RESPUESTA INMUNE

RESPUESTA INMUNE Y
FISIOPATOLOGIA DE LA INFLAMACION
Dr. Mario Alberto Rodríguez Goroztieta

La respuesta inmune
 El significado del término inmune se asocia
históricamente a un mecanismo de protección.
Deriva de la palabra latina:
immunis que significa: libre, exento de ciertos oficios,
obligaciones, impuestos y castigos. El término se
extendió
para aplicarlo a personas que, después de haber
padecido
una enfermedad infecciosa, como la peste o la
viruela,
quedaban exentos de ataques ulteriores.
Rev Fac Med UNAM Vol. 51 No. 3 Mayo-Junio, 2008 La respuesta inmune Gloria Bertha Vega Robledo Coordinación de
Educación Médica Continua, Departamento de Medicina Experimental, Facultad de Medicina, UNAM.

La evidencia de que productos
derivados de las células participantes
en la inmunidad pueden mediar
respuestas neuroendocrinas, originó
la propuesta de que el sistema
inmune actúa como un órgano
receptor periférico que transmite
información al cerebro relacionada
con respuestas a estímulos
antigénicos externos e internos.

Al respecto, Blalock y Smith
postularon que hay una utilización
compartida de ligandos y receptores
de mediadores inmunes y
neuroendocrinos, por lo que
llamaron al sistema inmune “el
sexto sentido”.

El sistema inmune no existe en un
órgano definido. Es un conjunto de
tejidos, células y moléculas que
interaccionan y forman un frente
común para integrar una respuesta:
la llamada respuesta inmune.

La mayoría de las veces esta
respuesta es de naturaleza
defensiva y se produce ante un
agente exógeno o endógeno, que
resulta extraño al organismo,
denominado antígeno (Ag).
El sistema inmune está capacitado
para reconocer lo que le es propio y
así mantener la individualidad del
organismo.

Tipos de inmunidad
Se consideran dos grandes rubros:
la inmunidad natural o innata y la
específica, adquirida o
adaptativa.
 Aunque las respuestas de la
inmunidad natural y la adquirida
muestran diferencias en sus
mecanismos de acción, la sinergia
entre ambas es esencial para una
respuesta inmune totalmente
efectiva.

Inmunidad natural o innata. Es la resistencia
que existe en un individuo al nacimiento y
es de carácter genético.
— Se pone de manifiesto desde la primera
vez que se enfrenta a cualquier patógeno;
por ello no requiere de sensibilización y es
inespecífica.
— Se genera inmediatamente (rápida) ya
que no requiere de mecanismos tales como
presentación del antígeno o expansión clonal

— No se modifica con exposiciones
repetidas al mismo agresor.
— Reconoce a los patógenos principalmente
por los grupos o patrones moleculares que
comparten (PAMP), p.ej. lipopolisacáridos,
ácido teicoico, etcétera.
— Detecta una gran diversidad de tipos de
patógenos y células anormales a través de
un número limitado de receptores como los
toll.

En la inmunidad natural participan barreras
de naturaleza anatómica, como la piel,
mucosas y células o de naturaleza
fisiológica o bioquímica como reflejos,
temperatura pH, proteínas, enzimas,
complemento, etcétera.

Existen factores que influyen en su
efectividad. Éstos pueden ser internos
como la edad, el sexo, el grado de
nutrición, la fatiga, el estrés, etcétera o
externos como la temperatura, la
contaminación, las radiaciones, los
medicamentos, etcétera.

Otros mecanismos participantes en la
inmunidad natural o innata son la
inflamación y la fagocitosis, la cual a través
de la presentación del antígeno al linfocito,
establece una interacción eficaz entre la
inmunidad natural y la activación de la
específica.
La inmunidad natural o innata es la primera
línea de defensa e influye de manera
importante en la dirección que seguirá el
otro tipo de inmunidad: la específica o
adquirida.

