La LMC es un trastorno mieloproliferativo crónico causado por la translocación cromosómica BCR-ABL1. Los ITKs como imatinib, nilotinib y dasatinib son el tratamiento de elección y controlan la enfermedad a largo plazo, aunque a veces causan efectos adversos leves a moderados. La mutación del gen BCR-ABL1 puede conducir a resistencia, requiriendo cambios en el tratamiento o trasplante alogénico. El manejo de la LMC en fase crónica general

1. Manejo del paciente con LMC en fase crónica.
CarmenValencia Soto
Leucemia mieloide crónica
Sesión clínica de la Unidad de Gestión Clínica de Farmacia de
Granada. Si te gusta, síguenos y mencíonanos en Twiter:
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2. Introducción
 Desorden mieloproliferativo
◦ Policitemia vera
◦ Trombocitemia esencial
◦ Mielofibrosis
◦ Leucemia mieloide crónica
 Desórdenes clonales
 Producción desregulada de un linaje celular
 Tendencia a leucemia aguda

3. Definición
 Trastorno hematológico de la célula madre pluripotente
asociado a una traslocación cromosómica específica.

4. BCR-ABL se activa
de forma
constitutiva
Produce
fosforilación
aberrante de varias
proteínas
intracelulares
Activación excesiva de
vías de señalización:
liberación células
inmaduras, aumento
proliferación y
disminución apoptosis

5. Epidemiología
 10-20% de los casos de leucemia
 Incidencia: 1-2 casos/100.000
 Hombres > mujeres
 Raza blanca > raza negra
 Edad promedio : 55-65 años
54 pacientes
50% hombres
Edad media: 58 años

6. Signos y síntomas
 Cansancio, astenia
 Pérdida de peso
 Sudoración
 Fiebre
 Dolor óseo
 Cefalea
 Esplenomegalia
 Dolor esternal
 Dolor estómago/sensación lleno

7. Diagnóstico
 Historia clínica y exploración física.Visceromegalias.
 Recuento leucocitario.
 Examen bq general.
 FAG*
 Aspirado de médula ósea.
 Pruebas genéticas
◦ Citogenética convencional: cromosoma Ph
◦ FISH, PCR: copiasBCR-ABL
Índice pronóstico: Sokal , Hasford (riesgo).

8. Fases de la enfermedad
 Fase crónica
◦ <10% blastos
◦ Síntomas leves
 Fase acelerada
◦ 10-20% blastos
◦ Altos recuentos de basófilos (20%)
◦ Recuento leucocitario alto
◦ Recuento plaquetas muy elevado/muy bajo
◦ Evolución citogenética
 Fase blástica
◦ >20% blastos
◦ Infiltración de blastos en tejidos y órganos
◦ Síntomas
Fase
crónica
Fase
acelerada
Fase
blástica

9. Tratamiento
 Cura: trasplante
 Paliativo: agentes citotóxicos
 Control de la enfermedad: ITKs
Elección: fase, posible trasplante,
edad, comorbilidades, respuesta

10. Trasplante alogénico
 Único curativo
 1ª opción si resistencia o intolerancia a ITKs.
Riesgo asociado.
 FA y FB. Mutación.
 Consideraciones
◦ Donante-compatibilidad
◦ Características paciente
◦ Régimen pretrasplante

11. Tratamientos paliativos
 Busulfán:
◦ Descenso leucocitos circulantes, reducción
esplenomegalia, aumento hematocrito, mejoría estado
general.
◦ Acondicionamiento para trasplante /refractarios.
 IFN:
◦ Tratamiento elección previo. Comparación.
◦ Con o sin citarabina.
 Hidroxiurea

12. Hidroxiurea: citorreducción
 Sdmes mieloproliferativos.
 Inhibidor de la ribonucleótido reductasa.
 Rápido descenso leucocitosis. Remisión hematológica.
 Tto paliativo.
 Dosis:
◦ Ataque: 30-60mg/kg peso y día.
◦ Mantenimiento: 15-30 mg/kg peso y día.
38 pacientes: citorreducción
16 pacientes: no se especifica

13. ITKs: tratamiento de elección
 Fármacos de elección
 Control a largo plazo
 Efectos adversos tolerables
 % pacientes: intolerancia /resistencia

14. Mecanismo de acción
Inhibidores potentes de la actividad de laTK ABL.
Inhiben otras vías.
- Impiden la activación/sobreexpresión
- Inhiben la proliferación
- Inducen la apoptosis.

