urowoller.com UROMAR DE CORTEZ 2012 Dr. José Arturo Rodríguez Rivera

1. ACTUALIDADES EN EL TRATAMIENTO
MEDICO Y PREVENTIVO DE LA HPB
Dr. José Arturo Rodríguez Rivera
PRESIDENTE
SOCIEDAD MEXICANA DE UROLOGIA

2. REGULATION OF PROSTATE GROWTH:
INTRINSIC AND EXTRINSIC FACTORS
Adapted from Lee C et al. In Benign Prostatic Hyperplasia. Plymouth, United Kingdom: Health Publication, 2001:79-106.
Extrinsic factors
Testicular
• Androgens
• Estrogens
• Nonandrogenic
Nontesticular
• Endocrine organs
• Neurotransmitters
• Immunologic
Epithelium
• Luminal
• Basal
• Neuroendocrine
Genetic
• Homeobox genes
• Hereditary
diseases
Stroma
• Fibroblast
• Smooth muscle
• Extracellular matrix
Environmental
• Dietary
• Micro-organisms
(immune response)
Urethra
• Urine
• Testis-epididymal
fluid
Intrinsic factors
(prostate)

3. Arteria Ureteral
Arteria Umbilical
Arteria vesical superior
Arteria vesical inferior
Arteria Prostática
Uréter
Vejiga
Próstata
Piso pélvico
Plexo venoso prostático
Plexo Venoso vesical
Uretra
Vesículas seminales
Standring S. Gray’s Anatomy – The Anatomical Basis of Clinical Practice. 2005:1291-1302.
Vascularización de Tracto Urinario

4. Médula espinal
Simpático- Nervio Hipogástrico
Parasimpático -
Nervio Pélvico
T10-T12
ACh
NA
ACh
Nervio pudendo–
eferente
Receptores Muscarínicos
Receptores Beta-adrenérgicos
Músculo liso vesical
Músculo estriado uretral
Músculo liso uretral
L1-L2
S2-S4
Piso pélvico
M2/3
β2/3
α1
Nic
Receptores Alfa-adrenérgicos
Localización de receptores adrenérgicos
y colinérgicos en tracto urinario inferior
ACh = acetilcolina; L = lumbar; NA = ácido nicotinico; Nic = nicotínicos (receptores); S = sacral; T = torácico

5. Andersson KE, et al. Neurourology and Urodynamics. DOI 10.1002/nau. 2011:1-10.
Localización de Isoenzimas de PDE5 en
Tracto urinario Inferior
PDE = Fosfosfodiesterasa
Localización de Isoenzimas
de PDE5
● Células de Músculo liso
• Vascular
• Vejiga
• Uretra
• Próstata
• Cuerpo Cavernoso
● Células de músculo
estriado
• Esfínter uretral externo

6. Lóbulo paracentral:
Control Voluntario de esfínter
estriado y piso pélvico
Centro Pontino de Micción:
Centro reflejo coordinador superior
de micción
Centro de micción sacro:
centro reflejo de micción inferior
Gyrus Superior Frontal :
Control Autonómico de detrusor
Región
torácica
Region
Lumbar
Fibras
Pudendo
Fibras
Sacras
Fibras
Pélvicas
Fibras
Hipogástricas
Simpático
Parasimpático
Somático
1. Standring S. Gray’s Anatomy – The Anatomical Basis of Clinical Practice. 39th ed. 2005:1289–94.
2. Viktrup L. Neurourology and Urodynamics. 2002;21:2-29.
3. De Groat WC. British Journal of Pharmacology. 2006;147:S25-S40.
Inervación somática y autónoma
de Vejiga y Próstata

7. 1. De Groat WC. Brit J Pharmacol (2006); 147:S25-S40.
Inervación eferente de Vejiga y Uretra
● Vías simpáticas:
La inhibición del músculo detrusor por receptores β-
adrenérgicos.
La excitación de la base de la vejiga y la uretra a través
de receptores a1adrenérgicos.
La inhibición de los ganglios parasimpáticos vejiga a
través de a2-adrenérgicos.
Facilitación en los ganglios parasimpáticos vejiga a
través de a1-adrenérgicos.