Inmunidad específica, adquirida o adaptativa
Este sistema está integrado por la
inmunidad celular y la inmunidad humoral.
Inmunidad celular
La célula responsable es el linfocito T. Si el
linfocito T al ser estimulado responde con la
producción de citocinas, se denomina de
ayuda o cooperador (TH). Si responde
principalmente con la secreción de
citotoxinas, más la inducción de apoptosis,
se denomina: citotóxico.

Inmunidad humoral
El responsable es el linfocito B. Éste,
al ser estimulado, se transforma en
célula plasmática que es la célula
efectora que produce anticuerpos o
inmunoglobulinas (Ig).

Tipos de respuesta
Hay dos tipos de respuesta: la primaria y la
secundaria.
Respuesta primaria. En la primera exposición a
un agente extraño (sensibilización) la
respuesta es débil o ausente y declina con
rapidez. Esta respuesta no es inmediata y
requiere expansión clonal, lo que dará origen a
dos tipos de células: células efectoras y
células de memoria.

El responsable de esta respuesta es el
linfocito virgen (naive) T o B, que al ser
estimulado específicamente por primera
vez, forma a partir de una clona más o
menos mil células. Estas células se
multiplican de dos a cuatro veces cada 24
horas durante 3 a 5 días. Al desaparecer el
antígeno, las células efectoras mueren por
apoptosis y sobreviven únicamente las
células de memoria.

En la respuesta primaria las células efectoras
(plasmáticas) derivadas del linfocito B
estimulado, secretan anticuerpos o
inmunoglobulinas inicial, y principalmente, de
la clase M (IgM). Más tarde, se puede iniciar
la producción de pequeñas cantidades de
alguna otra de sus clases. Las células
efectoras derivadas del linfocito T estimulado
secretan citocinas (TH) o citotoxinas (TC).

Respuesta secundaria. En la segunda
exposición al mismo agente la respuesta que
se origina es más intensa, más rápida,
específica y duradera, lo que pone de
manifiesto la existencia de una memoria
inmunológica.
En esta repuesta el anticuerpo que se produce
principalmente es G (IgG), pero también
pueden aparecer IgA o IgE.
Las exposiciones subsecuentes sólo producen
un pequeño incremento en la respuesta,

La inmunidad específica se adquiere de dos
formas:
-Activa. Como el término lo indica, el sistema
inmune trabaja activamente para montar y
consolidar una respuesta contra un agresor,
sin importar si su entrada fue espontánea o
inducida.
La inmunidad activa se establece cuando el
sistema inmune toma contacto con el
antígeno, lo cual puede darse de manera
natural, a través de una infección, o artificial,
por medio de la administración de vacunas.

La inmunidad pasiva se transfiere de
manera artificial mediante el paso de
células a través de una transfusión
sanguínea o de anticuerpos preformados
contenidos en los llamados “antisueros” o
“antitoxinas”, por ejemplo los que se
utilizan para neutralizar picaduras de
alacranes, serpientes, arañas, etcétera.

Debido a que el individuo no formó esos
anticuerpos a través de su propio sistema
inmune, únicamente lo protegerán durante el
tiempo en que, de acuerdo a su vida media,
estas proteínas desaparezcan al ser
metabolizadas. El sistema inmune puede
considerarse como un sistema homeostático
fisiológico, que dentro de ciertos límites
contribuye a la integridad del organismo con
neutralización del peligro y preservación de lo
propio.

La respuesta inmune adecuadamente
regulada protege al huésped de patógenos y
otros agresores ambientales. Frecuentemente
es imposible erradicar a un organismo
patógeno sin destruir células infectadas. El
mecanismo de apoptosis minimiza el daño a
células cercanas, sin embargo la inflamación
local es parte importante de una respuesta
efectiva.

Habitualmente el daño es controlado y
tolerado; sin embargo, si la inflamación es
intensa o crónica y la respuesta inmune mal
regulada, se produce daño tisular y
disfunción orgánica. Lo anterior, puede
originar enfermedades autoinmunes o por
hipersensibilidad como la alergia.

