Conceptos básicos de la farmacocinética de mTOR y MMF, énfasis en trasplante hepático.

1. Conceptos básico de Inmunosupresión Parte II
MMF
y
m-TOR
Dr. Enrique Adames A

2. MMF
Generalidades
 MMF: profarmaco del ácido micofenólico (metabolito
activo)
 Aislado de Penicillium

3. MMF
 Farmacocinética
 Biodisponibilidad: 94%
 Absorción rápida e hidrolizado a ácido micofenólico
 Vida media: 17.9 horas
 Tiempo de absorción con niveles máximos
 1er pico: 36-42 minutos
 2º pico: 6-12 horas (circulación enterohepática)
 Metabolismo: hepático conjugado con ácido
glucurónico y eliminado en orina
 Distribución unido a proteinas: 90%

4. MMF
Mecanismo de acción
 Inhibidor potente y reversible:
 IMPDH: inosine monofosfato deshidrogenasa
 Inhibe la vía de síntesis “de novo” del nucleótido
guanosina
 Linfocitos T y B dependen de síntesis de novo de
purinas para proliferación
 Otras líneas celulares no-vías alternas de salvamento
EFECTO CITOSTATICO POTENTE EN LINFOCITOS

5. MMF
Dosis
 Post trasplante inmediato (1er mes)
 1 g IV cada 12 horas por 5 días
 1 g VO cada 12 horas
 Post operatorio intermedio (2-12 meses)
 2-3: 1 gc/12 (HCV: 500 mgc/8-12)
 4-6: 500 mgc/8h (HCV: 500 mgc/12 h)
 7-12: 500 mgc/12h
 Post operatorio tardío: monoterapia

6. MMF
Dosis
 Presentación:
 cápsulas 250 mg
 tabletas 500 mg
 IV: 500 mg/vial
 Myfortic: ácido micofenólico
 360 mg = 500 mg

7. MMF
Efectos adversos
 Depresión medular severa: suspender MMF
 GB<1500, n<800
 Plaquetas<30mil
 Hb<7g/dl/Hcto<25%
 Efectos adversos gastrointestinales
 Diarrea
 Espaciar la dosis: 4 dosis diaria
 Sustituir MMF por micofenolato sódico

8. MMF
Monitorización del fármaco
 No se determinan niveles
 Toxicidad no correlaciona con niveles sanguíneos

9. m-TOR
Conceptos Básicos

10. m-TOR_i
SIROLIMUS (Rapamicina, Rapamune) (Wyeth)
 Lactona macrocíclica (macrólido), producto de fermentación
Streptomyceshygroscopicus (Isla de Pascua - Rapa Nui)
 Análogos estructurales
 Everolimus: Adición de éter en C43
 Temsirolimus: adición de éster en C43
 Deferolimus: adición de fosfonato en C43
 Estructuras similares a TAC / Se unen a la misma inmunofilina
citosólica intracelular de 12 KD: proteína de unión FK506 (FKBP12)

11. m-TOR_i

12. mTOR: kinasa importante en la regulación de la activación celular y proliferación
(proteína asociada a rapamicina FKBP12 u proteína objetivo de rapamicina FKBP12)
1.- Metabolismo 2.- Crecimiento 3.- Supervivencia 4.- Envejecimiento 5.- Plasticidad sináptica
6.- Memoria
Vía de mTor es activada por diferentes estímulos: Factores de crecimiento (insulina, IGF-1),
citokinas, señales coestimuladoras, ligandos de Toll like receptor, niveles de energía celular,
hipoxia, estrés celular, daño DNA

13. Efectos finales
1.- Detiene el ciclo celular fase G1-S
2.- Efecto en sistema inmune innato: promueve citokinas proinflamatorias (IL-12, 1B) e inhibe las
antiinflamatorias (IL10)
3.- Efecto en sistema inmune adaptativo

14. m-TOR_i
SIROLIMUS y EVEROLIMUS
 Disponible en presentación oral
 Vida media: SIR: 50-60 h. EVR: 30-40 h.
 Tiempo para alcanzar concentración máxima: 1.7-2 h.
 Biodisponibilidad: SIR: tab: 27% liq.: 14% EVR: ?
 Metabolismo: hepático CYP450, excreción heces

15. m-TOR_i
SIROLIMUS y EVEROLIMUS
 Medicamentos comunes que incrementan su
concentración
 Compiten o inhiben la CYP4503A
 Fluconazol, azitromicina, inhibidores de proteasas

16. m-TOR_i
SIROLIMUS y EVEROLIMUS
 Alertas por FDA
 2002: incremento en las tasas de pérdida del injerto y
de muerte y tendencia a incremento en HAT (brazo
SRL/TAC)
 2009: alerta a médicos sobre datos preliminares que
sugieren incremento en mortalidad en trasplantados
estables después de conversión de CNI a SRL

17. m-TORi
Posibles usos (escenarios)
 Pacientes que desarrollan disfunción renal con CNI
 Pacientes que presentan neurotoxicidad
 Pacientes trasplantados por HCV
 Pacientes trasplantados por HCC

18. m-TORi
Estudio conversión de CNI a m-TOR
 Se pueden suspender los CNI y cambiar a m-TOR
para evitar IRC relacionada a CNI?