8. 1. De Groat WC. Brit J Pharmacol (2006); 147:S25-S40.
Inervación eferente de Vejiga y Uretra
● Vías parasimpático:
Estimulación de músculo liso de la vejiga por la liberación de
acetilcolina y transmisores-adrenérgicos no colinérgicos.
La transmisión colinérgica de excitación en la vejiga está
mediado por los receptores muscarínicos.
Estimulación de la transmisión no colinérgico mediado por
ATP.
Inhibidor de transmisión en el músculo liso de la uretra
mediado por la liberación de óxido nítrico por los nervios
parasimpáticos.
● Somático:
Estimula la liberación de acetilcolina de la unión post-
receptores de la nicotina.

9. 1. De Groat WC. Brit J Pharmacol (2006); 147:S25-S40.
Inervación aferente de Vejiga y Uretra
● La micción se inicia con fibras mielinizadas (Ad) y
desmielinizadas (C) que pasan del tracto urinario inferior a la
médula espinal sacra a través de nervios esplénico, pélvico e
hipogástrico.
● Fibras aferentes A-d
Respuesta gradual a la distensión pasiva y a contracción
activa de la vejiga, umbrales de presión en el rango de
5.15 mmHg.
● Fibras aferentes C
Umbrales muy altos y no responden a los altos niveles de la
presión intravesical.
Reforzada por una irritación química de la mucosa de la vejiga.
Las fibras C aferentes son sensibles a las neurotoxinas, la
capsaicina y taquicininas, ON, ATP, prostaglandinas, endotelinas
y factores neurotróficos liberados en la vejiga por los nervios
aferentes, las células uroteliales y células inflamatorias.

10. 1. De Groat WC. Brit J Pharmacol (2006); 147:S25-S40.
2. Viktrup L. Neurourol Urodyn 2002; 21(1):2-29.
Función de tracto urinario inferior
● Constituido por vejiga y uretra.
• Vejiga– Almacenamiento de orina.
• Uretra – Vaciamiento en ciclo de micción.
● Fase de almacenamiento: Uretra funciona como esfínter u
Vejiga como reservorio.
● Fase de Vaciamiento: Uretra se comporta como conducto y
vejuga como bomba.
● Su actividad debe ser sincronizada por sistemas nervioso
autónomo y somático.
● La función normal del tracto urinario depende de:
• Integridad anatómica del tracto urinario y próstata.
• Funcionamiento de sistema nerviosos central y periférico.
• Ausencia de Alteraciones cardiovasculares, respiratorias y/o renales.

11. Fisiopatología de Hiperplasia
Prostática Benigna,
Sintomatología Urinaria Baja y
Disfunción Eréctil

12. Andersson KE et al. Neurourol Urodyn (2011); 30(3):292-301.
Fisiopatología de Hiperplasia Prostática Benigna/
Sintomatología Urinaria
● Proliferación de células epiteliales y estromales.
● Factor de crecimiento celular.
● Ambiente androgénico alterado.
● Predisposición genética.
● Reducción de niveles NO.
● Incremento de actividad Rho-quinasa.
● Hiperactividad autonómica.
● Inflamación.
● Disminución en perfusión sanguínea secundaria a
aterosclerosis e isquemia.

