1. FARMACOTERAPIA
DE LA
ANTICOAGULACION
Julio César García Casallas QF MD Msc.
Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica
Clínica Universidad de La Sabana
Universidad de La Sabana

2. CONFLICTO DE INTERESES
 Ningún patrocinio por Laboratorios
Farmacéuticos
 Jefe del Departamento Integrado de
Farmacología Clínica y Terapéutica
 Campus Biomédico
 Clínica Universidad de La Sabana
 Universidad de La Sabana

3. Frecuencia de los tipos de PRM
por grupo farmacológico
Indicación Prescripción RAM
Grupo farmacológico
n (%) n (%) n (%)
Anticoagulantes 11 (33,0) 19 (57,5) 3 (9,0)
Antibioticos 3 (3,2) 21(67,7) 7 (22,6)
Antiulcerosos 26 (100) 0 0
Antihipertensivos 8 (61,5) 4 (30,7) 1 (7,7)
Diureticos 3 (37,5) 0 5 (62,5)
Ochoa A, Garcia JC, 2012

4. Recomendaciones
 Implementación de políticas institucionales.
 Fortalecimiento de educación continuada
en temas farmacológicos liderado por el
grupo de farmacología clínica.
 Creación de guías de manejo y protocolos
de tratamiento (antiulcerosos, antibióticos y
anticoagulantes).

5. Tromboembolismo Venoso
TV TEP
Gran trombo en vena Embolo, originado en vena femoral,
femoral presente en arteria pulmonar

6. Warfarin-induced Venous Limb Gangrene
in HIT Patients
Arterial pulses detectable
Occurred in 8 of 158 patients with Microvascular thrombosis
HIT (venules)
Associated with warfarin treatment
while the patients were still
thrombocytopenic
May be caused by depletion of
protein C in the setting of
ongoing platelet activation and
Warkentin et al., Ann Intern Med 1997; 127: 804
thrombin generation

7. El Concepto
McFarlane

8. COAGULACION

9. MODELO ACTUAL DE COAGULACION

10. Nine ACCP Consensus Conference
On Antithrombotic Therapy

11. Efectos HNF y HBPM

15. Garcia JC, Sobreanticoagulación. Medicina Interna en Urgencias. Celsus, 2 ed. 2013. Pag: 541-547

16. Paciente masculino de 60 años de con HTA,1 mes tratamiento con losartán y
amlodipino. Posteriormente FA por lo cual indican amiodarona 400 mg/día
por 3 días y continuar a 200mg/día, warfarina 10mg/día por 3 días y
continuar a 5mg día indefinidamente sin dosis previa de enoxaparina y
sin seguimiento ambulatorio. Le son ajustadas las dosis de los
medicamentos: warfarina 5mg/día, amiodarona 200mg/día, losartán 50mg
cada 12 horas, amlodipino 5mg cada 12 horas, e hidroclorotiazida 25mg/día.
Siete días después del ajuste, el paciente presenta hematuria
macroscópica y equimosis generalizadas cursa con una infección de
vías urinarias y dan tratamiento con ciprofloxacina 500mg cada 12
horas el resto de los medicamentos sin alteración. Al ingreso se solicitan
cuadro hemático, uroanálisis y tiempos de coagulación.
PARACLÍNICO RESULTADO
PT-INR >120 segundos – 13.6
PTT >157 segundos
Cuadro Leucocitos: 14.930, PMN:
hemático 80.9%, L: 12%, Hb: 14.6 g/dL,
HTO: 42.9%, Plaquetas:
276.000 mm3
Color: Rojo, sangre en orina:
250, leucocitos: 0-2 x campo,
Uroanálisis
hematíes: incontables,

17. CUAL DEBE SER EL TRATAMIENTO
DEL PACIENTE
Se inicia tratamiento con 4 unidades de plasma y
al finalizar la cuarta unidad el paciente presenta
reacción anafiláctica dada por disnea, taquipnea,
desaturación, tirajes costales, erupción máculo-
papular en piel y cavidad oral.

