II Jornada Farmacoterapia 2015 DAO - Mesa 2 "Medicamentos biológicos en Atención Primaria: qué tenemos que conocer." Pablo Serrano Morón.

1. Denosumab y otros agentes
biológicos:
Qué saber desde Primaria
Pablo Serrano Morón
C.S. Rafael Alberti
II Jornada “De la evidencia a la
práctica en farmacoterapia”:
qué no hacer
Atención Primaria
Dirección Asistencial Oeste, Junio 2015

2. Tratamientos biológicos: ¿Qué son?
 Agentes terapéuticos, anticuerpos o
proteínas de fusión con una acción
determinada sobre una diana específica,
promoviendo el bloqueo de una molécula,de
su receptor o la lisis de un subgrupo celular.
 Acciones:
– Interfieren con las citokinas.
– Inhiben la segunda señal requerida para la
activación de células T.
– Consumen las células B
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

3. Tratamientos biológicos: ¿Qué son?
 Tipos:
– Antagonistas del receptor soluble: Formas
truncadas del receptor de superficie celular
desprovistos de los dominios transmembrana e
intracitoplasmáticos: ejemplo, etanercept.
– Anticuerpos monoclonales: inmunoglubulina (Ig)
que reconoce específicamente una, y sólo una,
parte del antígeno y que es producido por un clon
de linfocitos B: ej. Infliximab, adalimumab.
– Antagonistas del receptor de la superficie celular:
proteínas inactivas que compiten con la citokina :
ej. Anakinra.
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4. Tratamientos biológicos: ¿Qué son?
 Nomenclatura:
– “-cept” se refiere a la fusión de un receptor a la
parte Fc de la IgG1 humana.
– “-mab” indica anticuerpo monoclonal (mAb)
– ”-omab” indica mAb de ratón.
– “-ximab” indica mAb quimérico (humano +murino)
– “-zumab” indica mAb humano.
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5. Denosumab
DENOSUMAB o qué hicieron los bifosfonatos
para que los olvidaran así de pronto
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6. Denosumab
 Crecimiento de la demanda de
denosumab:
– Gran aceptación por los reumatólogos.
– Incremento de uso (y gasto) en Atención
Primaria.
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7. Denosumab
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8. Denosumab
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

9. Denosumab
 Qué es:
– Anticuerpo monoclonal de administración por vía
subcutánea que inhibe la resorción ósea al unirse
al ligando del receptor RANK de la superficie de
los osteoclastos.
 Cómo se administra:
– Dosis de 60 mg subcutánea cada 6 meses.
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10. Denosumab
 Autorizado para:
– Tratamiento de la osteoporosis en mujeres
postmenopáusicas y en hombres con riesgo
elevado de fractura, y para el tratamiento de la
pérdida ósea asociada a la supresión hormonal
en hombres con cáncer de próstata y alto riesgo
de fractura.
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11. Denosumab
 Estudio FREEDOM:
– 7868 mujeres de 60 a 90 años.
– 60 mg de denosumab cada 6 meses.De 6 a 36
meses. Mejora de DMÓ en C lumbar y cadera.
– Exclusión: Mujeres que habían estado en
tratamiento con bifosfonatos orales en el año
previo o con otros fármacos para el tratamiento
de la osteoporosis en los 5 años previos y a las
mujeres con fracturas graves o con dos fracturas
moderadas.
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12. Denosumab
 RESULTADOS:
– Fractura vertebral: NNT a tres años de 22.
– Fractura de cadera: NNT a tres años de 230
mujeres de alto riesgo de fractura.
– Fractura no vertebral: NNT a tres años de 71.
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13. Denosumab: Efectos adversos
 Efectos adversos:
– Dolor de espalda, extremidades y
musculoesquelético.
– Hipercolesterolemia y cistitis.
– Estudio FREEDOM: Eccema, celulitis en lugar de
inyección que requiere hospitalización y
flatulencia.
– Hipocalcemia: poco frecuente. Suplementar con
calcio. OJO en hiperparatiroidismo, ERC o
malabsorción.
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14. Denosumab: Efectos adversos
 Osteonecrosis mandibular:
– Hay casos con denosumab (1.7% en algunos estudios).
– En bifosfonatos: De 1 de cada 10.000 a 1 de cada 100.000
paciente por año lo desarrollarán.
 Fracturas atípicas.
 Tumores:
– Aumento no significativo del nº de casos de tumores de
mama, pancreáticos, GI, ováricos y uterinos en los
primeros estudios, no así en el FREEDOM.
 Infecciones:
– En algunos estudios aumento del número de infecciones
que requirieron hospitalización (neumonía, diverticulitis,
apendicitis, celulitis…)
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15. Denosumab: Candidatos a uso.
 Candidatas:
– No hay estudios de comparación directa.
– Dada la ausencia de estudios de seguridad a
largo plazo la FDA no lo autoriza para prevenir la
osteoporosis.
– Autorizado para osteoporosis con alto riesgo de
fractura o que han fracasado otros tratamientos o
son intolerantes a ellos.
– No hay consenso de uso.
– SE TRATA DE UN FÁRMACO DE 2ª LÍNEA
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16. Denosumab
Antes de iniciar tratamiento con
denosumab:
– SIEMPRE SUPLEMENTAR CON CALCIO.
– Deberán evaluarse los factores de riesgo para el
desarrollo de ONM: Corticoides, cirugía
dentoalveolar previa, infección inflamación dental,
diabetes, tabaco, mala higiene.
– Revisión dental y tratamiento preventivo
odontológico apropiado.
– Corregir la hipocalcemia si la hubiera: Analítica
previa.
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17. Denosumab
Durante el tratamiento con
denosumab:
– Control de calcio:
 Dentro de los 10-14 días siguientes a la administración
de la dosis inicial si riesgo de hipocalcemia (ERC,
hipoparatiroidismo, cirugía del tiroides o paratiroides,
malabsorción…)
 Si presentan síntomas.
– Fracturas atípicas:
 Aconsejar a los pacientes que comuniquen cualquier
dolor nuevo o inusual en muslo, cadera o ingle. Si
síntomas: valorar una fractura femoral incompleta.
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

