El documento resume las principales causas de elevación de troponinas diferentes a los síndromes coronarios agudos, incluyendo sepsis, choque séptico, insuficiencia renal crónica, embolia pulmonar no masiva y falla cardíaca. En estos escenarios, la elevación de troponinas se asocia con mayor gravedad de la enfermedad, mayor necesidad de soporte, mayor estancia hospitalaria y peor pronóstico. El documento también analiza los valores de referencia de troponinas y su interpretación en estos diferentes contextos clínicos.
Elevación de troponinas en condiciones diferentes al SCA
1. Elevación de la
troponina en
condiciones
diferentes a los SCA
David enrique montaña
Medico residente Medicina de Urgencias
2. La Troponina (Tn) es el complejo
proteínico regulador de la función
contráctil del músculo estriado.
Consta de tres componentes
polipeptídicos distintos:
• Troponina C, que fija el Calcio
(Ca).
• Troponina T (TnTc), que liga el
complejo troponina a la
tropomiosina.
• Troponina I (TnIc), que es la
subunidad inhibidora del complejo
troponinatropomiosina.
Troponinas (Tn).
3. Troponina I
(TnIc).
• Existen tres isoformas, que son codificadas por tres
genes distintos y corresponden a isotipos específicos
encontrados en fibras de músculo rápidas, fibras de
músculo lentas y corazón.
• Es expresado en el atrio y ventrículo contribuyendo, todo
ello, a que este sea un marcador de laboratorio cardio-
específico.
• La isoforma cardíaca se presenta precozmente en
sangre (a las 3 a 4 horas) después de una Lesión
Miocárdica y Persiste en plasma durante, al menos, 7 a 9
días
4. Troponina T
(TnTc).
• elevación en sangre a las 4 a 6 horas del comienzo de
los síntomas
• Intracelularmente, la Troponina, tanto la I como la T, existe
en dos formas: una “miofibrilar” y otra “citosólica”,
representando ésta última un 6.6% de la total
• La forma miofibrilar es liberada después de la necrosis
miocárdica
• La Troponina T persiste en sangre más tiempo que la Troponina I (de
10 a 14 días), pero es un poco menos precoz en su aparición en la
circulación debido a su mayor peso molecular
5. Interpretación de
las troponinas
• Forma parte de los criterios diagnósticos
de IAM.
• Pacientes con síntomas de IAM,
representan el 10% de las consultas en
urgencias, de estos solo 15-20% tienen un
IAM.
• No siempre las troponinas son indicativas
de necrosis miocárdica, las troponinas
también hablan de lesión miocárdica en
otros escenarios.
High-sensitivity cardiac troponin in acute conditions. Gualandro Danielle, et al. Curr Opin Crit Care 2014, 20:472–477.
Recomendatios for the use of cardiaca measurement in acute cardiaca care. Thygesen K, et al. Eur Heart J 2010; 31; 2197-
2204.
Biomakers and acute coronary síndromes: an update. Mueller C. Eur Heart J 2014; 35: 552- 556.
Elevated Cardiac Troponins in Setting of Systemic Inflammatory Response Syndrome, Sepsis, and Septic Shock NasirHussain.
ISRNCardiology Volume2013,ArticleID723435.
6. Valores de la
prueba
Valores en población normal ( TROPONINA I ) ARCHITECT
población N Rango edad Percentil 99
(ng/ml, ug/l)
Mujer 225 18-62 0.013
Hombre 224 18- 63 0.033
total 449 18-63 0.028
10. Sepsis y Choque
Séptico
• La sepsis y el choque séptico,
pueden complicarse con una
disfunción miocárdica
• incluso en pacientes sin
antecedentes de enfermedad
coronaria o falla cardíaca.
High-sensitivity cardiac troponin in acute conditions. Gualandro Danielle, et al. Curr Opin Crit Care 2014, 20:472–
477.
Olusegun S, et al. The prognostic significance of troponin elevation in patients with sepsis: A metanalisis. Heart
and Lung 2015; 44: 75-81.
11. Sepsis y Choque
Séptico
No se ha
establecido
relación directa
de enfermedad
coronaria
/Sepsis/
Elevación de
troponinas.
Troponin as a risk factor of mortality in critical ill patients without coronary síndromes. Ammann P, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 2004 – 2009 High-sensitivity cardiac troponin in acute
conditions. Gualandro Danielle, et al. Curr Opin Crit Care 2014, 20:472–477.