15. Tipos de respuesta
 Hematológica: recuento celular
 Citogenética: cromosoma Filadelfia.
Completa,parcial (1-35%), mayor (completa + parcial), menor
(36-65%) , mínima (66-95%) o no respuesta (95%).
 Molecular: copias gen BCR-ABL.
Mayor , según % detectabilidad
Fracaso, respuesta subóptima, respuesta óptima

16. Tratamiento con ITKs
Objetivo terapia inicial
◦ RH completa en 3-6 meses
◦ Respuesta citogenética en 6 meses
◦ RC mayor en 12 meses
◦ RC completa en 18 meses

17. ITKs
 1ª generación:
◦ Imatinib
 2ª generación
◦ Dasatinib
◦ Nilotinib
◦ Bosutinib
◦ Ponatinib
1ª y 2ª línea
1ª línea
3ª línea

18. Imatinib
 Dosis de inicio en LMC fase crónica: 400 mg/día. Con alimentos.
 Escalada dosis: 600-800 mg/día en fase acelerada ,blástica, o falta de
respuesta.Ajustes en caso de ausencia RAMs.
 RAMS: hematológicas, edema, cefalea, náuseas, calambres y dolores
musculoesqueléticos, rash , diarrea, aumento enzimas hepáticas.
 IRIS: superior frente a IFN/citarabina en todos los aspectos.
37 pacientes
67% del total

19. Intolerancia y resistencia
 Intolerancia: toxicidad no hematológica de al menos grado III
que se repite a pesar del intento de manejo.
 Resistencia:
◦ Primaria: no respuesta deseada.
◦ Secundaria: respuesta inicial con recaída.
Escalada terapéutica
Cambiar ITK
Considerar trasplante

20. ITKs segunda generación
 Respuesta más rápida y profunda.
 No estudios “head to head”. No estudios a largo plazo.
 Elección en base a perfil de RAMs y comorbilidades.
Algoritmos.
 Intolerancia > resistencia
 Activos frente a mutaciones.

21. Nilotinib
 300mg/12 horas (no tratada). 400 mg/12 horas
(segunda línea). No con alimentos.
 RAMs más frecuentes: erupción , prurito, cefalea,
náuseas, fatiga, mialgia, prolongación QT, toxicidad
hematológica.
12 pacientes (21,8%)
4 primera línea

22. Dasatinib
 Dosis: 100mg/24 h. 140mg en FA y FB. Con o sin
alimentos.
 RAMS más frecuentes: retención de líquidos (incluyendo
derrame pleural) , diarrea ,cefalea, erupción cutánea
,dolor musculoesquelético ,náuseas , fatiga , mialgia,
vómitos, inflamación muscular, toxicidad hematológica.
6 pacientes (10,9%)
2 primera línea

23. Ensayos clínicos
 Estudios de eficacia en pacientes resistentes o
intolerantes a terapia previa.
 Primera línea, ensayos pivotales:
◦ DASISION
◦ ENESTnd
Más rápida y duradera. Cambio de fase,
discontinuación, supervivencia global.
Efectos adversos.

24. Dasatinib -Nilotinib
 Respuesta más rápida y profunda.
 Eficacia similar. Elección en base a perfil y criterios
clínicos.
 No datos de seguridad a largo plazo.
 Comparación indirecta.