18. Cortesía Dr. Kock-Sierra Joshua

19. Anticoagulantes
Heparina

20. Heparin –1
 Heparina es un glycoasminoglycan –
Cadena polimerizada de glucosa con 5
tipos diferentes de radicales unidos a cada
glucosa
 Diferentes radicales contienen sulfatos
que se ionizan a pH fisiologico

21. Heparina - Estructura
PM promedio 12,000 daltons (40 unidades de glucosa)
con la siguiente estructura:

22. Heparina – Fuente y Función
 Heparina es producida por los
mastocitos.
 Heparina dentro de los mastocitos
permite el almacenamiento de
histamina y ciertas proteasas
 Cuando es liberada por los mastocitos
con la histamina, es destruida
rapidamente por los macrofagos
 No es detectada en sangre

23. Heparina y Heparan
 Heparan es una una glicoproteina
encontrada en la superficie de la mayoria
de las celulas eucariotas y en la matriz
extracelular
 Su estructura es similar a la heparina,
excepto: Menos polimerizada y mayor
contenido de acido glucuronido N acetyl
glucosamina.
 Heparan contiene menor cantidad de
grupos sulfato, de modo que es menos
efectiva que la heparina como
anticoagulante

24. Heparina – Accion
 Heparina actua acelerando las
reacciones de la antitrombina III
 antithrombina interactua con los factores
activados Xa, IIa, IXa, y probablemente
VIIa, XIa, y XIIa
 La reaccion se realiza 1000 a 3000
veces mas rapido en presencia de
heparina.

25. Antithrombin-binding Heparin
Pentasaccharide
Petitou and van Boeckel, Angew Chem Int Ed 2004; 43: 3118
H2COSO3- COO - -
H2COSO3 (or -H) -
H2COSO3
6 6
5 O 5 O O O O
COO -
O 4 1 4 1
O - O
OH
3 2
O OH
3 2
OSO3 O OH OH O
NHCOCH 3 OH -
NHSO 3 -
OSO3 -
NHSO 3
-
(or -SO3)
N-acetyl N-sulfated Iduronic N-sulfated
Glucuronic
glucosamine glucosamine acid glucosamine
acid
6-O-sulfate 3,6-O-disulfate 2-O-sulfate 6-O-sulfate
= essential = contributory

26. Efecto Alosterico de la
Heparina
Jin et al., Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 14683
Sufficient for inhibition of factor Xa
Reactive site
arginine becomes
accessible to Xa
Conformational change
in antithrombin
Binding of heparin
pentasaccharide
Antithrombin Activated antithrombin
(inhibits factor Xa)

27. Efecto de la Heparina
Required for inhibition of thrombin
Thrombin
Heparin
(>18 monosaccharide units)
Antithrombin
Petitou and van Boeckel, Angew Chem Int Ed 2004; 43: 3118

28. Inactivacion de la Trombina
Heparina
F H
Thrombin AT
S C

29. Trombina resistente a la inactivacion de
la Heparina
Fibrina Heparina
F H
Thrombin
S C

30. Accion de Heparina

31. Heparina – Accion
 Actua (con la antitrombina III) en
forma mas efectiva sobre IIa, y en
menor proporcion sobre Xa, IXa, VIIa.
 La reacción genera un efecto
anticoagulante en minutos.
 Prolonga el aPTT y no el PT

32. Heparina – Vida media y unidades
 La vida media depende de la dosis
administrada .
 100 u/kg = 1 h Vida media aumenta
 400 u/kg = 2.5 h en cirrosis y
 800 u/kg = 5 h enfermedad renal
terminal
 Una unidad (USP unit) = Cantidad de
heparina que previene la formacion del
coagulo por 1 hora despues de la adicion de
0.2 ml de 1% CaCl2 a 1 ml de plasma citrado

34. Heparina y Embarazo
 Heparina no atraviesa la placenta, por
lo tanto se utiliza en embarazo
 Warfarina atraviesa la placenta e
induce cambios en el feto (sindrome
fetal por warfarina)

35. Recomendaciones HNF
 Para la enfermedad tromboembolica la dosis 80 UI/Kg en
bolo y luego a 18 UI/kg por hora en infusión continua,
enfermedad cardiovascular 70 UI/Kg en bolo seguida de 15
UI/Kg por hora en infusión continua. Un régimen alternativo
son dosis fijas de 5000 UI en bolo seguida de 1000 UI/h
(Grado 2C)
 Para el tratamiento ambulatorio de la enfermedad
tromboembolica se recomienda 333 UI/Kg dosis inicial
subcautanea seguida de 250 UI/kg subcutánea sin
monitorización (Grado 2C)
 La monitorización se debe realizar con niveles de PPTa con
rango terapéutico con PTTa 1,5 a 2,5 veces el control
 Sugieren un Nomograma para ajustar la dosis de HNF de
acuerdo con el valor de PTTa