• 32 pacientes: 72% no tenían evidencia de
enfermedad coronaria en la autopsia o con
ecocardiograma estrés.
• Los niveles de troponina positivos se asociaron
con una mayor mortalidad (22,4% vs. 5,2%, p
<0,018) y una FEVI menor (p = 0,0006)
12. Elevación de la Troponina
De 1227 pacientes: 61% tenían
troponinas elevadas y estas
demostraron ser un factor
independiente de mortalidad.
Estudios han demostrado que la
disfunción cardiovascular por sepsis
se asocia con un incremento en la
mortalidad del 70%–90%.
Elevated Cardiac Troponins in Setting of Systemic Inflammatory Response Syndrome, Sepsis, and Septic Shock. NasirHussain et al, ISRNCardiology Volume2013
Bessiere F. et al. Pronostic value of troponins in sepsis: a Metanalysis. Intensive Care Med 2013;39: 1181-1189.
Sepsis y Choque
Séptico
13. Sepsis y Choque
Séptico
Elevación de la
Troponina
Estancia prolongada en UCI.
Incremento en la
mortalidad
Es proporcional a la
severidad de la sepsis.
Necesidad de uso de
vasopresores e inotrópicos
Elevated Cardiac Troponins in Setting of Systemic Inflammatory Response Syndrome, Sepsis, and Septic Shock. NasirHussain et al,
ISRNCardiology Volume2013.
High-sensitivity cardiac troponin in acute conditions. Gualandro Danielle, et al. Curr Opin Crit Care 2014, 20:472–477.
15. • La tasa de troponina T
positividad varió de 12% a
66%
• Elevación de troponina T
(mayor 0.1 ng/ml) se asoció
significativamente con la
mortalidad por todas las
causas, con un riesgo relativo
de 2,64 IC (95%: 2,17 a 3,20).
135
Khan NA, Hemmelgarn BR, Tonelli M., et al: Valor pronóstico de la troponina T e I en los pacientes asintomáticos con enfermedad renal en fase terminal: un meta-análisis. Circulation
2005; 112: pp. 3088 hasta 3096
16. Sospecha de IAM
• Se realizó un metanálisis en donde se seleccionaron 98 estudios que evaluaron
niveles de troponina T e I, en pacientes con IRC que tenían sospecha clínica de
SCA, el end point fueron
• mortalidad,
• eventos cardiovaculares,
• IAM y
• revascularizaciones miocárdicas.
• Se concluyó que los pacientes en diálisis con troponinas elevadas, tienen un riesgo
de 2- 4 veces mayor para cualquier causa de mortalidad y para eventos
cardiovasculares.
Role of Troponin in Patients With Chronic Kidney Disease and Suspected Acute Coronary Syndrome A Systematic Review Sylvie R. Stacy, et al. Ann Intern Med. 2014;161:502-512
17. Sospecha de IAM
El diagnóstico de SCA en paciente con enfermedad renal representa un dilema,
se propone que un cambio en la troponina > 20% en pacientes que se
encuentran en diálisis.
Role of Troponin in Patients With Chronic Kidney Disease and Suspected Acute Coronary Syndrome A Systematic Review Sylvie R. Stacy, et al.
Ann Intern Med. 2014;161:502-512
• La insuficiencia cardíaca es también una
comorbilidad común en la insuficiencia renal
• Inflamacoin y daño de musculo esqueletico
• La disminución de la depuración renal,
19. Troponinas y TEP
El TEP es la tercera causa de muerte
cardiovascular: Mortalidad del 9% para
paciente hemodinámicamente inestables y del
3% para pacientes estables.
Como factor independiente de mortalidad está
la disfunción ventricular derecha, se propone el
uso de las troponinas como marcardor.
Prognostic value of troponins in acute nonmassive pulmonary embolism: A meta-analysis. Anurag Bajaj, et al. Heart & Lung xxx (2015) 1-8.
20. Troponinas y TEP
Se realiza un metanálisis para evaluar la utilidad de la troponinas
(I o T), en el pronóstico a corto plazo ( 30 días) en términos de
mortalidad y de eventos adversos graves (necesidad de
trombolíticos, intubación orotraqueal, requerimiento de vasoactivos,
rcp o recurrencia del TEP) en pacientes quienes debutan estables
hemodinámicamente.
