El documento resume las principales manifestaciones paraneoplásicas en oncología ginecológica, incluyendo síndromes neurológicos como la degeneración cerebelar subaguda y la encefalitis límbica, manifestaciones hematopoyéticas como la eritrocitosis y anemia hemolítica autoinmune, y manifestaciones vasculares como la coagulación intravascular diseminada y tromboflebitis. Describe los síntomas, causas subyacentes, hallazgos de laboratorio y opciones de tratamiento para cada una.
1. Síndrome Paraneoplásicos
Se define como Síndrome Paraneoplásico a todo signo o síntoma que presente un paciente
portador de un tumor y que no pueda ser atribuido al tumor primario o a sus metástasis ni sea
causado por hipersecreción hormonal normotópica, esto es, la producción exagerada por
parte del tumor de una hormona normalmente secretada por el tejido del cual deriva la
neoplasia (ej. Hipertiroidismo en un cáncer del tiroides).
En Oncología Ginecológica, se ha descrito compromiso por síndromes paraneoplásicos en el
sistema nervioso, hematopoyético, aparato vascular, sistema músculo-esquelético, endocrino
y en la piel. Esta revisión analiza por sistemas las manifestaciones más frecuentes
Síndromes Neurológicos
En general, se caracterizan por no tener una evolución clínica paralela a la neoplasia; los signos
y síntomas neurológicos pueden incluso preceder al diagnóstico del tumor.
Por otra parte, la remoción del tumor no necesariamente implica la resolución de la
paraneoplásia neurológica.1
La Degeneración Cerebelar Subaguda, caracterizada por disartria y ataxia bilateral, simétrica y
progresiva, asociadas a hipotonía, diplopia y nistagmus habitualmente corresponde a una
patología hereditaria dominante aunque puede darse en relación a un cáncer ginecológico.
El examen histológico del cerebelo muestra pérdida de células de Purkinge, asociada a
degeneración axonal y astrogliosis secundaria. Se presume patogenia autoinmune, en relación
a auto-anticuerpos dirigidos contra proteínas de 34-64 kD, presentes en el tumor primario y
además en las células de Purkinge.
La incidencia de degeneración cerebelar subaguda se estima en un caso cada 908 neoplasias
ginecológicas2
, dentro de las que se cuentan el cáncer ovárico, de trompa de Falopio,
cérvicouterino y carcinoma peritoneal primario tipo papilar seroso.
Existe un anticuerpo denominado Anti-Yo que se encuentra presente en la mayoría de los
casos de degeneración cerebelar subaguda paraneoplásica. Su detección precede o coincide
con el diagnóstico del cáncer. Algunos autores postulan que la detección de Anti-Yo confirma
la presencia de un tumor a tal punto que, en ausencia de evidencia de neoplasia, indica
laparotomía exploradora. Esta conducta se justifica si consideramos que, al momento del
diagnóstico, los cánceres pesquisados por degeneración cerebelosa subaguda tienen menor
masa tumoral3
. En base a ésta observación también puede plantearse que la presencia de una
respuesta inmune contra el tumor (que es la que genera el autoanticuerpo) retarda de alguna
forma el crecimiento tumoral.
La degeneración cerebelar subaguda se ha descrito en asociación a otras neoplasias que deben
formar parte del diagnóstico diferencial, como linfoma, cáncer pulmonar tipo célula pequeña
(autoanticuerpo anti-Hu) y cáncer de mamas (autoanticuerpo anti-Ri).
El manejo implica la remoción del tumor y eventual asociación de corticoides, llegando incluso
a la plasmaféresis, sin claros beneficios4
. Al parecer, la mejor opción de éstos pacientes es un
programa de rehabilitación.
2. La Encefalitis Límbica se debe a degeneración del hipocampo y del núcleo amigdaloide,
que se manifiestan por una demencia progresiva, que en su etapa precoz se caracteriza por
alteraciones afectivas, ansiedad, agitación, depresión y amnesia selectiva. En la fase tardía de
la encefalitis límbica predomina un estado confusional, con alucinaciones e incluso
convulsiones5
.
Se ha descrito en cáncer de cuello y endometrio, y su aparición debe diferenciarse de
metástasis cerebrales, patología meníngea o la encefalopatía subaguda por platino. El
tratamiento del tumor primario puede mejorar la evolución en algunos casos.