25. RAMs
Imatinib Nilotinib Dasatinib
- Náuseas, vómitos
- Calambres
musculares
- Erupción
- Edema
- Mialgia
-Toxicidad
hematológica
- Hipofosfatemia
- Aumento enzimas
hepáticas
-Erupción
-Prurito
-Cefalea
-Náuseas
-Fatiga
-Mialgia
-Toxicidad
hematológica
-Aumento enzimas
hepáticas,lipasa y bb
-Prongación QT
-Hipofosfatemia
-Cefalea
-Diarrea
-Derrame pleural
-Erupción
-Dolor me
-Náuseas
-Fatiga
-Mialgia
-Vómitos
-Toxicidad
hematológica
(trombocitopenia)
-Intervalo QT
Mialgia, gi, erupción, toxicidad hematológica

26. NILOTINIB
 DM mal controlada
 Historia de pancreatitis severa
 Especial cuidado en alteraciones
cardíacas, hiperbilirubinemia o
hepatopatía.
DASATINIB
 Coagulopatías o defectos de
agregación e historia de sangrados.
 Especial cuidado en enfermedad
pulmonar , pleural o pericárdica.

27. Manejo de RAMs ITKs
◦ Molestias gi: tomar con alimentos (menos nilotinib).
◦ Diarrea: loperamida.
◦ Calambres y reacciones musculoesqueléticas (más en
imatinib): calcio y magnesio.
◦ Reacciones hematológicas: EPO, factores estimuladores.
◦ Edema periférico/orbital. Diuréticos y otras medidas de
soporte.
◦ Rash: antihistamínicos.
◦ QT: ECG previo, corrección alteraciones electrolíticas y
evitar fármacos que alarguen QT

28. Nuestras reacciones adversas
RAMs notificadas
Edema
Dolor m-e
Astenia
Rash
Efusión pleural
Otras

29. Mutaciones
 Análisis de mutaciones.
 ITKs 2ª generación: generalmente beneficiosos en caso
de mutaciones. Excepciones.
◦ T315I. Sólo ponatinib y omacetaxina.
◦ Y253H, E255K/V y F359/C/i resistentes a imatinib y
nilotinib. Sensibles a dasatinib.
◦ F317L /V/I/C, V299LYT315A sensibles a nilotinib y
sensibles de forma intermedia a imatinib y dasatinib.

30. Nuevas perspectivas

31. Bosutinib Ponatinib
Huérfano. LMC Ph+ en fase crónica,
acelerada y blástica previamente
tratados con uno o más ITKs.
Huérfano. LMC en fase crónica,
acelerada o blástica resistente o
intolerante a ITKs 2ª generación/no
apropiado imatinib.
Inhibe la quinasa ABL y SRC Actividad frente a BCR-ABL nativa o
mutada (incluida T315I).
500 mg /día con comidas. 45 mg /día con o sin comida.
RAMs:trombocitopenia,diarrea,
náuseas, vómitos, dolor abdominal,
rash, anemia, pirexia y un aumento de
alanina aminotranferasa.
RAMs: descenso del recuento de
plaquetas, rash, piel seca y dolor
abdominal.

32. Omacetaxina
 Inhibidor de la síntesis de proteínas.
 Activo en mutaciónT315I.
 FDA: LMC con resistencia o intolerancia a 2 o más TKIs.
 RAMs : hematológica, infecciones, diarrea, náusea,
pirexia, fatiga , astenia y artralgia.
Inducción: 1,25mg/m2 sc 2x/día durante 14 días de un ciclo
de 28 días
Mantenimiento: 1,25mg/m2 sc 2x/día durante 7 días de un
ciclo de 28 días.

33. ¿Cuánto tiempo seguir el tratamiento?
 Si se alcanzan estos objetivos la terapia conTKIs debe
continuar de forma indefinida.
 Discontinuación : 50% de recaídas al año.
 Monitorización de la enfermedad.Algoritmos.

34. Conclusiones
 Enfermedad con buen pronóstico.
 ITKs como primera elección. 1ª y 2ª línea.
 Perfil de RAMs. Análisis genético.
 Buena respuesta. Intolerancia y resistencia.
 RAMs de leves a moderadas. No suelen suponer
discontinuación del tto.

35. GRACIAS