1. Nuevos blancos, nuevas drogas
en la terapia sistémica del cáncer

2. Terapia sistémica del cáncer
• Hormonoterapia
• Quimioterapia
• Inmunoterapia
• Dirigida a nuevos blancos moleculares
• Prevención y tratamiento de complicaciones
• Analgesia y confort

3. Blancos Moleculares:
Viejos y Nuevos
ADN, ARN Oncogenes
EnzimasReceptores
Microtúbulos Transducción
Membranas Angiogénesis...
Pobre selectividad Alta selectividad
Elevada toxicidad Baja toxicidad
“Napalm” “Ganzúa”
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4. Nuevos Blancos Moleculares
• Terapias dirigidas hacia blancos
moleculares definidos y validados
• Enfasis en aspectos mecanísticos
• Interés en la "terapia individualizada":
"DNA arrays” (chips), vacunas.
• Nuevos paradigmas?
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5. Blancos Moleculares:
Validación clínica
• Presencia en tejido tumoral
• Rol en progresión y curso clínico
• Ataque farmacológico “golpea” al blanco
• Efecto biológico corroborado: bloqueo, etc.
• Correlación clínico-biológica:
Hay sorpresas!

6. • Eficacia
• Tolerabilidad
• Terapia “light”
• Comodidad : oral
• No-quimioterapia
• “Preventiva”
• “Vacuna”
• “Natural”
• “Que mejore las defensas”
NUEVAS TERAPIAS : Expectativas socialesNUEVAS TERAPIAS : Expectativas sociales

7. Blanco: Proteína de un gen de fusión
• La translocación típica de la LMC da origen a un gen de
fusión: bcr/abl.
• Se expresa una proteína con actividad de tirosina-
quinasa (TK).
• La inserción experimental del gen en ratones es
suficiente para causar la enfermedad LMC.
• Un inhibidor selectivo de la enzima TK, activo por vía
oral (imatinib, Glivec) compite con el sustrato (ATP) y
exhibe importante efecto anti-leucémico, con moderada
toxicidad.
• Opción no-quimioterapia en pacientes refractarios.

8. Blanco: Proteína de un gen de fusión
Otras aplicaciones
• El imatinib inhibe también otras tirosina-quinasas,
acopladas al receptor a PDGF y a c-kit.
• El imatinib es muy activo sarcomas del estroma
gastrointestinal, (GIST) cuyo crecimiento depende de
PDGF y c-kit.
• Estos sarcomas GIST no tenían tratamiento efectivo.
La aparición del imatinib cambia su manejo y
expectativa terapéutica.

9. Blanco: Proteína de un gen de fusión
Limitaciones
• Los intentos de expandir el uso del imatinib a otros tumores
resultaron un fracaso:
– En otros sarcomas
– En tumores no-sarcomas
• La mera presencia del oncogen c-kit o del receptor a PDGF
no garantiza que éstos jueguen un rol crítico en la biología
del tumor .
• Balance: positivo, ateniéndose a las indicaciones probadas.
• Costo elevado, factor limitante de la accesibilidad.

10. Blanco: Proteína de un gen de fusión
Dasatinib
• Nuevo inhibidor oral de TK asociada a bcr/abl y a SRC
• Activo contra formas mutantes de quinasa bcr/abl
• Aprobado para pacientes con
LMC en fase crónica, acelerada o blástica o
LLA, Phi + refractarios – o
intolerantes – a imatinib
• Tasa de abandono por toxicidad: 6%
• Neutropenia febril
• Derrame pleural

11. Blancos: Factores de crecimiento
Niveles de intervención terapéutica
• Receptor -Anticuerpos anti-receptor
Trastuzumab (Herceptin)
Cetuximab C-225 (Erbitux)
Panitumomab (Vectibix)
• Ligando - Monoclonal anti-VEGF Bevacizumab
(Avastin)
• Tirosina-quinasa -Inhibidores de la enzima:
Gefitinib ZD-1839 (Iressa) Erlotinib OSI-774
(Tarceva)
Lapatinib

12. Anticuerpos monoclonales anti-receptor
Trastuzumab: + paclitaxel (FDA)
12-15 % R como agente único- enf metastásica
Mejor en combinación con quimioterapia
Infusión semanal, pero vida media 18-27 días*
Cardiotoxicidad 5%, 13% tax, 27% antrac**
Costo Selección de pacientes - test en el tejido
tumoral, detecta el blanco molecular (receptor)
* Leyland-Jones B. J Clin Oncol 2003; 21: 3965** Hudis C. N
Engl J Med 2007; 357: 39.