Prognostic value of troponins in acute nonmassive pulmonary embolism: A meta-analysis. Anurag Bajaj, et al. Heart & Lung xxx (2015) 1-8.
21. Tomado de: Prognostic value of troponins in acute nonmassive pulmonary embolism: A meta-analysis. Anurag Bajaj, et al.
Heart & Lung xxx (2015) 1-8.
• Diseño: Prospectivos o retrospectivos.
• Población: Paciente con TEP confirmado
normotensos al momento de la admisión.
• Medición de Troponinas al ingreso o dentro
de las primera 24 horas.
• Reporte de todas las causas de mortalidad
a corto plazo. mortalidad en relación a TEP,
eventos adversos a corto plazo.
Troponinas y TEP
22. Troponinas y TEP No
Masivo
• Mortalidad total fue del 5.7%.
• 274 de 2596 pacientes fallecieron y tuvieron elevación de las troponinas y 143 de
4770 con troponinas negativas murieron. (10.5% versus 3.1%).
• La elevación de las troponinas esta asociado a un incremento en el riesgo de
mortalidad del 4.8% y con incremento en el riesgo de eventos adversos del 3.6%.
Prognostic value of troponins in acute nonmassive pulmonary embolism: A meta-analysis. Anurag Bajaj, et al. Heart & Lung xxx (2015) 1-8.
24. Troponinas y Falla
Cardíaca
• Es frecuente que los pacientes con Falla cardíaca, tengan
elevación de las troponinas, incluso en ausencia de isquemia
coronaria aguda.
• Dado que el IAM tipo I, es una de las principales causas de
falla cardíaca aguda, se debe procurar contextualizar el
resultado de las troponinas: EKG y evidencia de pérdida
funcional del miocardio.
Troponin elevation in patients with heart failure: on behalf of the third Universal Definition of Myocardial Infarction Global Task Force: Heart Failure Section. James L.
Januzzi Jr, et al. European Heart Journal (2012) 33, 2265–2271.
25. Troponinas y Falla
Cardíaca
En pacientes con falla cardíaca aguda, una elevación de la
troponina se relaciona con mayor severidad de la falla, peor
disfución ventricular, mayor severidad de los síntomas, mayor
necesidad de inotrópicos y peor pronóstico.
Troponin elevation in patients with heart failure: on behalf of the third Universal Definition of Myocardial Infarction Global Task Force: Heart Failure Section. James L.
Januzzi Jr, et al. European Heart Journal (2012) 33, 2265–2271.
26. Causas de Elevación de Troponinas en Falla Cardíaca
• IAM tipo I
• IAM tipo II: aumento de la presión
intramural, obstrucción de
pequeños vasos.
• Anemia
• Disfunción endotelial
• Apoptosis de los cardiomiocitos
• Toxicidad por Neurohormonas
• Exposición a Cardiotoxicos
• Miocarditis
Troponin elevation in patients with heart failure: on behalf of the third Universal Definition of Myocardial Infarction Global Task Force: Heart Failure Section. James L.
Januzzi Jr, et al. European Heart Journal (2012) 33, 2265–2271.
Troponinas y Falla
Cardíaca
27. En pacientes con falla cardíaca crónica la
elevación de las troponinas también es algo
común, aun en ausencia de enfermedad
coronaria.
Los aumentos de la troponina basal de estos
pacientes se asocia con un peor fenotipo ,
mayor tendencia a la remodelacion
ventricular, peor pronóstico.
Troponin elevation in patients with heart failure: on behalf of the third Universal Definition of Myocardial Infarction Global Task Force: Heart Failure Section. James L. Januzzi Jr, et al. European
Heart Journal (2012) 33, 2265–2271.
Troponinas y Falla
Cardíaca
28. Troponinas en Falla
Cardíaca Aguda
• Se realiza un estudio que incluyo pacientes >50 años,
quienes presentaron su primer episodio de Falla cardíaca
o agudización de su falla cardiaca cronica con fracción
de eyeccion normal o disminuida con troponina medida.
Troponin T in acute heart failure: Clinical implications and prognosis in the Spanish National Registry on Heart Failure María Esther Guisado Espartero et al. European Journal of
Internal Medicine 25 (2014) 739–744.