FISIOPATOLOGÍA DE LA INFLAMACIÓN:
 En el control y manejo del proceso inflamatorio
intervienen varios sistema del organismo,
neural, endocrino, inmune y psicológico, lo que
nos lleva a afirmar que la inflamación es ante
todo un proceso del ámbito de la
psiconeuroinmunoendocrinología.
En el organismo, una agresión exógena (agentes
biológicos, agentes físicos, agentes químicos o
traumatismos) o endógena (radicales libres,
determinados metabolitos celulares, alteraciones
inmunitarias, neurotransmisores u hormonas) es
interpretada por el sistema inmune como una
señal de alerta.

Los receptores de membrana de los
macrófagos y los mastocitos reaccionan al
estímulo liberando una serie de mediadores
de la inflamación ya sean de origen lipídico
derivados del ácido araquidónico
(postaglandinas, leucotrienos, tromboxanos),
aminoácidos modificados (histamina,
serotonina) o pequeñas proteínas (citoquinas
proinflamatorios) que desencadenan una
serie de reacciones con la intención de
neutralizar la agresión ante el agente
patógeno

A nivel intracelular se activa el factor de
transcripción nuclear F-kB que induce la
expresión de determinados genes que
codifican para proteínas proinflamatorias
como las citoquinas (IL-1,IL-4, IL-6,IL-8)
interferones (IFN-γ), factores de necrosis
tumoral (TNF-α) etc).

Paralelamente, en la membrana celular la enzima
fosfolipasa A2 descompone los fosfolípidos de
membrana en glicerol y ácido araquidónico, que será
el sustrato que utilizará la enzima ciclooxigenasa
(COX) para producir prostaglandinas (como la PGE2)
en el caso de los macrófagos y PGD2 en el caso de
los mastocitos) y tromboxanos (TXA2 en plaquetas),
o el sustrato de la enzima lipooxigenadsa (LOX) para
producir leucotrienos y lipoxinas.
En la inflamación aguda, una vez controlada la
agresión, los macrófagos y leucocitos proceden a la
reparación tisular liberando nuevos mediadores, esta
vez citoquinas antiinflamatorias (IL-10, factores de
crecimiento, TGFB y otros) para restaurar la
homeostasis.

REGULACIÓN DE LA INFLAMACIÓN:
En el control y regulación del proceso inflamatorio intervienen de
forma activa diferentes sistemas.
A nivel endocrino a través del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal
las hormona córticotropa (CRH) actúa como hormona proinflamatoria
estimulando los mastocitos y macrófagos (de la epidermis
produciendo enfermedades de la piel, por ejemplo) y
desencadenando la respuesta inflamatoria.
A su vez la histamina, IL-1 e IL-6 secretadas en la reacción
inflamatoria ejercen una acción de control por feed-back sobre
laglándula endocrina hipotálamo, regulando según necesidad la
secreción de CRH.
En el mismo eje las glándulas suprarrenales ejercen un control
inhibidor de la inflamación secretando glucocorticoides (cortisol), con
efecto antiinflamatorio, esta regulación también es dependiente de
un mecanismo de retroalimentación negativa que ejercen las propias
sustancias proinflamatorias sobre la glándula endocrina suprarrenal.

A nivel neural, el sistema autónomo parasimpático
también ejerce una función de regulación de la
inflamación, el nervio vago vía uno de sus
principales neurotransmisores (acetilcolina) actúa
con efecto antiinflamatorio, atenuando la
producción de TNF, IL-1B, IL-6 e IL-8 por parte de
los macrófagos, este efecto estaría producido
porque el nervio vago posee terminaciones
aferentes que harían un chequeo de la inflamación
periférica y enviarían esta información al sistema
nervioso central. Este a través del nervio vago y sus
terminaciones eferentes liberaría acetilcolina
produciendo un potente efecto antiinflamatorio.