13. 1. Rosen CR et al. Eur Urol (2005); 47:824–837.
2. Alonso-Magdalena P et al. PNAS (2009); 106(8):2859-2863
Fisiopatología de HPB/LUTS:
Tamaño prostático
HPB= Hiperplasia Prostática Benigna; DHT = dihidrotestosterona; EGF = factor crecimiento epidérmico; ERb = receptor b de endotelina ; IGF =tipo insulina;
KGF = factor crecimiento keratinocito; LUTS = Sintomatología Urinaria Baja; TGF =factor crecimiento trandformador
● HPB proceso histológico
caracterizado por hiperplasia de
las células estromales y
epiteliales, inicialmente en zona
periuretral de la próstata.
● Los andrógenos factor importante
en el crecimiento de la próstata.
● DHT es el andrógeno más
abundante dentro de la glándula.
● Incremento de la concentración local
de DHT se relaciona con
incremento prostático,
Androgenos
(DHT)
Proliferación
Celular
Muerte
Celular
Muerte
Celular
Balance
TGFβ TGFβKGF
EGF
IGFs
KGF
EGF
IGFs
Control molecular del crecimiento prostático
Próstata Normal Hiperplasia Prostática
Proliferación
Celular

14. Andersson KE et al. Neurourol Urodyn (2011); 30(3):292-301.
Reducción de niveles NOS/OS
BPH = Hiperplasia Prostática Benigna; LUTS = Sintomatología urinaria baja; NO = oxido nítrico; NOS = oxido nítrico sintetasa
● La relajación del musculo liso del tracto urinario inferior es debido al
óxido nítrico endotelial.
● Disminución de la relación NOS/NO promueve la proliferación de células
de músculo liso en próstata y vejiga con la posterior presentación de
Síntomas Urinarios Bajos.
● Estudios animales muestran que la inhibición de producción de NO
promueve la hiperactividad vesical e incrementa el tono de la glándula
prostática.
● Estos factores tienen efecto de la disfunción endotelial en la patogénesis
de los Síntomas Urinarios.

15. 1. Rosen CR et al. Eur Urol (2005); 47:824–37.
2. Somlyo AP et al. J Physiol (2000); 522(2):177–85.
3. Taylor JM et al. Asian J Androl (2008); 10(1):45–53.
Incremento de activación Rho-quinasa
HPB= Hiperplasia Prostática Benigna; DE= Disfunción Eréctil; LUTS =Sintomatología Urinaria Baja
● La Rho/Rho-quinasa se encuentra involucrada en la regulación
adrenérgica en la contracción de músculo liso en vas deferens,
próstata y pene.
● El incremento de la Rho/Rho-quinasa relacionada con la edad de ha
demostrado en modelo animal.
• El incremento de la actividad de la Rho/Rho-quinasa resulta en incremento en
la contracción de músculo liso de próstata y pene con el posterior proceso
obstructivo de vaciamiento vesical y DE respectivamente.
• Los inhibidores de Rho/Rho-quinasa en modelos animales disminuyen las
contracciones adrenérgicas y la proliferación de músculo liso prostático.
● El incremento de la Rho/Rho-quinasa es un posible mecanismo común
en la patogénesis de HPB-LUTS y DE.

16. 1. Rosen CR et al. Euro Urol (2005); 47:824–37.
2. Taylor JM et al. Asian J Androl (2008); 10(1):45–53.
Disinergia autonómica del tono
de músculo liso
DE= Disfunción Eréctil
● Regulación de receptores α1-adrenérgicos.
● Incremento en el tono del músculo liso en cuello vesical y
cápsula prostática con subsecuente obstrucción urinaria.
● Incremento en tono de músculo liso en cuerpo cavernoso y
vasos sanguíneos produciendo detumescencia y por tanto DE.
Subtipos de receptores α-Adrenérgicos y localización
Receptor Localización [12–17].
α-1A Células estromales prostáticas, músculo liso vascular, uretra, vas deferens, vejiga.
α-1B Células estromales prostáticas, músculo liso vascular.
α-1D Células estromales prostáticas, uretra, vas deferens, vejiga, músculo detrusor.
α-1 y α-2 Vasculatura peneana, músculo liso de cuerpo cavernoso.