13. Concordancia entre FISH e inmunomarcación
(IHQ) para el status de HER2/neu en carcinoma
de mama
% FISH-posit. (gen amplif.)
según anticuerpo marcador:
IHQ AEC HercepT CB11
1 + 4-7 0-2 7
2+ 24 17-36 24
3+ 89 89-100 85
N. Díaz. Cancer Control 2001; 8: 415

14. Otros anticuerpos monoclonales
antitumorales
Anti-CD 20 Rituximab
Anti-CD 52 Alemtuzumab
Radiofármacos:
Ibritumomab
Tosizumab
Uso aprobado: Linfomas no-Hodgkin de bajo grado
Otros usos: enfermedades autoinmunes selectas. Ej: AR; PTI

15. Anticuerpos monoclonales antitumorales
Mecanismos de resistencia o “escape tumoral”:
Cambios del blanco molecular
– “Desprendimiento”
– Modulación
– Mutación
Anticuerpos neutralizantes

16. Anticuerpos monoclonales antitumorales
• Problemas de acceso farmacocinético -
debido a su tamaño
• Ventaja en administración
intracavitaria - prolongada retención
• Antigenicidad: HAMA - anticuerpos anti-
monoclonal (IgG de ratón)

17. Inhibidores de tirosina-quinasa (TK)
acoplada al receptor a EGF:
gefitinib (Iressa)
• Activo por vía oral - terapia continua.
• Inhibe TK de EGF-R y de HER2/neu.
• Bloquea crecimiento tumoral inducido por
E2 y TAM*.
• Dosis: 250 -500 mg diarios
• Toxicidad: cutánea ( piel seca, prurito) y
digestiva (diarrea).
*Massarweh ASCO 2002: 130

18. Inhibidores de tirosina-quinasa (TK)
erlotinib (Tarceva)
• Activo por vía oral - terapia continua.
• Inhibición potente y selectiva de TK - incluyendo
variantes del receptor.
• Aprobado como monodroga en cáncer de pulmón, 2ª
o 3ª línea
y en cáncer pancreático, en combinación con
gemcitabina en 1ª línea

19. Gefitinib Erlotinib
Ptes Publicados 23.000 * 3.000 estim.
Sobrevida vs placebo:
Monodroga 2a/3a Pulmón No modifica 6.7 vs 4.7 m**
Sobrevida con quimio 1ra
Pulmón NSCLC No modifica No modifica
Páncreas Ventaja***
Evento adv. serio2.3%* < 1%
Toxicidad grave Pulmonar Rash, diarrea
Mortalidad 0.3%* insuf. datos
Sobrevida a 1 año NSCLC 29%* insuf. datos
*Ochs J et al. Proc ASCO 2004; 23: 628 (abstr 7060)
** Shepherd F, et al. Proc ASCO 2004; 23: Abstract 7022.
*** Moore M et al. Proc ASCO 2005; 23: 1s (abstr 1).

20. Gefitinib Erlotinib
Ptes Publicados 23.000 * 3.000 + estim.
Sobrevida vs placebo:
Monodroga 2a/3a Pulmón No modifica 6.7 vs 4.7 m**
Sobrevida con quimio 1ra
Pulmón NSCLC No modifica No modifica
Páncreas Ventaja***
Evento adv. serio2.3%* < 1%
Toxicidad grave Pulmonar Rash, diarrea
Mortalidad 0.3%* insuf. datos
Sobrevida a 1 año NSCLC 29%* insuf. datos
*Ochs J et al. Proc ASCO 2004; 23: 628 (abstr 7060)
** Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005; 353: 123
*** Moore M et al. Proc ASCO 2005; 23: 1s (abstr 1).

21. Gefitinib y Erlotinib
No modifican la sobrevida,
adicionados a quimioterapia de primera línea
en cáncer de pulmón a células no-pequeñas.
En segunda línea: tasa de respuesta < 9%
Beneficios sintomáticos: menor tos, disnea, dolor
En carcinoma broncoalveolar:
Gefitinib: 18-21% R en 1ra línea
10% en 2da línea - ninguna R completa
Resultados similares en cáncer de pulmón avanzado, no elegible para quimioterapia, con
EGFR expresado.
Perspectiva: numerosas preguntas pendientes
Falta más investigación básica y clínica

22. Terapia combinada
anti-factores de crecimiento
– “Uno-dos”: bloquear receptor y cascada
Interacción con otras modalidades:
– Radioterapia + cetuximab Epid cabeza cuello
– Quimioterapia + cetuximab
– Cetuximab “revierte” resistencia a irinotecan
Incremento en la toxicidad:
Blanco en tejido normal:
Cardiotoxicidad excesiva con Trastuzumab + Doxorrubicina

23. Terapia combinada
anti-factores de crecimiento
Costos muy elevados:
– Cetuximab: dosis estándar, U$S 8.000
al mes, en USA.
– Trastuzumab/ paclitaxel: $ 35.000 aprox
al mes, en Argentina
La fijación de precios pone estos recursos fuera del alcance de muchos pacientes:
los terceros pagadores “harán lo imposible” para negar su cobertura.
Los elevados márgenes de ganancia y los gastos en marketing generan un
mecanismo perverso: “se mira y no se toca”.

