martín MM, et al. Meropenem by continuous versus
intermittent infusion in ventilator-associated pneumonia due to gram-negative
bacilli. Ann Pharmacother 2006; 40:219.
34 Hsaiky L, Murray KP, Kokoska L, et al. Standard versus prolonged doripenem
infusion for treatment of gram-negative infections. Ann Pharmacother 2013;
47:999.
35 Fehér C, Rovira M, Soriano A, et al. Effect of meropenem administration in
extended infusion on the clinical outcome of febrile neutropenia: a retrospective
observational study. J Antimicrob Chemother 2014; 69:2556.
36 Kollef MH, Chastre J, Clavel M, et al. A randomized trial of 7-day doripenem
versus 10-day imipenem-cilastatin for ventilator-associated pneumonia. Crit Care
2012; 16:R218.
37 Korbila IP, Tansarli GS, Karageorgopoulos DE, et al. Extended or continuous
versus short-term intravenous infusion of cephalosporins: a meta-analysis. Expert
Rev Anti Infect Ther 2013; 11:585.
38 Hughes DW, Frei CR, Maxwell PR, et al. Continuous versus intermittent infusion
of oxacillin for treatment of infective endocarditis caused by methicillin-
susceptible Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2009;
53:2014.
39 Walker MC, Lam WM, Manasco KB. Continuous and extended infusions of β-

17. lactam antibiotics in the pediatric population. Ann Pharmacother 2012; 46:1537.
40 Rappaz I, Decosterd LA, Bille J, et al. Continuous infusion of ceftazidime with a
portable pump is as effective as thrice-a-day bolus in cystic fibrosis children. Eur
J Pediatr 2000; 159:919.
41 Nichols KR, Knoderer CA, Cox EG, Kays MB. System-wide implementation of
the use of an extended-infusion piperacillin/tazobactam dosing strategy:
feasibility of utilization from a children's hospital perspective. Clin Ther 2012;
34:1459.
42 Nicasio AM, Quintiliani R Jr, DeRyke CA, et al. Treatment of Serratia
marcescens meningitis with prolonged infusion of meropenem. Ann
Pharmacother 2007; 41:1077.
43 Capitano B, Nicolau DP, Potoski BA, et al. Meropenem administered as a
prolonged infusion to treat serious gram-negative central nervous system
infections. Pharmacotherapy 2004; 24:803.
44 Patel N, Scheetz MH, Drusano GL, Lodise TP. Identification of optimal renal
dosage adjustments for traditional and extended-infusion piperacillin-tazobactam
dosing regimens in hospitalized patients. Antimicrob Agents Chemother 2010;
54:460.
45 Cheatham SC, Shea KM, Healy DP, et al. Steady-state pharmacokinetics and
pharmacodynamics of cefepime administered by prolonged infusion in
hospitalised patients. Int J Antimicrob Agents 2011; 37:46.
46 Koomanachai P, Bulik CC, Kuti JL, Nicolau DP. Pharmacodynamic modeling of
intravenous antibiotics against gram-negative bacteria collected in the United
States. Clin Ther 2010; 32:766.
47 Rhodes NJ, MacVane SH, Kuti JL, Scheetz MH. Impact of loading doses on the
time to adequate predicted beta-lactam concentrations in prolonged and
continuous infusion dosing schemes. Clin Infect Dis 2014; 59:905.
48 Heinrich LS, Tokumaru S, Clark NM, et al. Development and implementation of
a piperacillin-tazobactam extended infusion guideline. J Pharm Pract 2011;
24:571.