17. 1. Mc.Vary K. BJU Intl (2006); 97(2):23–8.
2. Taylor JM et al. Asian J Androl (2008); 10(1):45–53.
3. Andersson KE et al. Neurourol Urodyn (2011); 30(3):292-301.
Aterosclerosis Pélvica
eNOS = Oxido Nítrico endotelial sintetasa; DE= Disfunción Eréctil ; LUTS = Sintomatología Urinaria iIferior
● Posible hipótesis relacionada a patogénesis de
LUTS y DE.
● Hipoperfusión sanguínea crónica de la vejiga,
próstata y pene; mayor riesgo de LUTS.
• Disminución en transmisión de señales de eNOS
relacionadas con la edad causada por disfunción
vascular.
• Hiperactividad vesical.

18. PDE5: fosfodiesterasa 5
Andersson et al. Neurourol Urodyn 2011;30(3):292-301.
Localización de Isoenzimas de PDE5
en tracto urinario inferior
Localización de Isoenzimas de
PDE5
● Células de Músculo liso
• Vascular
• Vejiga
• Uretra
• Próstata
• Cuerpo Cavernoso
● Células de músculo estriado
• Esfínter externo de uretra

19. PDE5
Músculo liso
prostático
Músculo liso vascular Epitelio glandular
Localización de PDE en tejido
prostático
PDE4D
PDE3A PDE11
Músculo liso
prostático

21. Factores de riesgo/
condiciones comórbidas Mecanismo
Edad Disfunción Vascular
Diabetes, Síndrome metabólicas,
Obesidad, Sedentarismo
Hiperactividad adrenérgica,
Estimulación Insulínica
Disfunción Vascular
Enfermedad cardiovascular
asociada
Hipertensión
Disfunción Vascular
Reducción en señales ON
Condiciones Inflamatorias
Secreción de citoquinas de las
células epiteliales/estromales
Andersson KE et al. Neurourol Urodyn (2011); 30(3):292-301.
Factores de Riesgo
LUTS/ HPB/ DE
DE= Disfunción; LUTS = Síntomas Urinarios Bajos

23. AUA Guideline – Management of BPH (2010):1-34.
LUTS:
Perspectiva del médico
BPH = Hiperplasia Prostática Benigna; LUTS = Sintomatología Urinaria Baja
● LUTS causada por múltiples factores.
• Anormalidades estructurales y funcionales del tracto urinario inferior.
• Alteraciones del sistema nervioso central y periférico.
• Alteraciones sistemas cardiovascular, renal y respiratorio.
● Condiciones como infecciones, malignidad, enfermedad
neurológica periférica, hiperactividad/ hipoactividad
vesical o alteración de detrusor pueden tener
características clínicas similares a HPB-LUTS.

24. Andersson KE et al. Neurourol Urodyn (2011); 30(3):292-301.
BPH-LUTS vs. BPH and LUTS
HPB= Hiperplasia Prostática Benigna; LUTS = Síntomas Urinários Bajos;
● Etiología compleja con múltiples factores involucrados.
• No todos los hombres con síntomas urinarios bajos tienen HPB.
● Componente dinámico y estático.
• Ambos componentes provocan a largo plazo proceso obstructivo y
existe una leve correlación entre tamaño prostático, obstrucción y
síntomas.
● Síntomas de almacenamiento: asociados a disfunción
vesical son a menudo asociados a Obstrucción
Prostática Benigna.
• Fuertemente asociada a hiperactividad vesical.

25. Parámetros de Evaluación Secundarios (IIEF)
Los resultados de este estudio indican que los problemas de erección fueron
significativamente más frecuentes en los hombres con STUI y estaban fuertemente
relacionados con la gravedad de los Síntomas Urinarios, independiente de la edad y
otras comorbilidades.
Rosen R et al. Eur Urol (2003); 44:637-649.