29. Troponin T in acute heart failure: Clinical implications and prognosis in the Spanish National Registry on Heart Failure María Esther Guisado Espartero et al. European Journal of Internal
Medicine 25 (2014) 739–744.
• El endpoint primario fue la mortalidad
despues de 1 año de admisión.
• El endpoint secundario fue la
asociación entre troponinas y
readmisiones por empeoramiento de
su falla, o ambos eventos.
Troponinas en Falla
Cardíaca Aguda
30. Factor independiente de mortalidad.
Troponin T in acute heart failure: Clinical implications and prognosis in the Spanish National Registry on Heart Failure
María Esther Guisado Espartero et al. European Journal of Internal Medicine 25 (2014) 739–744.
Troponinas en Falla
Cardíaca Aguda
31. Predictores independientes de empeoramiento de la falla: NYHA III–IV, eGFR <60 mL/min/1.73 m2 y LVEF < 45%.
Troponin T in acute heart failure: Clinical implications and prognosis in the Spanish National Registry on Heart Failure María Esther Guisado Espartero et al. European Journal of Internal
Medicine 25 (2014) 739–744.
Troponinas en Falla
Cardíaca Aguda
32. Pericarditis y
miocarditis
• cTn ha informado a ser elevados en 32-49% de los casos de pericarditis
aguda.
• reflejan lesión miocárdica, por la disfunción miocárdica global o regional.
• Aumento de la troponina es más o menos relacionada con la extensión
de la afectación inflamatoria del miocardio, pero a diferencia de los
síndromes coronarios agudos, no parece llevar a un pronóstico adverso
en pacientes con miopericarditis.
• Después de 12 meses, la frecuencia de complicaciones fue similar en la
pericarditis aguda y miopericarditis, con normalización de la
ecocardiografía, electrocardiograma y una prueba de esfuerzo en la
mayoría de los casos.
34. Troponinas y ECV
Isquémico
• La prevalencia de las troponinas elevadas en paciente con ECV es aprox
34%.
• La superposición entre enfermedad cardiovascular y cerebrovascular hace
que la causa de la elevación de la troponina no este clara: Refleja
enfermedad coronaria ?
• Se propone que el daño al miocardio es secundaria a la activación del
Sistema simpatico en relacion con una lesion Insular.
• Su significancia clínica no esta clara.
• Su elevación se relaciona con una mayor mortalidad e incremento en la
discapacidad en algunos estudios, pero en otros no.
Elevated Troponin after Stroke: A Systematic Review, Gillian Kerr et al. Cerebrovasc Dis 2009;28:220–226.
35. • Revisión sistemática para
estimar la prevalencia de las
troponinas elevadas y su
potencial asociación con
cambios en el EKG, muerte y
pronóstico funcional.
Elevated Troponin after Stroke: A Systematic Review, Gillian Kerr et al. Cerebrovasc Dis 2009;28:220–226.
Troponinas y ECV
Isquémico
36. • Los resultados indican que 1:5 pacientes con ECV isquemico, tiene elevacion de
las troponinas.
• La elevación de las troponinas se asocia con cambios en el EKG sugestivos de
isquemia miocárdiaca, pero no es un hallazgo universal, también se asocial a un
peor pronóstico.
Elevated Troponin after Stroke: A Systematic Review, Gillian Kerr et al. Cerebrovasc Dis 2009;28:220–226.
• Causas de elevación de las troponinas:
• IAM Sin elevación del ST.
• Miocitolisis inducida por activación simpatoadrenal
• como respuesta al estrés del ECV.
Troponinas y ECV
Isquémico
37. Troponinas y ECV
Isquémico
What Does Elevated High-Sensitive Troponin I in Stroke Patients Mean: Concomitant Acute Myocardial Infarction or a Marker for High-Risk Patients? B. Anders et al. Cerebrovasc Dis
2013;36:211–217.
Se realizó un estudio en donde se realizaron mediciones de las troponinas al ingreso y
a las 3 horas, se observo el delta > 30%.
Se ingresaron pacientes por 1 año, admitidos en centros de stroke, con menos de 3
días de síntomas: 1009 pacientes,
38. • análisis para determinar cuantos de estos
pacientes con troponinas elevadas tenían
SCA.