18. Denosumab: Candidatos a uso.
 “La incertidumbre actual sobre el perfil de
seguridad a largo plazo del denosumab (…)
junto con su elevado coste, hacen que
ambos fármacos (teriparatida y denosumab)
sean una segunda línea al tratamiento con
bifosfonatos”.
Recomendaciones para la valoración y tratamiento de la osteoporosis primaria
en mujeres de la Comunidad de Madrid Actualización 2015
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

19. Denosumab: 2ª Línea
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

21. AntiTNF
Medicamentos AntiTNF
o mejor vigílalos desde Primaria por si acaso…
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

22. AntiTNF
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

23. AntiTNF: Contraindicaciones
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015
 Absolutas:
– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de
los excipientes.
– Infecciones activas clínicamente importantes o
crónicas recurrentes.
– TB latente no tratada.
– Vacunas vivas y atenuadas.
– Enfermedad desmielinizante.
– Insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA III-IV).

24. AntiTNF: Contraindicaciones
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015
 Relativas:
– Neoplasias (excepto carcinoma basocelular).
– Inmunodeficiencias congénitas o farmacológicas.
– Positividad para VIH, VHC y VHB.
– Embarazo y lactancia.
– Insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA I-II).
– Lupus eritematoso.
– Menores de 18 años (excepto etanercept).

25. AntiTNF: Efectos adversos (1)
– Reacciones en el lugar de inyección.
– Reacción infusionales: Agudas (enlentecer la
infusión) o retardadas (premedicar con
paracetamol o antiH1).
– Infecciones:
 Bacterianas, tuberculosis, infecciones por micobacterias
atípicas, aspergilosis, histoplasmosis, listeriosis,
neumonía por Pneumocystis jiroveci e infección
criptocócica.
 Virales: virales latentes, como herpes simple
(incluyendo herpes genital), herpes zóster,
citomegalovirus y hepatitis B.
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

26. AntiTNF: Efectos adversos (2)
– Tuberculosis: En los primeros 2-5 meses tras
iniciar el tratamiento con antiTNF: reactivación de
una TBC latente. En la mayoría de las
ocasiones: localización extrapulmonar y
diseminada.
– Insuficiencia cardiaca.
– Alteraciones hematológicas:
 Trombocitopenia y leucopenia.
 Raro: anemia aplásica o pancitopenia.
– Otros: Autoanticuerpos, sd. Lupus-like.
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

27. AntiTNF
 Antes de iniciar tratamiento con antiTNF:
– Considerar contraindicaciones.
– PPD y radiografía de tórax: Descartar la
presencia de tuberculosis latente y, en caso de
que exista, realizar quimioprofilaxis con isoniazida
de acuerdo con las recomendaciones locales.
– Completar las inmunizaciones pendientes:
hepatitis B, neumococo (opcionalmente también
Haemophilus influenza y meningococo) y gripei.
Considerar la vacunación frente a varicela en
los pacientes seronegativos.
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