26. Opciones de
Tratamiento

27. EAU BPH guidelines. De la Rosette J, et al. Eur Urol. 2009.
Tratamiento, manejo inicial
● El manejo inicial de hombres con STUI de HPB puede
clasificarse en:
• Observación
• Terapia médica
• Manejo quirúrgico
• Intervención no quirúrgica

28. Objetivos de la farmacoterapia
en pacientes con HPB
● Prevenir la progresión de la HPB.
● Impacto en el proceso de la enfermedad al
reducir el volumen prostático.
● Mejorar y mantener el flujo a largo plazo .
● Mejorar los STUI y reducir molestias a largo
plazo.
● Reducir las complicaciones graves.

29. 1. Uckert et al. J Urol. 2001;166:2484-90.
2. Filippi et al. Endocrinology. 2007;148:1019-29.
3. Tinel et al. BJU Int. 2006; 98(6):1259-63.
● Presencia de PDE5 en tejido prostático y vesical.1,2
• IPDE5 pueden relajar músculo liso a nivel prostático y de
cuello vesical.
• IPDE5 pueden incrementar la capacidad vesical y reducir el
número de contracciones involuntarias del detrusor.
• In vivo IPDE5 han demostrado un efecto antiproliferativo en
células estromales prostáticas.
● Mecanismo de Acción: multifactorial y en investigación
continua.
● Tratamiento con IPDE5 con Síntomas Urinarios Bajos y DE
provee la oportunidad de una sola terapia para tratar dos
condiciones.
Tratamiento con IPDE5 para Síntomas
Urinarios - HPB

30. PDE5: phosphodiesterase type 5, ROCK: RhoA/Rho kinase, cGMP: cyclic guanosine monophosphate
1. Kedia et al. Urology 2009;73(6):1397-401.
2. Morelli et al. J Sex Med 2009;6(6):1594-608.
Disminución de regulación de actividad
de Rho-quinasa
● Inhibición de PDE5 (Vardenafil) previene la activación y
actividad de la Rho quinasa, además de incrementar
los niveles de GMPc in vivos (ratas) e in vitro en células
de detrusor de humanos.
● Tadalafil tiene mayor actividad farmacocinética
comparado con otros iPDE5 de corta duración.
● Único con >50% de relajación de fibras contraídas.

31. SNA: Sistema Nerioso Autónomo, IPDE5: Inhibidor de fosfosieterasa 5, ON: oxido nítrico, cGMP: guanosin monofosfato cíclico
1. McVary et al. J Urol 2005;174(4 Pt 1):1327-433.
2. Köhler et al. Eur Urol 2009;55(1):38-48.
3. Aizawa et al. Eur Urol 2011;59(2):264-71.
4. Yoshimura et al. J Neurophysiol 2001;86(1):304-11.
5. Behr-Roussel et al. Eur Urol 2011;59(2):272-9.
Modulación de Sistema Nervioso
Autónomo (SNA)
● Tratamiento con IPDE5 reduce la hiperactividad
del SNA.
● Mejoría de los Síntomas Urinarios por los IPDE5
puede ser explicada por:
• Efecto inhibidor de ON en canales de Calcio en
neuronas aferentes y en actividad nerviosa eferente
en vejiga.
• Inhibición de canales de Ca2+ mediada por GMPc en
vejiga por ON.
• Reducción de contracciones vesicales.