Determinados experimentos establecen que la
acetilcolina atenúa la producción de citoquinas
proinflamatorias (TNF, IL-1B, IL-6 e IL-8) pero que no
tiene ningún efecto inhibidor sobre la producción de
citoquinas antiinflamatorias (IL-10), lo que explicaría,
en parte, el efecto beneficioso de ejercicios de
relajación, que estimulan el sistema nervioso
parasimpático y la secreción de acetilcolina, sobre
desordenes inflamatorios en la piel.
El estrés psicológico tendría en los sistemas endocrino
y neural, un efecto relevante aumentando la secreción
de CRH y menguando la secreción de acetilcolina. La
regulación neuronal es mucho más específica y local
que la regulación endocrina o humoral.

A nivel inmunológico macrófagos, mastocitos y neutrófilos
polimorfonucleados ejercen un control total en la
respuesta inflamatoria ya que son sus receptores, a los
que se une la noxa, y sus secreciones, las que ponen en
marcha la cascada fisiológica que define la inflamación.
Los macrófagos son sensores de la señal inflamatoria
interaccionando con el sistema inmune, sistema nervioso y
sistema endocrino en el intento del organismo por regular
la respuesta inflamatoria. Ejercerán esta funcion
mediante la producción de citocinas que tendrán un efecto
sobre las inervaciones nerviosas tisulares.
En la inflamación crónica los mediadores proinflamatorios
continúan actuando más allá de la eliminación del daño
inicial, ya sea porque el insulto continua o porque otros
estímulos siguen activando la señal de alerta.

CELULAS PRINCIPALES:
A partir de la célula madre pluripotencial se diferencian las diferentes
células del sistema inmune.
De forma temprana se diferencian la linea linfoide y la línea mieloide
del sistema inmune.
De la línea linfoide se obtienen los linfocitos que posteriormente se
subdividen en linfocitos Th, linfocitos NK y linfocitos B.
Las células T NK ( Natura killer) provienen de la médula ósea, su función
es reconocer células infectadas o cancerosas y eliminarlas. No tiene
capacida de fagocitar, así que su forma de eliminar a estas células es
provocando en ellas un desequilibrio iónico que tiene un efecto lítico.
Este proceso no es un proceso específico, se cree que estas células
reconocen las células infectadas o cancerosas porque estas dejan de
expresar el complejo de histocombatipilidad de clase I (MHC I) que
poseen todas las células.

Los linfocitos Th o linfocitos T helper amplifican la respuesta
inmune mediante la interacción del complejo proteico
MHCII con péptidos ajenos al organismo. Estos complejos
proteicos los poseen las células presentadoras de antígeno.
Éstas, cuando fagocitan un agente extraño, exponen una
porción peptídica de éste a la superficie mediante la
interacción con la proteína MHCII. Una vez expuesta, los
linfocitos la reconocen y se activan para amplificar la
respuesta.
Cuando interaccionan con este complejo proteico se
diferencian en diferentes subtipos de linfocitos TH efectores.
Los linfocitos TH, activan a los macrófagos produciendo IFN-
γ, entre otras citocinas inflamatorias.

Los linfocitos Th2 permanecen sobretodo en
tejidos linfoides y activan las células B.
Producen sobre todo IL-4 e Il-5 responsables de la
respuesta alérgica mediada por mastocitos y
eosinófilos.
Los linfocitos Th17 segregan il-17 y il-22, son
importantes en el desarrollo de respuestas
alérgicas y recientemente se han asociado a
enfermedades como psoriasis, esclerosis múltiple,
artritis reumatoide, entre otras.
Finalmente los linfocitos T reguladores o
supresores frenan la respuesta inmune mediada
por células y tienen un papel clave en la
eliminación de las células T autoreactivas nocivas
para el organismo.