36. Recomendaciones HNF
Ajuste de la dosis
PTTa
≤35 s 80 UI/Kg en bolo;
incrementar la infusión en 4
UI/Kg/h
40 UI/Kg en bolo;
35-50 s
incrementar la infusión en 2
UI/Kg/h
Sin cambios
51-70 s
Reducir la infusión en 2
71-90 s
UI/Kg/h
≥90 Detener la infusión de
heparina por 1 h; reducir la
infusión en 3 UI/Kg/h.

37. Recomendaciones HNF
 HNF puede ser revertida sulfato de protamina, la cual inactiva a
la heparina. Un miligramo de sulfato de protamina puede
inactivar 100 mg de heparina, entonces en un paciente que
presente sangrado después de la administración de 5000 UI de
heparina debe ser revertido con 50 mg de sulfao de protamina.
 El sulfato de protamina: reacciones adversas severas como
hipotensión y bradicardia que pueden minimizarse con la
administración lenta del fármaco. Anafilaxis con antecedentes
de uso de insulina que contenga protamina, antecedente de
vasectomía, alergia a los peces, estos pacientes deben
premedicarse con corticoides y antihistamínicos.
 HNF incluyen la trombocitopenia inducida por heparina que
aparece entre los 5 y 100 días del uso de la HNF, necrosis de
piel, alopecia, reacciones de hipersensibilidad y osteoporosis.

38. HBPM
Nadroparin - Enoxaparin -
COONa
Fraxiparine Clexane
O
CaO3SO O O
Saccharide
chain
NHSO3Ca Saccharide OH
chain OSO2ONa
OR1
Dalteparin -
Fragmin
H R2 R1 = H or SO3Na
Saccharide CHOR2
R2 = COONa
chain O CH2OH
H O OH
O OR1

39. HBPM
 Tienen en promedio 4,500 daltons y 15
unidades de monosacarido
 Aislada de heparina estandar
 Se absorbe uniformemente
 Alta biodisponibilidad (mayor al 90%)
 Mayor vida media
 Mayor prediccion en la dosis-rta no se
une a las proteinas plasmaticas,
macrofagos o celulas endoteliales

40. HBPM
 Menor probabilidad de trombocitopenia
 Via SC una vez a dos al dia sin
monitorizacion
 Es eliminada por el riñon sin
metabolismo (ojo en IR) en lugar del
sistema MF

41. HNF vs HBPM
HNF HBPM
F H F H
Thrombin (IIa) AT Thrombin (IIa) AT
S C S C

42. HBPM
Anti-Facor Xa : Anti - Factor IIa
Ratios
Agent Comer Xa:IIa PM (d)
Enoxaparin Celxane 3.8 : 1 4,200
Dalteparin Fragmin 2.7 : 1 6,000
Ardeparin Normiflo 1.9 : 1 6,000
Nadroparin Fraxiparin 3.6 : 1 4,500
Reviparin 3.5 : 1 4,000
Tinzaparin 1.9 : 1 4,500

43. Ventajas de HBPM sobre HNF
 Disminución de la “resistencia a la
heparina” La farmacocinética de la
HNF esta influenciada por la union a
proteinas plasmáticas, a la superficie
endotelial, macrofagos, y otros
reactantes de fase aguda
 HBPM tiene union baja a proteinas
plasmaticas no anticoagulantes

44. Ventajas de HBPM sobre HNF
 No necesita monitoreo
 Cuando se administra ajustada al peso,
su respuesta es predecible y
reproducible
 Alta biodisponibilidad - 90% vs 30%
 Mayor tiempo de vida media 4 a 6 h vs
0.5 a 1 h
 Depuracion renal (baja) vs hepatica

45. Ventajas de LMWH sobre HNF
 Menor inhibicion de la funcion
plaquetaria
 Potencialmente menor riesgo de
sangrado , pero sin significado clinico
 Menor incidencia de trombocitopenia
y trombocitosis (HIT syndrome)
 Menor interaccion con el factor 4
plaquetario
 Menor anticuerpos IgG frente a la
heparina