Otra paraneoplasia frecuente es la Degeneración Retinal6
. Se manifiesta por
fotosensibilidad, reducción del campo visual con un escotoma en anillo, pudiendo llegar a la
amaurosis. Histológicamente se observa pérdida de las células ganglionares, con depósito de
anticuerpos que también reaccionan con antígenos de las células tumorales. Este antígeno se
presume que es una proteína de unión a calcio de 25 kD.
El Opsoclonus consiste en la asociación de ataxia y un trastorno oculomotor caracterizado
por sacudidas conjugadas amplias, espontáneas y multidireccionales. Se ha descrito en
asociación a cáncer de mamas, trompas y ovarios.
En estos casos es detectable un anticuerpo llamado anti-Ri, dirigido contra una proteína
de 55-80 kD, presente en las células tumorales y en núcleo neuronal. Los niveles de anti-Ri son
útiles en el monitoreo de la evolución de la enfermedad7
.
El tratamiento del opsoclonus se basa en terapia esteroidal asociada a clormetimazol o
inmunoadsorción y, evidentemente, al manejo del tumor primario. A pesar de estas medidas,
rara vez se observa una respuesta positiva8
.
Existen descripciones del Síndrome de Eaton-Lambert, que se presenta con debilidad muscular
y fatiga, esencialmente en los muslos. Frecuentemente asocia sensación de boca seca,
disartria, disfagia, visión borrosa, diplopia, ptosis palpebral, parestesias y mialgias
generalizadas en portadoras de cáncer de cérvix de células pequeñas y en cáncer ovárico. La
causa es un anticuerpo dirigido contra el canal de calcio dependiente de voltaje, que se
expresa en tejido tumoral y en el nervio motor terminal9
. La electromiografía muestra
potenciales pequeños en reposo, que aumentan con el ejercicio o estímulo tetánico.
Se trata con la remoción del tumor primario y además se intenta aumentar la concentración de
calcio intracelular con guanidina o 3,4 diaminopiridina. En casos severos puede asociarse
plasmaféresis e inmunosupresión.
Manifestaciones Hematopoiéticas
En la serie roja se reportan eritrocitosis y anemias. La eritrocitosis se define como un aumento
de la masa de eritrocitos tal que lleve al hematocrito por sobre 50%. Se ha descrito en
portadoras de miomas, tumor de Brenner, lipomas, quistes dermoides y enfermedad
trofobástica. Un 3% de las eritrocitosis secundarias a neoplasia corresponden a tumores
ováricos.
Fisiopatológicamente, en la mayoría de los casos la razón de la eritrocitosis es la
producción ectópica de eritropoietina. En algunos tumores ováricos virilizantes es la
testosterona y en los tumores trofoblásticos, el lactógeno placentario.
3. Se manifiesta por cianosis rubicunda, mareos, cefalea, epistaxis y conlleva una mayor
incidencia de trombosis. El diagnóstico de certeza se hace con un hematocrito mayor a 50%
con gasometría sanguínea normal y con electroforesis de hemoglobina normal.
Su manejo se basa en la eliminación del tumor, lo que habitualmente genera una marcada
mejoría. Puede asociarse flebotomías o hidroxiurea.
Dentro de las anemias paraneoplásicas destaca la anemia hemolítica autoinmune. Se
debe a la presencia de anticuerpos contra proteínas de la membrana del glóbulo rojo. Se ha
descrito en asociación a cáncer ovárico, tumores dermoides, cáncer cérvicouterino y
linfomas12
.
De espectro clínico muy amplio, desde un test de Coombs positivo hasta severas crisis
hemolíticas, generalmente se manifiesta por anemia crónica asociada a esplenomegalia y
esferocitosis al frotis.
El manejo implica tratar el tumor primario, si esto no resuelve la anemia se indica
esplenectomía. Puede asociarse corticoides, que tienen mínimo efecto si no se ha resuelto el
tumor. Como última línea se utiliza la inmunosupresión (azatioprina, ciclofosfamida, etc). Debe
agregarse terapia con hemoderivados para mantener niveles mínimos de hemoglobina.