19. M-TOR_i

25. m-TOR_i
SIROLIMUS / EVEROLIMUS
 Dosis-Sirolimus
 Clavien&Trotter
 Dosis carga: 6 mg día 1 seguido de 2 mg/día
 Niveles: 4-12 ng/ml (otros IS y t del trasplante)
 Bussutil
 Dosis carga: 5 mg, dosis mantenimiento: 2-3 mg/día
 Posttrasplante inmediato: 10-20 ng/dl, después de 3 meses:
5-10 ng/dl

26. M-TOR_i
SIROLIMUS / EVEROLIMUS
 Dosis-Everolimus (2-3 semanas sin CNI)
 Guías Clinic
 1 mgc/12 h, ajuste posterior con niveles 3-8 ng/ml

27. m-TOR_i
SIROLIMUS / EVEROLIMUS
 Efectos adversos
 Son reversibles

29. OKT-3
 Muromonab-CD3 / Orthoclone OKT-3
 Anticuerpo monoclonal anti CD-3
 Primer monoclonal aprobado para uso clínico en humanos: FDA
1986
 Aprobado: rechazo agudo resistente a corticoides (riñón, hígado,
corazón) / No en profilaxis
 Otros monoclonales con igual mecanismo
 Otelixizumab; teplizumab; visilizumab (Crohn, CUCI, DM-1)

30. OKT-3
Efectos adversos
 Primera infusión: activa la liberación de citokinas como factor de necrosis tumoral e interferón
gamma
 Síndrome de liberación de citokinas
 Reacciones en la piel, fatiga, fiebre, temblores, mialgia, cefalea, náuseas y diarrea
 Condiciones que compromenten la vida: apnea, arresto cardíaco, edema pulmonar agudo
 Premedicar: metilprednisolona, acetaminofen, difenhidramina
 Otros: leucopenia, riesgo de infecciones, malignidades, neurológica (meningitis aséptica,
encefalopatía)
 Taquifilaxis con aplicaciones repetidas (disminuye efectividad)
 Contraindicaciones: Falla Cardíaca, Hipertensión Arterial mal controlada, Epilepsia,
Embarazo y lactancia

31. OKT-3
Presentación
 Ampollas de 5 mg/ml con filtros para administración

32. ¿Cómo los inhibidores de calcineurina
ocasionan nefrotoxicidad?
concepto general

36. Convulsiones
y
Trasplante hepático
El diagnóstico diferencial… no solo TAC/CYS

37. Convulsiones
 2-24%: convulsiones de novo en post trasplante
 2ª complicaciones del SNC más común
 1º: neurotoxicidad
 Pueden ser: inicio parciales o primaria generalizadas
 Tónico clónicas (más fc en trasplante hepático)

38. Convulsiones
 Drogas antiepilepticas (DAE)
 No hay buena evidencia para guiar la selección /
administración / duración en población trasplantada

39. Convulsiones
Consideraciones diagnósticas
 Determinar la etiología de la convulsión
 Puede ser autolimitada / no recurre al eliminar o
corregir la causa
 Signos vitales  hipertensión maligna
 Laboratorios Ca, Glc, Mg, PO3, Na, GB, niveles de
CNI, hemocultivos, urocultivos
 Estudios de imagen  RMN cerebral

40. Convulsiones
Consideraciones diagnósticas
 Análisis de LCR si hay meningismo
 EEG urgente  evaluar estatus epileptico no
convulsivo

41. Convulsiones
Causas más comunes
1. Trastornos metabólicos
2. Infecciones
3. Enfermedad cerebrovascular
4. Encefalopatía posterior reversible

42. Convulsiones
1. Trastornos metabólicos
 Na, Mg, Ca, Glc
2. Infecciones
 Aspergillusfumigatus, Listeria
monocytogenes, Crytococcusneoformans
 Absceso cerebralAspergillus (hongos)

43. Convulsiones
3. Síndrome de encefalopatía posterior reversible
 Incidencia 0.4-0.5%
 Presentación como neurotoxicidad por CNI
 Convulsiones, alteración estado mental, cefalea, déficit
neurológico focal, perdida visual, estupor
 RMN  edema cerebral vasogénico con realce
giriforme (corteza parieto occipital)
 50% asocia HTA, niveles elevados de
CYS, hipoMg, hipo colesterolemia

44. Convulsiones
Síndrome de encefalopatía posterior reversible
 FR neurotoxicidad inducida por CNI
 Encefalopatía pretrasplante
 Hiponatremia post trasplante
 Tiempo de cirugía > 7 h
 Etiología desconocida
 Hipertensión inducida por medicación y leak capilar por
compromiso de la integridad tisular

45. Convulsiones
Síndrome de encefalopatía posterior reversible
 FR neurotoxicidad inducida por CNI
 Encefalopatía pretrasplante
 Hiponatremia post trasplante
 Tiempo de cirugía > 7 h
 Etiología desconocida
 Hipertensión inducida por medicación y leak capilar por
compromiso de la integridad tisular

46. Convulsiones
Síndrome de encefalopatía posterior reversible
 Resuelve en 2 semanas
 Reducción de la dosis o suspensión del fármaco
4. Enfermedades cerebrovasculares
 Más común después del día 30
 Isquemia, hemorragia, hematomas subdurales

47. Convulsiones
Tratamiento

50. FIN