• Posterior al diagnóstico imagenológico
de ECV, se les toma una curva de
troponinas, al ser estas positivas, fueron
examinados por cardiología: EKG y
Ecocardiograma.
• Se decidió si tenian cambios sospechosis
de IAM Sin ST y si se requeria de
Angiografia.
What Does Elevated High-Sensitive Troponin I in Stroke Patients Mean: Concomitant Acute Myocardial Infarction or a Marker for High-Risk Patients? B. Anders et al.
Cerebrovasc Dis 2013;36:211–217.
Troponinas y ECV
Isquémico
39. • los pacientes con troponinas elevadas tiene mayor riesgo cardiovascular,
por lo tanto requieren mayor control de sus factores de riesgo.
• El aumento de las troponinas se asoció a una mayor severidad del ECV,
lesiones de la Insula, peor pronóstico a corto y largo plazo, aumento en la
mortalidad.
• Las troponinas elevadas pueden además, predecir la presencia de un
nuevo ECV.
What Does Elevated High-Sensitive Troponin I in Stroke Patients Mean: Concomitant Acute Myocardial Infarction or a Marker for High-Risk Patients? B. Anders et al.
Cerebrovasc Dis 2013;36:211–217.
Troponinas y ECV
Isquémico
40. Ejercicio
agotador
• Ctn puede ser elevado inmediatamente después del ejercicio
• La participación de músculo cardiaco en este proceso se
manifiesta como disminución de la función sistólica y
diastólica transitoriamente la llamada fatiga cardíaca
• Un meta-análisis troponina de tercera generación, el 47% de
los individuos tenían elevados de troponina T después de
ejercicio de resistencia.
• En un estudio utilizando métodos de troponina de alta
sensibilidad casi todos (80-86%)
• Se ha planteado la hipótesis de que la troponina es liberado
debido a la degradación de la troponina 'citosólica' por
aumento de la permeabilidad de las membranas celulares de
miocitos
Afeitado R, Jorge KP, Atkinson GRAMO, Ciervo mi, Middleton norte, Whyte GRAMO, Mirada re, Collinson correos. la liberación de troponina T cardiaca inducida por el ejercicio: un meta-análisis, Med Sci Sports
Ejerc , 2007,
41. Quimioterapia y
toxicidad
cardiaca
• Marcador de elección para detectar la lesión cardiaca inducida por fármacos
• La quimioterapia de dosis alta puede inducir disfunción sistólica disfunción
diastólica tanto transitoria y permanente, y arritmias
• La positividad de la troponina durante los regímenes de quimioterapia
multiciclo, identifica a los pacientes con un riesgo significativamente mayor
de reducción permanente o más grave en la función sistólica del vi y / o la
muerte prematura
• La magnitud y frecuencia de las elevaciones de troponina se correlacionan
con la dosis acumulativa de la droga
• La troponina parece ser una herramienta útil en la detección de la toxicidad
cardíaca y la estratificación del riesgo para la gravedad de la disfunción
ventricular
Wallace K.B., Hausner E., Herman E., et al: Serum troponins as biomarkers of drug-induced cardiac toxicity. Toxicol Pathol 2004; 32: pp. 106-121
42. Conclusiones
• La elevación de las troponinas puede ocurrir en diferentes contextos,
no siempre significan enfermedad coronaria aguda.
• La interpretación de este estudio, está sujeto a un contexto clínica.
• Su aumento en diversas situaciones nos indican un peor pronóstico y
mortalidad.
Troponinas y ECV
Isquémico
Notas del editor
Este complejo sirve para regular la interacción calcio-dependiente de actina y miosina, por eso juega un papel integral en la contracción muscular.
Cada una de estas tres subunidades de Troponina existe en diferentes isoformas, que son específicas del tipo de fibra muscular del que proceden.
0-0.029 ng/ml troponina I
En 1999 se publicó consenso mejor marcador bioquímico para detectar la necrosis miocárdica era la troponina cardíaca y que la concentración máxima de troponina T o I por encima del umbral operativo en al menos una ocasión durante las primeras 24 h tras un episodio isquémico indicaba IM.