Otra forma de anemia paraneoplásica es la anemia hemolítica microangiopática, causada
por daño trombótico en los vasos capilares que causa destrucción de los glóbulos rojos que
pasan por ellos. El hallazgo clave es la esquistocitosis al frotis. Se la ha vinculado a
adenocarcinomas mucinosos: Gástrico en un 55% de los casos, mamario en 13%, primario
desconocido en 10% y pulmonar 7%.
Un 50 a 60% de los casos asocia coagulación intravascular, por lo que su tratamiento
aparte de controlar el tumor debe incluir terapia con heparina o hemoderivados para manejar
el trastorno de coagulación.
Manifestaciones Vasculares
La Coagulación Intravascular Diseminada (CIVD) consiste en una disregulación de la
cascada de la coagulación de tal manera que coexisten trombosis y hemorragia en el mismo
paciente.
En los pacientes oncológicos existe un aumento de los factores de la coagulación V, VII, VIII, IX,
XI, y el activador tisular del plasminógeno (tPA), lo que facilita el desarrollo de trombosis
intravascular, con consumo tal de factores de la coagulación que es capaz de desencadenar la
coagulopatía por consumo, manifestada por hemorragia.
En una serie de 306 CIV un 22% correspondía a casos de cáncer ginecológico, específicamente
tumores de ovario (células claras), cérvix, endometrio, neoplasia trofoblástica gestacional,
leiomiomas, tumor del sitio de inserción placentaria1, 13
.
Además, los portadores de tumores están expuestos a una serie de factores de riesgo
adicionales derivados de la terapia antitumoral, a saber: cirugía mayor, quimioterapia,
radioterapia, terapia transfusional masiva e infección.
4. Clínicamente, se manifiesta o por fenómenos trombóticos o por fenómenos hemorrágicos
(tabla1).
Tabla 1. Clínica de la CIVD
Manifestaciones de Trombosis
· Cianosis periférica
· Necrosis distal
· Trombosis Venosa Profunda
· Tromboembolismo Pulmonar
· Infarto cerebral
· Endocarditis trombótica abacteriana
· ¿Trombosis Mesentérica?
Manifestaciones de Hemorragia
· Hemorragias en mucosas y piel
· Sangrado por diversos agujeros:
· Hemorragia Digestiva Alta
· Hemorragia Digestiva Baja
· Hemoptisis
· Epistaxis
· Sangrado en sitios de punción
Existen elementos de laboratorio que apoyan el diagnóstico de CIVD, como
trombocitopenia en el hemograma, aumento de las pruebas de coagulación (tiempo de
protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada, tiempo de trombina, productos de
degradación de la fibrina, fibrinogenemia). De todos estos tests, los de mayor utilidad son la
fibrinogenemia, que a pesar de ser algo inespecífica, es un signo precoz de alarma de CIV y la
detección de PDF, que tiene mayor valor diagnóstico que los otros tests, que pueden
permanecer normales14
.
El manejo de la CIVD aguda incluye terapia trasfusional masiva con plaquetas, plasma
fresco y crioprecipitado; en casos severos debe asociarse heparina, para aminorar el consumo
de factores de la coagulación. En la etapa crónica, debe resolverse el primario y eventualmente
planear terapia anticoagulante oral o con heparina subcutánea.
Debe considerarse profilaxis tromboembólica con heparina subcutánea y vendaje de
extremidades inferiores para las pacientes oncológicas que sean sometidas a cirugía, dado su
riesgo significativamente mayor de presentar eventos trombóticos post operatorios.
5. La tromboflebitis muestra una incidencia en portadores de neoplasia de un 1% a un 11%. En
una serie de 908 cánceres ováricos hubo un 0.77% de tromboflebitis. En onco-ginecología se
ha descrito en cáncer ovárico epitelial, de cérvix, del endometrio y en leiomiomas1
.
La presentación clínica típica afecta a las venas de las extremidades superiores, pero en
oncología se observa ocasionalmente una forma migratoria, conocida como síndrome de
Trousseau, que afecta territorios venosos superficiales y profundos y sitios atípicos, como el
pecho o los brazos. Esta particular forma responde típicamente mal a la terapia
anticoagulante15
.
Otra forma particularmente agresiva de tromboflebitis como paraneoplasia es aquella que
compromete al hígado, ya sea por trombosis de la cava intrahepática, de las venas
suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari), de la vena hepática o microtrombosis intra-
parenquimatosa hepática asociada a platino. El compromiso trombótico hepático se ha
reportado en cáncer de cuello, ovárico y endometrial1
.