46. HBPM
 El sulfato de protamina se debe administrar a
una dosis de 1 mg por cada 100 unidades
antiXa (1 mg de enoxaparina es igual a 100
unidades antiXa) si la HBPM ha sido
administrada en las últimas 8 horas. La dosis
máxima de sulfato de protamina es de 50 mg.
 Se deben vigilar las complicaciones no
hemorrágicas como la trombocitopenia inducida
por heparinas, osteoporosis, pero en menor
proporción a los reportes con HNF

47. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Factores de la Coagulación
Vitamina K-Dependientes
Vitamina K
VII
IX
X
II

48. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Mecanismo de Acción Vitamina K

49. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Mecanismo de Acción de la Warfarina

50. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina
 Iniciar el dia 1 de tto  Mantener INR 2-3
con 5 mg  Medicamento POS
 Mantener 3 días con
Heparina: INR:2-3  Ojo con la
farmacovigilancia
 Duración de la terapia
con Warfarina?  Costo día bajo
 1er episodio 3 meses
 Con FxRx 6 meses
 2do episodio
indefinido
 Evento y Ca activo: No
Utilizar, anticoagular
con HBPM

51. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina Efectos Secundarios
 Ajuste del INR  Hemorragia 6-29%
basado en la dieta,  Síndrome de Pies
medicamentos, etc. Púrpuras
 Efecto procoagulante  Necrosis de piel
inicial por lo cual (usualmente
debe administrarse temprano debido a la
junto con Heparina deficiencia transitoria
 Deficiencia transitoria de Proteina C)
de Proteina C & S
 Teratogénico

52. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
INR
( )
Patient’s PT in Seconds ISI
INR = Mean Normal PT in Seconds
INR = International Normalized Ratio
ISI = International Sensitivity Index

53. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina: Dosis & Monitorización
 Empezar a bajas dosis
 Inicialmente 5 mg diarios*
 Educar al paciente
 Estabilizar
 Titular hasta INR: 2-3
 Monitorizar INR frequentemente (diario, luego
semanal)
 Ajustar si es necesario
 NO FRACCIONAR LAS TABLETAS
* Ancianos, enfermedad hepática, malnitrición: 2,5 mg/día

54. ¿POR QUÉ ES IMPORTANTE MANTENER 2-3?

55. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina: Contraindicaciones
 Embarazo
 Situaciones en las cuales exista el riesgo
de hemorragia sea mayor que el beneficio
anticoagulante
 Alcoholismo incontrolado
 Demensias, psicosis
 Cirugias mayores
 Se debe administrar heparina sc.

56. J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina Signos Sobredosis
 Cualquier sangrado inusual:
 Sangre en heces y/u orina
 Sangrado mestrual excesivo
 Sangrado gingival
 Sangrado excesivo de nariz y/o encias
 Persistente hematoma en las heridas
 Sangrado de tumor, úlcera, u otra lesión

57. Nuevos Anticoagulantes
ORAL PARENTERAL
TF/VIIa TFPI (tifacogin)
TTP889
X IX
IXa APC (drotrecogin alfa)
VIIIa sTM (ART-123)
Rivaroxaban
Apixaban Va
LY517717 AT Fondaparinux
Xa
YM150 Idraparinux
DU-176b
PRT-054021 II DX-9065a
Ximelagatran Otamixaban
Dabigatran IIa
Fibrinogen Fibrin
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

58. Inhibidores Factor Xa
FXa es mejor blanco que la trombina
 Menores funciones que la trombina
fuera de la coagulacion
 Mayor ventana terapeutica, in vitro
 Inhibidores
dela trombina pueden
generar efecto rebote
 Mejor
selectivadad para el FXa:
HNF < HBPM < fondaparinux

59. Inhibidores Factor Xa
 Indirectos
 Directos

60. Fondaparinux: Inhibidor Sinteticos del
Factor Xa
Sintesis quimica total
Una sola entidad quimica
Alta selectividad
No rx de contamicacion con patogenos
Herbert JM et al. Cardiovasc Drug Rev. 1997;15:1.
van Boeckel CAA et al. Angew Chem, Int Ed Engl. 1993;32:1671.

61. Fondaparinux:
Mecanismo de Accion
Coagulacion
Antithrombin
AT AT AT Xa Xa
Fondaparinux
II IIa
Fibrinogen Coagulo
Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.