24. Blanco : Angiogénesis
• Drogas “Angiotóxicas” *
Citotóxicos convencionales
TNP 470
Combretastatina A 4
• Drogas “Angio-regulatorias” *
Anticuerpos anti-Receptor a VEGF
Endostatina
Angiostatina
* E. Sausville, NCI, USA

25. Blanco : Angiogénesis
Talidomida
• Activa por vía oral
• De bajo costo
• Disponible en el país
• Efectos sobre TNF, IL-6
• Metabolito(s) activo(s) sin identificar
• Neurotoxicidad, rash, fiebre, constipación,
somnolencia
• Teratogénesis

26. Blanco : Angiogénesis
Talidomida
Actividad clínica:
• Próstata hormono-refractario
• Mieloma
• Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA
Estabilización/ beneficio sintomático:
• Glioma
• Hepatocarcinoma irresecable

27. Blanco : Angiogénesis
Bevacizumab
• Con irinotecan, IFL - fase III positiva en colon
• Con FOLFOX 4, 2a línea - fase III positiva en colon
• Con FU/leucovorina en 2ª línea en colon
• Con paclitaxel/carboplatino, 1ª línea en pulmón: marginal
• Toxicidad seria:
– Cardiovascular: HTA, IAM, ICC
– Gastrointestinal: perforación intestinal
– Hematológica: tromboembolismo
– Interferencia con cicatrización heridas
– Económica: U$S 8.000 mensuales

28. Blanco : Angiogénesis
Cascada de señalización intracelular
Sunitinib Sorafenib
Mecanismos multi-kinasas multi-Kinasas
c-kit, VEGF-R, c-kit, VEGF-R,
PDGF-RPDGF-R, Raf/ERK
Indicaciones FDA Riñón Riñón GIST 2ª linea
Ensayo pivote Fase II v placebo, 2ª línea riñón
intol o progr citoquinas
Endpoint aprobación tasa respuesta SLP (PFS) RR 2%
Fase III v interferón alfa
Toxicidad grava Cardiovascular Cardiovascular
Sangrado Sangrado
Falla adrenal

29. Blanco : mTOR
Temsirolimus
• Químicamente emparentado con sirolimus (rapamicina) y otros
inmunosupresores
• Blanco: mTOR, blanco molecular de la rapamicina, regulador de la
proliferación celular y angiogénesis regulador negativo de HIF
• Fue superior a interferón alfa, en cáncer renal metastásico: sobrevida
global 10.9 versus 7.3 meses* tasa de respuesta 8.6% vs 4.8%
• Toxicidad seria: rash cutáneo, edemas, hiperglucemia, hiperlipemia
*Hudes G et al. N Engl J Med. 2007; 356:2271

30. Blanco :
Regulación del ciclo celular
Ciclinas
Quinasas dependientes de ciclinas (CDK)
Mecanismo de “checkpoint”
Blancos validados
- Inhibidores de CDK en desarrollo clínico:
• Flavopiridol
• UCN-01 análogo de staurosporina
• Ro 31- 7453

31. Blanco : Metaloproteinasas
Variedad de colagenasas, gelatinasas
En la matriz extracelular
Rol en invasión y metástasis
Rol en angiogénesis?
Inhibidores activos por vía oral:
• marimastat
• prinomastat
• BMS 275 291
Toxicidad condro-articular, tenosinovitis

32. Blanco : Metaloproteinasas
Marimastat
• 5 vs 10 mg, post AC adyuvante en mama
• vs. Placebo:
Gástrico, inoperable
Pulmón, en respondedores a QT
• con Doxo/Docetaxel en mama
Prinomastat
• vs Placebo:
+ Paclitaxel/ Carbo en Pulmón
+ Mitox / Predn en Próstata HR

33. Blanco : Proteasomas
Mecanismo fisiológico:
• “Marcado” con ubiquitina de proteínas a degradar
• Catabolismo en el proteasoma
Manipulación farmacológica:
Bortezomib - aprobado.
Utilidad clínica:
Mieloma refractario (otros, en evaluación)

34. Blanco : Apoptosis
Compleja cascada de mecanismos
Citotóxicos en bajas concentraciones
Inductores de diferenciación
Citoquinas
Deprivación de nutrientes, etc.
Limitado desarrollo clínico

35. Blanco : Apoptosis
• Oligo-nucleótido “anti-sentido”:
Secuencia complementaria al ARNm cuyo “mensaje” se desea bloquear.
• Oligomersen (G 3139): “anti-sentido” de bcl-2
– antagoniza mecanismo anti-apoptótico de bcl-2
– antagoniza efecto promotor de multi-resistencia
– requiere infusión intravenosa
– estudiado como monodroga o con quimioterapia
– producto en estudios de fase II y III

36. Vacunas Antitumorales
• Antígeno tumoral: específico?
• Fuente:
– Tumor autólogo
– Líneas celulares en cultivo
– Antígeno purificado:
• péptido,
• gangliósido
• ADN
• Tipo de HLA del paciente
• Dosis y vía óptima?
• Adyuvante óptimo? Vector?