28. AntiTNF
 Durante el tratamiento:
– No administrar vacunas vivas atenuadas.
– Interrumpir si infecciones localizadas o
sistémicas.
Pueden enmascarar la fiebre.
El “umbral” para el tratamiento antibiótico es más
bajo.
– Se recomienda el examen periódico de la piel,
sobre todo en pacientes con factores de riesgo
para el cáncer de piel (según ficha técnica).
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

29. AntiTNF
Durante el tratamiento:
– Vigilar ICC, infección pulmonar, alt.
hematológicas.
– Si cirugía mayor: Interrumpir el tratamiento. No
en casos de intervenciones dentarias o cataratas
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

30. AntiTNF
Durante el tratamiento:
– Infliximab, etanercept y adalimumab
 Hemograma y bioquímica general cada 4 semanas los 4
primeros meses, luego cada 3-4 meses.
 Si se está recibiendo profilaxis anti-TBC: hemograma y
perfil hepático cada 2 semanas durante 2 meses y
posteriormente cada mes.
 Anticuerpos antinucleares ANA y anticuerpos
antinucleares DNA cada 3 meses durante el primer año,
después cada 6 meses.
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

31. AntiTNF: Otros
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015
– Certolizumab pegol (Cimzia®):
 Artritis reumatoide o psoriásica, espondilitis
anquilosante.
 Hemorragias graves
– Rituximab (Mabthera®): AR
 No reactivación de TB.
 Sí screening de VHB: REACTIVACIÓN.
 Vigilar niveles de inmunoglobulinas.
– Abatacept (Orencia®): AR, Artritis idiopática
juvenil.
 No reactivación TB.
 Sí enf. Infecciosas (EPOC) y aumento Ca pulmón..

32. AntiTNF: Otros (2)
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015
– Anakinra (Kineret®): Subcutáneo. AR.
 Infecciones (no TB), leucopenia y linfoma
 Monitorizar Hg cada mes los primeros 3 meses y luego
cada 4 meses.
– Tocilizumab (RoActemra®): AR
 No reactivación de TB.
 Sí screening de VHB: REACTIVACIÓN.
 Elevación de enzimas hepáticas, colesterol y
neutropenia.

33. AntiTNF: Otros (3)
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015
– Ustekinumab (Stelara®): Psoriasis y artritis
psoriásica.
 Riesgo de TB, cánceres de piel.
– Omalizumab (Xolair®): Asma grave persistente,
mediado por IgE : “asma alérgica grave persistente que
presentan test cutáneo positivo o reactividad in vitro a
aeroalergenos perennes y con función pulmonar reducida (FEV1
<80%) así como, síntomas frecuentes durante el día o despertares
por la noche y que han presentado múltiples exacerbaciones
asmáticas graves documentadas, a pesar de utilizar
corticosteroides diarios inhalados a dosis altas, más un agonista
beta2 inhalado de larga duración”.
 Aumento de infecciones por helmintos y de
enfermedades trombóticas arteriales (ACVA, IAM)

34. AntiTNF: Coste
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

35. El futuro: Biosimilares
• Aprobación en junio de 2013 de
medicamentos biosimilares a Remicade®
por la EMA:
o Inflectra y Remsina.
• En 2020, la mayoría de los tratamientos
biológicos perderán la patente.
• Medicamentos con misma eficacia y
seguridad pero más baratos. Ahorro de
hasta 1.500 millones hasta 2020.
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

36. El futuro: Biosimilares
• No son genéricos.
• Principios activos más complejos: han de
combinar datos de calidad clínica y
preclínica.
• Todavía no se ha establecido que se pueda
cambiar en tratamientos ya establecidos de
un biológico a un biosimilar.
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

37. El futuro: Biosimilares
• Inflectra:
• Contiene Infliximab.
• Autorizado para la AR, artritis psoriásica,
psoriasis, EA, colitis ulcerosa y la
enfermedad de Crohn igual que original.
• Efectos adversos iguales: Reactivación de
TB o VHB, infecciones fúngicas invasivas,
no usar vacunas vivas...
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