Su etiología en parte se explica por la presencia de procoagulantes en el tumor, como tPA o el
llamado “procoagulante del cáncer”, un activador independiente del factor X, o sea, activo en
ausencia de factor VII, y por otra parte por el aumento de factores de la coagulación
circulantes, trombocitosis reactiva, trastornos de la función plaquetaria como
hiperadhesividad e hiperagregación y por último la hiperviscosidad sanguínea resultante de la
eritrocitosis e hiperglobulinemia.
El tratamiento de la tromboflebitis aguda consiste en llevar el tiempo de tromboplastina a 2.5
veces su valor basal mediante la infusión continua de heparina no fraccionada. En la fase
crónica, debe controlarse el tumor y discutir la indicación de terapia anticoagulante oral y la
instalación de un filtro de vena cava.
Manifestaciones Reumatológicas
Entre un 7% a un 34% de los casos de dermatomiositis es concurrente a un cáncer. En una
serie de 140 dermatomiositis un 13.3% tenía un cáncer ovárico. Al analizar sólo a las mujeres
mayores de 40 años, el número de cánceres de ovario subió a 21.4%. Se la ha vinculado a las
neoplasias epiteliales ováricas, a leiomiomas ovaricos, a cáncer cervical, endometrial y
vaginal1,16
.
La dermatomiositis puede preceder al diagnóstico de cáncer en 3 a 6 meses. La paciente relata
debilidad muscular con mialgia asociado a un rash cutáneo típico, como eritema rosado-
púrpura en párpados, cuello y nudillos. Al laboratorio se encuentra las enzimas musculares
elevadas (cretinkinasa, transaminasas, láctico deshidrogenasa), aumento de la velocidad de
eritrosedimentación. Puede detectare aumento de factor reumatoídeo y anticuerpos
antinucleares. La electromiografía muestra un patrón sugerente de miositis, pero el “gold-
standard” diagnostico es la biopsia, que muestra atrofia perifascicular, hiperplasia endotelial e
infiltración linfocítica en músculos esqueléticos.
La resolución del tumor primario va de la mano con la evolución de la dermatomiositis.
Como medidas paliativas se usan corticoides e inmunosupresores como methotrexate,
ciclofosfamida o ciclosporina17
.
Existe una paraneoplasia músculoesquelética que consiste en una distrofia simpático-
refleja asociada a cáncer ovárico. Conocida como síndrome Mano-Hombro, se caracteriza por
6. dolor en las extremidades, alteraciones tróficas de la piel, demineralización ósea, edema de la
mano que evoluciona hacia la retracción en flexión fija, lo que secundariamente causa
capsulitis adhesiva del hombro, de ahí el nombre del síndrome. En la radiografía destaca la
característica osteopenia moteada.
Se maneja con fisioterapia, bloqueo simpático, tenotomía, prednisona y el tratamiento de la
causa subyacente, el tumor1
.
La Fasceítis Palmar es un fenómeno asociado al cáncer ovárico; consiste en una fasceítis
rápidamente progresiva asociada a artritis inflamatoria, que suele causar la pérdida total de la
función de la mano. En la biopsia se observa escasa infiltración linfocitaria perivascular con
extensa fibrosis. Se describe que la resolución del tumor es el mejor tratamiento de la fasceítis
palmar1
.
No se ha logrado establecer relación temporal entre artritis reumatoide y neoplasias; en
cambio el lupus se ha relacionado a cáncer ovárico, coriocarcinoma, cáncer cervical y cáncer
de mama y se ha reportado remisión total del lupus una vez tratado el cáncer.
Manifestaciones Cutáneas
En la acantosis nigricans se observa hiperqueratosis y pigmentación en las axilas, cuello, zonas
de flexión y periné. Manifestación inocua descrita en asociación a cáncer cérvicouterino y
ovárico. Hay una variante, conocida como síndrome de Lesser-Trelat, que corresponde a la
asociación de acantosis nigricans con múltiples lesiones de queratosis seborreica, descrita en
cáncer cérvicouterino y ovárico18
.
Una curiosa manifestación paraneoplásica es la hipertricosis lanuginosa acquisita19
, en que
existe rápido desarrollo de pelo en las orejas y la frente de la paciente, pudiendo expandirse al
resto del cuerpo. Este pelo es característicamente fino, largo y sedoso y desaparece al
desaparecer el tumor.