37. Terapia Génica:
luces y sombras
• Vector apropiado y seguro
• Acceso farmacológico
• Eficacia de la inserción
• Expresión del material insertado:
– Genes supresores: P 53
– Genes inductores de resistencia: MDR
– Material neutralizante de oncogen?
– Gen bioactivador de drogas

38. Terapias contra Nuevos Blancos Moleculares
Lo positivo
• Cambio del paradigma “destructivo”
• Blancos molecularmente definidos
• Terapia selectiva, de menor toxicidad
• “Más no es mejor”: Dosis óptima vs.
Dosis máxima
• Nuevos blancos, nuevas toxicidades,
nuevas precauciones.
• Perspectiva racional

39. Terapia contra blancos nuevos y viejos
Problemas y limitaciones
• Prolongado tiempo hasta uso óptimo
• Enfasis en aspectos mecanísticos - validados?
• Reduccionismo: blanco único es caso raro.
• Necesidad de bloquear múltiples cascadas - con múltiples
drogas nuevas, carísimas?
• No se cumple la expectativa de desplazar a la quimioterapia!
• Desinterés en medidas simples y efectivas? - para las que no
hay incentivo económico...
• Expectativas sociales y la cura del mes.
• Interés en la "terapia individualizada”: por cuál ventana?

40. Microarrays o “chips de tejido”
Sendero de nuevos desarrollos?
• Diagnóstico molecular de enfermedades que hoy se
confunden a menudo?
• “Huella digital molecular” de cada tumor?
• “Código de barras” oncológico?
• Perfil de blancos moleculares para cada tumor de
cada paciente?
• Selección racional de la terapia? Inclusión de
solamente los productos con mejor chance de
eficacia?
• Predicción de resultados? El mito de Casandra hecho
realidad?

41. Microarrays o “chips de tejido”
Ventajas y dificultades
Perfil molecular Acceso a tejido
Relevancia clínica Validación
Terapia individualizada Pocas “armas”
Masiva información Sobrecarga
Pre-selección de genes Sesgo
Identificar cascadas Terapia multi-
oncogénicas fármaco
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42. Nuevos Blancos Moleculares
Mensaje para médicos y pacientes
desde una mirada positiva
• Opciones útiles disponibles
• Posibilidad de elegir - racionalmente
• Balance riesgo / beneficio
• Tener en cuenta la singularidad
• Nuevas habilidades requeridas
• Terapias gentiles en camino

43. • Mayormente, no reemplazan a la quimioterapia -
se asocian con ella! (y las promesas de campaña?)
• No curan - cronifican la enfermedad
(en sí, no es malo?)
• Elevado costo - inaccesible para el individuo
(la seguridad social - si existe - va a negociar precios?)
• Brillantes éxitos y sonoros fracasos (como en todo)
Deconstrucción de las Nuevas Terapias MolecularesDeconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares

44. • Otro perfil de toxicidad
• Escaso impacto en sobrevida - mayormente
• Lo usual: pocas respuestas objetivas
• Monitoreo complejo y no disponible
• Momento de claridad:
• múltiples blancos moleculares
• múltiples cascadas regulatorias
• terapia con múltiples drogas - “cóctel”
Deconstrucción de las Nuevas Terapias MolecularesDeconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares

45. • Nivel de evidencia para declarar “superior” a
un tratamiento?
• Impacto de nuevas regulaciones:
Documentación de “beneficio clínico”,
LUEGO de la aprobación regulatoria!
FDA Modernization Act, 1997
• Impacto de los incentivos: nadie omite el
monoclonal, muchos omiten el tamoxifeno.
Deconstrucción de las Nuevas Terapias MolecularesDeconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares

46. • Trabajo en equipo
• InterdisciplinarioInterdisciplinario
• Paciente en la “cabina de vuelo”
• Respeto por la singularidad
DECISIONES
Con o sin nuevas drogas...
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47. • Nuevas terapias “inteligentes”
• Terapia individualizada: patrón genéticoTerapia individualizada: patrón genético
• Elementos de predicción de respuestaElementos de predicción de respuesta
• Terapia “light”
• Nuevas herramientas, nuevo “ajedrez”
PERSPECTIVAS FUTURAS
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48. • e-mail:e-mail:
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• Página Web:Página Web:
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