38. El futuro: Otros usos
• Hipercolesterolemia:
– Repatha® (evolocumab): de Amgen Europe B.V. para el
tratamiento en pacientes adultos con hipercolesterolemia
primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia
mixta y para hipercolesterolemia familiar homocigótica en
combinación con otras terapias para disminuir los niveles
de lípidos en pacientes adultos y adolescentes mayores de
12 años.
Pendiente de Informe de Posicionamiento Terapéutico por
la AEMPS en junio de 2015. Autorizado por la EMA.
Bloquea la proteína PCSK9, proteína que lleva a la
degradación de los receptores de LDL del hepatocito e
incrementa así los niveles de LDL.
DISMINUCIÓN DE HASTA UN 60% los niveles de LDL.
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

39. Bibliografía
1. Cummings SR et al. Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women
with Osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-65.
2. VV.AA. Servicio Madrileño de Salud. Recomendaciones para la valoración y tratamiento
de la osteoporosis primaria en mujeres de la Comunidad de Madrid. Madrid: Comunidad
de Madrid, Consejería de Sanidad; 2015.
3. Butlletí de Farmacovigilància de Catalunya Vol. 12, n.º 4 • julio - septiembre 2014. Riesgo
de osteonecrosis maxilar y de hipocalcemia por denosumab. Disponible on line,
consultado en junio 2015
http://medicaments.gencat.cat/web/.content/minisite/medicaments/professionals/6_publica
cions/butlletins/boletin_farmacovigilancia/documents/arxius/BFV_v12_n4e.pdf
4. Costa i Pagés J. Descanso en el tratamiento con Bifosfonatos: quién, cuando y por cuánto
tiempo. Butleti d’Informació Terapèutica. Vol. 25, num. 4. 2014.
5. WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 6, 2012. Denosumab: Fatal cases of severe
symptomatic hypocalcaemia. Association with the risk of atypical femoral fractures.
6. UptoDate: Overview of Biological agents in the rheumatic diseases. Stone JH. Disponible
on line, consultado en junio 2015 http://www.uptodate.com/contents/overview-of-biologic-
agents-in-the-rheumatic-diseases
7. UptoDate: Overview of the medical management of severe or refractory Crohn disease in
adults.. Farrel RJ, Peppercorn. Disponible on line consultado en junio 2015
http://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-medical-management-of-severe-or-
refractory-crohn-disease-in-adults
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

40. Bibliografía
8. Infac Volumen 17. Nº3, 2009. Medicamentos antiTNF: Aspectos Prácticos em Atención
Primaria. Disponible on Line, consultado en junio 2015
http://www.osakidetza.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_infac/eu_miez/adjunto
s/infac_v17_n3.pdf
9. Infac. Volumen 18, Nº 8, 2010. Aspectos de seguridad de los fármacos en la artritis
reumatoide. Disponible on line, consultado en junio de 2015,
http://www.osakidetza.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_infac/eu_miez/adjunto
s/infac_v18_n8.pdf
10. nfac Volumen 19. Nº3, 2011. Actualización en el tratamiento de la psoriasis. Disponible on
line, consultado en junio de 2015
http://www.osakidetza.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_infac/es_cevime/adjunt
os/INFAC_v19_n3.pdf
11. Padullés N, Notario J. Trtamiento de la psoriasis con agentes biológicos. Butleti
d’Informació Terapèutica. Vol. 25, num. 10. 2014. Disponible on ilne, consultado junio
2015
http://medicaments.gencat.cat/web/.content/minisite/medicaments/professionals/6_publica
cions/butlletins/boletin_informacion_terapeutica/documents/arxius/BIT_v25_n10_cast.pdf
12. Nuevos datos sobre la (in)seguridad de omalizumab. El Comprimido Blog. Disponible on
line, consultado en junio de 2015 http://elcomprimido-
ibsalut.blogspot.com.es/2011/02/nuevos-datos-sobre-la-inseguridad-de.html
13. Henández-García, C. Mitos y realidades de los medicamentos biosimilares. Reumatol
Clin. 2014;10:351-2. - Vol. 10 Núm.06 DOI: 10.1016/j.reuma.2014.06.009 Disponible on
line en http://www.reumatologiaclinica.org/es/mitos-realidades-sobre-los-
medicamentos/articulo/90357233Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015

41. Bibliografía
14. AEMPS. Ficha técnica de Denosumab, Inflectra, Cimzia, mabthera, Orenzia, Xolair,
Stelara. Disponibles en http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?
metodo=detalleForm
Consultadas en junio de 2015.
Jornada: de la evidencia a la práctica en farmacoterapia, qué no hacer . Junio 2015