El umbral operativo se definió como el percentilo 99 de los valores para un grupo control de referencia y se basó sobre el consenso de que una tasa de falsos positivos aceptable sería de aproximadamente el 1%.
el término IM se debe emplear cuando el cuadro clínico es compatible con necrosis miocárdica y se asocia con los siguientes criterios: 1) aumento o descenso de los biomarcadores (preferentemente la troponina). 2) muerte súbita cardíaca 3) aumento de los biomarcadores tras la angioplastia intraluminal coronaria en pacientes con cifras normales de troponina previas a la intervención. 4) aumento de los biomarcadores tras la derivación aortocoronaria en pacientes con valores iniciales normales de troponina. 5) hallazgos de IM en la anatomía patológica.
el documento de 2007 fue estipular que es necesario el ascenso o el descenso de los biomarcadores cardíacos (preferentemente la troponina). Esto exige tomar muestras seriadas de troponina a todos los pacientes con presunto IM agudo tipo 1.
Se recomienda un cambio del 20% a las 3 - 6 h de la muestra anterior. Los documentos recomiendan tomar muestras cuando el paciente consulta, aproximadamente 6-9 h después y nuevamente a las 12 - 24 h de la primera muestra.
Inmuno ensayo quimioluminicencia
Objetivo: es determinar las caracterısticas clınicas y el pronostico en pacientes con elevación de troponina no diagnosticados de sındrome coronario agudo.
Metodos: Se estudio retrospectivamente a 1.032 pacientes con determinacion de troponinas en un servicio de urgencias,
Se compararon las caracterısticas clınicas de estos tres grupos y su mortalidad hospitalaria y a los 12 meses de seguimiento.
Resultados: Los pacientes con troponina elevada sin diagnostico de sındrome coronario agudo eran de mayor edad y tenıan mayor comorbilidad que los pacientes con sındrome coronario agudo o sin elevacion de troponina.
La mortalidad a 12 meses fue del 30,2%, comparada con el 15,1 y el 4,7% de los otros grupos (log rank test p < 0,001). En el modelo de regresion logıstica de Cox ajustado por variables de confusion, los pacientes con troponina elevada sin diagnostico de síndrome coronario agudo tuvieron un exceso de mortalidad con respecto a los pacientes con troponina negativa sin sındrome coronario agudo (hazard ratio = 3,99; intervalo de confianza del 95%, 2,36-6,75; p < 0,001) y similar pronostico que los pacientes con sindrome coronario agudo.
Conclusiones: La troponina elevada es un importante predictor de mortalidad, independientemente del diagnostico definitivo del paciente.
Los niveles de troponina positivos se asociaron con una mayor mortalidad (22,4% vs. 5,2%, p <0,018) y una FEVI menor (p = 0,0006)
Los síndromes coronarios agudos se observan con frecuencia en la insuficiencia renal; Sin embargo, el uso de troponina para el diagnóstico es un inconveniente ya que los niveles de cTn pueden estar elevados en ausencia de un evento isquémico agudo
La mortalidad sigue siendo elevada en la enfermedad renal en fase terminal a pesar del tratamiento de diálisis; aproximadamente el 50% de estas muertes se deben a causas cardíacas.
Diagrama de bosque de los estudios primarios que evalúan la troponina T anormalmente elevada y la mortalidad por todas las causas. La heterogeneidad χ 2 = 30,55 ( df= 16), P = 0,015.
La sensibilidad de la troponina T para el diagnóstico ACS varió de 71% a 100%, y la especificidad varió de 31% a 86%
La sensibilidad y especificidad de la troponina I variaron de 43% a 94% y - de 48% a 100%,
Algunos experimentos con animales han demostrado que el trauma y el estrés inducen la isoforma cTnT en el músculo esquelético. Se especula que el daño del músculo esquelético crónico y la inflamación en pacientes en diálisis inducen cTnT de una manera similar.
Este hallazgo es debido a la fracción no unida de las troponinas en el citoplasma de los miocitos cardíacos, que es aproximadamente 6% de cTnT y 3% de cTnI.12 A pesar de que aún no se ha demostrado, se cree que la fracción no unida aumenta en la insuficiencia renal.
La elevación de las troponinas fue común en pacientes que murieron y en los que tuvieron ambos eventos, lo anterior con significancia estadística.
Se asoció la elevación de las troponinas con mas readminsiones, pero no hubo significancia estadística.
30 min de ejercicio de alta intensidad como resultado pequeñas elevaciones de troponina I en seis de los ocho participantes
(incluyendo antraciclinas, ciclofosfamida y agentes quizá basada en platino