Manifestaciones Endocrinas
Uno de diez cánceres hace hipercalcemia en su evolución; de éstas un 10% a 15% no son por
metástasis óseas osteolítcas1
. En oncología ginecológica, la primera frecuencia de
hipercalcemias tumorales no metastásicas la tiene el carcinoma ovárico de células pequeñas,
que en dos tercios de los casos hace dicha complicación20
. Le sigue el disgerminoma21
y luego
los cánceres endometriales seroso y de células claras y el cáncer de cérvix22
.
Patogéncamente se debe a la secreción por parte del tumor de una proteína llamada PTH-rp
(proteína relacionada a la paratormona) que actúa removiendo calcio de los huesos y
facilitando su absorción por vía intestinal. Al laboratorio se han reportado calcemias de hasta
40 mg, con PTH normal o baja, fosfato bajo y concentraciones erráticas de 1,25
dihidroxicolecalciferol.
Existen diversas opciones de manejo, desde la hidratación intensiva hasta los bifosfonatos, la
calcitonina, nitrato de galio, fosfato oral, glucocorticoides y diálisis. Claro está que lo más
lógico es eliminar la causa, o sea, resecar el tumor.
El síndrome de Zollinger-Ellison, típicamente asociado a gastrinomas pancreáticos, se
manifiesta como una enfermedad ulcerosa péptica de curso severo y carácter multifocal que
7. ocasionalmente se ha reportado en adenocarcinoma mucinoso del ovario. El diagnóstico se
basa en una gastrinemia basal y post test de coclecistoquinina. De confirmarse una
hipergastrinemia y no poder demostrar tumor pancreático, deben estudiarse los ovarios. El
manejo estriba en la resección del tumor y el manejo médico del síndrome ulceroso.
Uno de los teratomas monodermales del ovario, el struma ovarii, tiene tejido tiroídeo
funcionante. Usualmente unilateral y multiquístico, muy rara vez maligno, frecuentemente se
diagnostica por masa pelviana y no por hipertiroidismo que, de estar presente, constituye
síndrome paraneoplásico por secreción ectópica de hormonas. En éste caso el laboratorio
muestra hormonas tiroídeas elevadas con TSH suprimida e hipocaptación de radioyodo en el
cintigrama.
El manejo implica compensar el hipertiroidismo a un status operable y luego realizar cirugía
conservadora, en base al bajo riesgo de malignidad del struma ovarii y a la lenta progresión y
bajo potencial metastizante del struma ovarii maligno.
Se ha descrito síndrome de Cushing en tumores de ovario y cérvix uterino. En estos casos se
evidencia secreción ectópica de ACTH, con hipokalemia, hiperglicemia, edema, debilidad y
atrofia muscular, hipertensión arterial y baja de peso. Al laboratorio, una ACTH plasmática
mayor de 200 pg/ml implica necesariamente la presencia de un foco ectópico de producción.
La prueba confirmatoria es el test de supresión con dexametasona. Se resuelve al resecar el
tumor productor de ACTH.
SSIHAD es una sigla que corresponde a “síndrome de secreción inadecuada de hormona anti
diurética”. Éste fenómeno paraneoplásico es frecuente en cáncer de pulmón. A la fecha
existen dos reportes de asociación a neoplasias ginecológicas: un cáncer de cuello de células
pequeñas23
y un adenocarcinoma endometrial24
.
Clínicamente se caracteriza por compromiso del estado general con astenia y adinamia,
náuseas, vómitos y cefalea. Al laboratorio hay hiponatremia con hipernatriuresis y osmolaridad
plasmática disminuída. El tratamiento incluye restricción de fluídos, cloruro de sodio
hipertónico con diréticos y la resección del tumor.
En conclusión, el compromiso paraneoplásico en una portadora de tumor ginecológico no es
la forma más frecuente de debut clínico de su enfermedad, por lo que la pesquisa y el
diagnóstico dependen de un alto índice de sospecha.
El tratamiento del cáncer usualmente controla la paraneoplasia, excepto en los síndromes
neurológicos; en éstos y en los demás casos en que no existe opción curativa frente al
cáncer, disponemos de múltiples recursos paliativos que nos permiten mejorar la calidad de
vida de nuestras pacientes.