1) El documento define una exacerbación de EPOC como un empeoramiento agudo de los síntomas que requiere un cambio en el tratamiento regular. 2) Las causas más comunes son infecciones bacterianas o virales, aunque factores ambientales también pueden contribuir. 3) Los estudios muestran que los antibióticos mejoran los resultados al tratar infecciones bacterianas comprobadas.

1. Exacerbación de EPOC Dr. J. Javier Díaz Castañón Hospital Dr. Angel Leaño

7. Inflamación Neutrofilica AJ White Thorax:2003:58;1,73-80

12. Exacerbacion: Etiología Bacteriana ? Estudios de cultivo de esputo Gump et al. ARRD 1976,113:465-473 25 pacientes Consultas cada 2 semanas por 4 años Cultivo de esputo 1886 consultas 116 exacerbaciones 1870 estables Estable Exacerbacion 0 10 20 30 40 50 60 SP HI % 33.1 59.9 57.0 37.2

13. Etiología Infecciosa Principales Patógenos en Exacerbaciones (esputo) Obaji & Sethi. Drugs and Aging; 2001;18:1-11 9614 687 140 – 2180 14 estudios 48.6 53.7 28.1 – 88.6 Esputo Total Media Rango Comentario No. de pacientes % Cultivo + 31.2 13 – 50 No tipificable H. influenzae 14 4 – 21 M. catarrhalis 14.2 7 – 26 S. pneumoniae Porcentaje de aislamientos totales

14. Etiología Infecciosa Otros Patógenos en Exacerbaciones (esputo) Obaji & Sethi. Drugs and Aging; 2001;18:1-11 Media Rango Comentario 5.8 1 – 13  UCI  Exacerbación recurrente P. aeruginosa 6.4 1 – 20  Papel ? S. aureus 11.4 3 – 19  UCI  Exacerbación recurrente Entero- bacterias Porcentaje de aislamientos totales 9.4 0 – 32  aislado frecuente  Colonisación Oral  Papel ? H. parainfluenzae

15. Exacerbación de EPOC: Etiología Viral Gump et al. ARRD 1976; Buscho et al. JID 1978; Smith et al. ARRD 1980 La Infección viral se asocia con el 30% Exacerbaciones Cuadruplica titulos de anticuerpos Cultivo de secresión respiratoria Proporción de exacerbaciones virales 35 25 20 15 7.5 7.5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Inf Para Rhino Corona Adeno VSR

16. Los Antibioticos Mejoran la evolución de las Exacerbaciones Tipo I-III Anthonisen et al. Ann Intern Med 1987;106:196-204 Placebo Antibiotico p <0.01 Todas Tipo I Tipo II Tipo III 55 43 60 70 68 63 70 74 Exito (%) 0 25 50 75

18. Etiología Infecciosa Estudios de muestras x broncoscopía en exacerbaciones de EPOC Sethi S, Murphy TF Clin Microbiol Rev 2001;14(2):336-63 Patógenos aislados - 1 10 2 1 52.5 Cepillo protegido 40 externos Pela 9 - 4 4 11 56 Cepillo protegido LBA, aspirado endotraq 50 UCI y V.M. Soler 2 - 3 2 10 51.7 Cepillo protegido 29 externos Monso 3 11 7 3 6 50 Cepillo protegido 50 UCI y V.M. Fagon P. Aeruginosa H. Parainfluenzae S. Pneumoniae M. Catarrhalis H. Influenzae % bacterias Metodo diagnostico Sujetos Estudio

19. Broncoscopia en Exacerbación Monso et al. AJRCCM 1995: 1316-20 % positivos 10,000 ufc/ml 25.0 51.7 5.0 24.1 0 10 20 30 40 50 60 Estable Exacerbación p <0.04 p <0.03 %

21. ex ex ex Epidemiología Molecular Paciente X seguimiento HI HI HI HI HI 10 8 10 6 10 6 10 8 10 7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Sethi et al. NEJM 2002, 347:465-71 1 mes

22. Tipificación molecular Sethi et al. NEJM 2002, 347:465-71 H. influenzae asilamiento de esputo Lisados bacterianos enteros Analisados en un gel SDS -PAGE

23. Paciente X: seguimiento 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 ex ex ex HI HI HI HI HI 10 8 10 6 10 6 10 8 10 7 A A B C C 1 mes