62. Overall Efficacy
Fondaparinux vs Enoxaparin
Fondaparinux better Enoxaparin better Exact 95% CI
Ephesus
N = 1817 58.5% [72.9; 37.5]
Pentathlon 2000
N = 1584 28.1% [52.2; 7.6]
Penthifra
61.6% [73.4; 45.0]
N = 1250
Pentamaks
N = 724 63.1% [75.5; 44.8]
Overall Odds
Reduction 55.3% P = 10 -17 [63.2; 45.8]
% odds reduction
-100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 100
Overall odds reduction for proximal DVT = 57.4%
[CI: 72.3 - 35.6]; p = 10 x -6
Turpie AGG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.

63. Fondaparinux
• La farmacocinética es predecible, tiene una biodisponibilidad cercana
al 100% pico de concentración plasmática ocurre 2 horas, tiempo de
vida media es de 17 horas.
• No es necesario monitorizar el efecto anticoagulante,
• Debe evitarse su utilización en depuraciones de creatinina menores a
30 ml/min y puede monitorizarse utilizando niveles de antifactor Xa
• La dosis recomendada para el tratamiento de la ETE es de 7,5 mg sc
día y 2,5 mg para profilaxis de ETE y tratamiento del síndrome
coronario agudo, reportando varios estudios la mejor costoeficacia
respecto a las HBPM
• Se reportan pocos casos de trombocitopenia inducida por heparina
(TIH) por lo cual se recomienda su uso en esto casos, sin embargo en
nuestro medio hemos tenido casos de TIH por lo cual es necesario
realizar más estudios en nuestra población (Ochoa A, Garcia JC).
• En caso de sangrado por Fondaparinox debe transfundirse el paciente
con factor VIIa recombinante
• No debe utilizarse en embarazo por falta de estudios clínicos.

64. ANTICOAGULANTES CLÁSICOS: AVK
1. Prevención primaria y secundaria del TEV
2. Prevención del embolismo sistémico en pacientes con FA
3. Prevención del embolismo sistémico en pacientes con
prótesis valvulares de tipo mecánico y tisular
4. Prevención de recurrencia de infarto agudo de miocardio
5. Prevención de muerte súbita en pacientes con infarto
agudo del miocardio
6. Prevención del embolismo en pacientes con
valvulopatías
7. Prevención del embolismo al Sistema Nervioso Central
8. Prevención del infarto agudo del miocardio en pacientes
con enfermedad arterial periférica
9. En el tratamiento de la trombosis venosa profunda
Acenocumarol 10. Para el tratamiento de la deficiencia de antitrombina III
11. Para el tratamiento de la deficiencia del cofactor II de la
heparina
12. Para el tratamiento de la trombosis asociada a
50 años!! hemoglobinuria paroxística nocturna
13. Profilaxis de trombosis venosa después de cirugía de
cadera y obstétricas

68. Inhibidores Directos Factor Xa

69. Inhibidores Orales Factor Xa
Desarrollo clínico
Rivaroxaban (JNJ/Bayer) Fase III – Fase IV
Apixaban (BMS) Fase III
YM150 (Astellas) Fase IIb
DU-176b (Daiichi) Fase IIb
LY517717 (Lilly) Fase IIb
813893 (GSK) Fase I/II
PRT054021(Portola) Fase II

70. Inhibicion Directa Factor Xa
Factor
XIIa
Tisular
XIa VIIa
IXa
Xa Rivaroxaban
Apixaban
DU-176b
YM150
LY517717
Factor II PRT-054021
(prothrombin)
Fibrinogen Coagulo

71. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES (ACOS)
DABIGATRAN ETEXILATO
DABIGATRAN
APIXABAN
RIVAROXABAN

76. Rivaroxaban
Human Factor Xa/rivaroxaban complex
O
Cl
O S
O N N H
N
O
Rivaroxaban O
S4
S1
 Rivaroxaban is an oral, direct Factor Xa inhibitor, with high selectivity for
Factor Xa (Ki 0.4 0.02 nM)
 IC50 for Factor VIIa, Factor XIa, thrombin, activated protein C, plasmin,
urokinase, trypsin: >20,000 nM
Roehrig et al., J Med Chem 2005; Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005

84. 終於
結束了