De la línea mieloide se obtienen los granulocitos y las células
presentadores. Los granulocitos posteriormente se
diferencian en neutrófilo, eosinófilos y basófilos.
Leucocitos polimorfonucleados neutrófilos (PMN): estos
actúan en la fase inicial de la inflamación y tiene una vida
media corta, siendo reemplazados por los monocitos, su
rápida aparición se debe a que són abundantes en sangre,
responden muy rápido a las quimioquinas y se adhieren
fuertemente a las células endoteliales.
Los PMN liberan enzimas hidrolíticas y radicales libres con el
fin de atacar al agente extraño, pero estos productos son
también responsables del daño tisular que se produce en la
inflamación.
Los Basófilos participan en la respuesta inmunitaria
produciendo histamina y serotonina.

Los eosinófilos producen il-3 e il-5, entre otras citocinas. Se
caracterizan por tener gránulos de histaminasa que
degrada la histamina, por tanto tienen un papel clave en el
desarrollo de la respuesta alérgica. Tienen capacidad
citotóxica frente a organismos no fagocitables. También
participan en la remodelación tisular produciendo TGF-β.
A partir de las células presentadoras de antígeno se
obtienen los monocitos, los macrófagos y las células
dendríticas.
Los monocitos son los precursores de los macrófagos
tisulares.

Las células dendríticas son los fagocitos profesionales
del sistema inmune, poseen receptores en su
superficie capaces de detectar organismos extraños y
fagocitarlos eficazmente. Se encuentran en los tejidos
y cuando entran en contacto con un organismo
extraño migran a los nódulos linfáticos donde lo
presentaran a los linfocitos, que activaran a las células
B para producir anticuerpos. Por tanto constituyen la
inmunidad adquirida frente a patógenos.

Macrófagos: son los elementos principales del proceso
inflamatorio, están ampliamente distribuidos por los
tejidos y con vida media larga lo que los hace
protagonistas en la inflamación aguda y crónica,
poseen receptores específicos de membrana
(receptores tipo Toll) capaces de reconocer una serie
de estímulos (microbios, células muertas, hormonas,
neurotransmisores y otros).
Cuando reconocen estos elementos, los macrófagos
producen y liberan citoquinas que desencadenan la
inflamación.

Mastocitos: son células ampliamente distribuidas por
los tejidos con vida media corta, que tiene la
característica que reacciona al estrés físico que se
detecta en los tejidos, como el calor, la presión, el
frío, etc.
En sus membranas tienen receptores para IgE , ante
determinado estímulo reaccionan liberando
mediadores de la inflamación, histamina y serotonina.
Como consecuencia de la activación de macrófagos,
mastocitos y PMN, se produce la liberación de
mediadores químicos de la inflamación

MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN:
Son moléculas de pequeño peso molecular y de origen plasmático o
celular, encontramos metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandinas,
leucotrienos, tromboxanos), aminas vasoactivas (histamina y serotonina)
proteínas (citoquinas, interleuquinas, factores de crecimiento, factores de
necrosis, neuropéptidos) y otros (oxido nítrico, radicales libres de oxigeno,
factor activador de plaquetas).
Estos son los encargados de producir todas las reacciones físicas y
químicas que se producen en el proceso inflamatorio, así como activar las
células implicadas y mediar el control regulador de inicio y parada del
proceso.
De ellas las más importantes son las citoquinas.
Todas estas células y pequeñas moléculas son activadas por determinados
estímulos denominados señales activadoras de la inflamación.

SEÑALES ACTIVADORAS DE LA INFLAMACIÓN:
Son señales intra y/o extracelulares que activan toda
la cascada inflamatoria.
En ellas encontramos agentes biológicos (bacterias,
virus, hongos, parásitos) agentes físicos (frío, calor,
rayos UV, radiaciones) agentes químicos (venenos,
toxinas) alteraciones vasculares o inmunitarias,
traumatismos y cuerpos extraños, y el estrés.

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