24. Paciente Y: Seguimiento Sethi et al. NEJM 2002, 347:465-71 ex ex ex ex ex ex ex 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 MC MC MC MC MC 10 6 10 7 10 8 10 9 10 7 1 mes

25. Tipificación de M. catarrhalis M. catarrhalis Aislada de esputo ADN Genomico purificado Analisis CHEF Sethi et al. NEJM 2002, 347:465-71

26. Paciente Y: Seguimiento Sethi et al. NEJM 2002, 347:465-71 ex ex ex ex ex ex ex 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 MC MC MC MC MC 10 6 10 7 10 8 10 9 10 7 A B C D E 1 mes

27. Aislamiento de nuevas cepas y exacerbación 33 15.4 26.2 17.1 48.8 16.6 32 18 13.6 18.2 0 10 20 30 40 50 Todos HInt MC SP PA * * * * Riesgo Relativo (95% CI) de exacerbación: Todos 2.15 (1.83-2.63) HInt 1.69 (1.37-2.09) MC 2.96 (2.39-3.67) SP 1.77 (1.14-2.75) PA 0.61 (0.21-1.82) Sethi et al. NEJM 2002, 347:465-71 Nueva cepa + Nueva cepa – *p<0.05 Frecuencia de exacerbación

30. Inflamación de la Vía Aérea Paciente X: seguimiento 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 ex ex ex HI HI HI HI HI 10 8 10 6 10 6 10 8 10 7 A A B C C SP 0 0 0 0 0 0 1 mes

31. Elastasa de Neutrofilos en Exacerbaciones: Muestras Pareadas Sethi et al. Chest 2000; 118:1557-65 100000 10000 1000 100 10 1 Patógeno + EN (mU/mL) Patógeno – p=0.004

35. Estudios Randomizados de Corticoesteroides Douglas C. McCrory,et al CHEST 2001; 119:1190–1209 Benefico P < 0.05 Aumento Vef1 días Hospital Metilprednisolona 125 mgs cada 6 hrs IV x 3 dias y post prednisona en disminución 271 Niewoehner et al / 1999 Benefico p < 0.05 Aumento Vef1 Prebd. Metilprednisolona 35 mgs IV cada 6 hrs.x 3 dias 44 Albert et al / 1980 No benefico Dias hospital Aumento Vef1 Metilprednisolona 100 mgs IV DU 100 Emerman et al / 1989 Benefico P < 0.05 Aumento del VEF1 Prednisona 60 mgs/dia x 3 dias luego diminuyendo 27 Thompson et al / 1996 Benefico p < 0.05 Aumento del Vef1 preBd y Menos días hospital Prednisolona 30 mgs/dia x 14 dias 56 Davies et al /1999 No Benefico Aumento del VEF1 de 0–6 hrs. Hidrocortizona 100 mgs IV DU 138 Bullard et al /1996 efecto Parametro medido Corticoide utilizado Tamaño de la muestra Estudio / año

38. Tratamiento de las Exacerbaciones Meta-analisis de estudios de antibióticos controlados con placebo Saint et al. JAMA 1995; 273:957 – 1.0 1.0 – 0.5 1.5 0 0.5 Elmes et al . 1957 Berry et al . 1960 Fear and Edwards. 1962 Elmes et al . 1965 Petersen et al . 1967 Pines et al . 1972 Nicotra et al . 1982 Anthonisen et al . 1987 Jorgensen et al . 1992 Todos Favorece placebo Favorece antibiotico Tamaño del efecto

39. Tiempo a la siguiente exacerbación Curación Clínica Baja y alta en carga bacteriana Tiempo a recaida Carga Bacteriana (Ufc/ml) Tiempo(dias) Horizonte Clínico AB1 AB2 AB3 Exac. AB Cura Cura Cura Termina AB Miravitlles. Eur Respir J 2002;20 (suppl 36):9-19

41. Estudio MOSAIC Estudio prospectivo, multicentrico, multinacional, aleatorizado, doble-ciego para comparar la efectividad de M oxifloxacina tabletas O rales vs tratamiento antibiotico oral S tandard administrado como manejo de primera linea en pacientes externos con Exacerbación A guda I nfecciosa de bronquitis C ronica. CHEST 125:3, Marzo 2004

42. VEF 1 a la inclusión 13.5 13.8 29.9 29.9 27.0 29.2 29.6 27.2 0 5 10 15 20 25 30 <30 30 - <50 50 - <70 > 70 VEF 1 (% del valor predicho) % Pacientes protocolo Moxifloxacina Comparador Moxifloxacina Comparador promedio (SD) 53.6 (19.5) 52.9 (19.7) (p= 0.53)

43. Tratamiento Comparativo Amoxillina 500 mg tid Claritromicina 500 mg bid acetil Cefuroxima 250 mg bid 65 (21.8%) 95 (31.9%) 138 (46.3%) n=298 Población de protocolo

44. Patógenos aislados en la aleatorización Población microbiologicamente valida H. influenzae (62) S. pneumoniae (26) M. catarrhalis (25) Enterobacteriaceae (15) Other Gram negative (12) H. parainfluenzae (16) S. aureus (7) 4.3% 38.0% 16.0% 15.3% 9.2% 7.4% 9.8%

45. Respuesta Clínica Eficacia a los 7-10 días post-tratamiento Resolución Clinica 70.9 62.8 69.7 62.1 56 58 60 62 64 66 68 70 72 ITT PP (95% CI; 1.40, 14.87) (95% CI; 0.26, 15.95) % Moxifloxacina Comparador

46. Antibióticos administrados debido a fracaso en el tratamiento ITT PP p=0.006 p=0.030 % 7.6 14.1 8.8 14.8 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Moxifloxacina Comparador

47. Seguimiento a largo plazo Tiempo a la siguiente exacerbación Promedio del numero de días a la siguiente exacerbación Desde la aleatorización a la nueva exacerbación o a los 9 meses. 132.8 118.0 110 115 120 125 130 135 p=0.03 Todos los pacientes Moxifloxacina Comparador

49. Patrones de Sensibilidad de Gérmenes Respiratorios mas habituales en Latinoamérica Datos del programa SENTRY 14. (234 cepas) y del programa Protekt 15 (514 cepas) 100 98.4 100 Telitromicina 100 100 99.6 Moxifloxacino 100 100 99.6 Levofloxacino 96.9 98.3 74.4 Tetraciclina 100 91.7 86.2 Claritromicina 100 100 87.2 Azitromicina 96.9 60.3 58.1 Cotrimoxazol 100 100 88.9 Cefotaxima 99 98.8 81.2 Cefuroxima 100 99.6 85.5 Amoxi-Ac.clavulanico 6.2 87.2 85.5 Amoxicilina - - 71.4 Penicilina M.catarrhalis H.influenzae S.pneumoniae

50. Clasificación de la EPOC con los patógenos causantes de las exacerbaciones y tratamiento antibiótico ambulatorio recomendado ALAT 2004 SPRP S. Pneumoniae resistete a penicilina, a o ampicilina-sulbactam, amoxicilina-sulbactam b los factores de riesgo Tabla 4. Moxifloxacina Gatifloxacina Levofloxacina Ciprofloxacina ( sospecha de P. Aeruginosa ) Amoxicilina-acido clavulanico (si alergia a quinolonas) H.influenzae SRPR Gram(-) entericos P.aeruginosa < 35% EPOC severa Moxifloxacina Gatifloxacina Levofloxacina Telitromicina Amoxicilina-acido clavulanico H.influenzae M.catarrhalis SRPR Gram(-) entericos 35-50% EPOC moderada Los anteriores + Moxifloxacina, Gatifloxacina, Levofloxacina Telitromicina H.influenzae M.catarrhalis SPRP > 50% EPOC leve con factores de riesgo b Amoxicilina-acido clavulanico a Cefuroxima Azitromicina o Claritromicina H.influenzae M.catarrhalis S.pneumoniae C.pneumoniae M.pneumoniae > 50% EPOC leve sin factores de riesgo Tratamiento Recomendado Patógenos mas frecuentes VEF1

51. Características Clínicas de Gravedad ALAT 2004 * Cardiopatia isquemica, cor pulmonale, Insuficiencia renal o hepática, o diabetes mellitus insulina dependiente Factores de Riesgo Si Si No Antibioticos en los ultimos 15 dias >1 1 0 Hospital año previo >4 >4 <4 Exacerb. año previo Si No No Oxigeno en casa Si Si No Comorbilidad * Si Si No Tabaquismo activo Pequeños esfuerzos Medianos esfuerzos Grandes esfuerzos Disnea basal >70 60-70 <60 Edad (años) Severa Moderada Leve Características

54. VPPNI para Falla respiratoria en exacerbaciones de EPOC: Revisión Cochrane y Metaanálisis Riesgo de falla en el tratamiento BMJ VOLUME 326 25 JANUARY 2003