32. RESULTADOS DE
ESTUDIOS

33. Pregunta No en absoluto
Menos de 1
cada 5 veces
Menos de la
mitad del
tiempo
Casi la mitad
del tiempo
Más de la
mitad del
tiempo
Casi siempre
1. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia ha tenido la sensación
de no haber vaciado su vejiga completamente después de terminar la
micción?
0 1 2 3 4 5
2. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia volvió a orinar menos
de dos horas después de terminar la micción anterior?
0 1 2 3 4 5
3. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia notó que interrumpía y
volvía a comenzar varias veces la micción mientras orinaba?
0 1 2 3 4 5
4. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia notó que le era difícil
posponer la micción?
0 1 2 3 4 5
5. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia tuvo un chorro de orina
débil?
0 1 2 3 4 5
6. Durante el último mes, ¿con qué frecuencia tuvo necesidad de
pujar o hacer esfuerzo para iniciar la micción?
0 1 2 3 4 5
Pregunta Ninguna 1 vez 2 veces 3 veces 4 veces
5 o más
veces
7. Durante el último mes, ¿cuántas veces realizó la micción desde el
momento de acostarse a dormir por la noche y no volver a orinar
hasta la hora de levantarse por la mañana?
0 1 2 3 4 5
Índice de Calidad de Vida Encantado Satisfecho
Bastante
satisfecho
Una mezcla de
satisfacción e
insatisfacción
por igual
Bastante
insatisfecho
Infeliz
Si usted fuera a pasar el resto de su vida con su problema urinario tal
como está ahora, ¿cómo se sentiría usted acerca de eso?
0 1 2 3 4 5
Cuestionario de la Calificación Internacional
de Síntomas Prostáticos (IPSS)
Terrible
0

34. 1. En el mes pasado, ¿cuánto malestar físico le causaron sus problemas urinarios?
0 – ninguno
1 – muy poco
2 – algo
3 – bastante
2. En el mes pasado, ¿cuánto se preocupó usted acerca de su salud debido a sus problemas
urinarios?
0 – nada
1 – muy poco
2 – algo
3 – bastante
3. En general, ¿cuántas molestias ha tenido por problemas urinarios durante el mes pasado?
0 – ninguna molestia
1 – un poco de molestia
2 - me molesta algo
3 - me molesta mucho
4. En el mes pasado, ¿cuánto tiempo ha pasado sin hacer las cosas que acostumbra hacer debido
a problemas urinarios?
0 – nada del tiempo
1 – un poco del tiempo
2 – algo del tiempo
3 – la mayor parte del tiempo
4 – todo el tiempo
BPH = Hiperplasia Prostática Benigna
Cuestionario del Índice de Impacto
de la BPH (BII)

35. Estudios Clínicos HPB -
Completados o en seguimiento.
Fase 2 Fase 3
LVGC
Estudio de Prueba de
concepto
LVHN
Estudio clínico
Farmacológico
LVHK
Estudio de seguridad
uro-dinámica
LVHG
Estudio Pivote de HPB, dosis
LVHG OLE
Estudio de extensión a 52
semanas
LVHJ
Estudio pivote de HPB
LVHS
Coadministración con alfa-
bloqueadores
LVHR
Estudio pivote HPB/DE
t
No para registro
LVID
Estudio Pivote de HPB
con control activo
LVIW
Tadalafil o placebo con
Finasterida
LVIR
Flujo sanguíneo
prostático
Confidential-Eli Lilly and Company

36. Estudio Descripción Estado Cita Bibliográfica
H6D-MC-LVGC HPB Concepto clínico Publicado Mc Vary et al. J Urol 2007
H6D-MC-LVHG Dosis
Análisis Post Hoc
– Hombres sexualmente activos con DE e
HPB
– Hombres con HPB con/ sin DE
– Eficacia en vaciamiento y flujo urinario
pico máximo
Publicado
Publicado
Publicado
Publicado
Publicado
Roehrborn et al. J Urol, 2008
Porst et al. Eur Urol ,2009
Broderick et al. Urology, 2010
Roehrborn et al. BJUInt, 2010
Donatucci et al. BJUInt, 2011
H6D-MC-LVHK Seguridad y eficacia Urodinámica
Métodos de Urodinamia
Publicado
Publicado
Dmochowski et al. J Urol 2010
Kraus et al. Neurourol &
Urodyn, 2010
H6D-MC-LVHT Estudio Piloto en Pacientes Coreanos
Brazo Tamsulosina
Publicado Kim KC et al. LUTS,2011
MOA Artículo de revisión de mecanismo de acción de
los IPDE5
Publicado Andersson et al. Neurourol &
Urodyn, 2011
Tadalafil en el tratamiento
SUOB/ HPB

37. TADALAFIL ADMINISTRADO UNA VEZ AL DÍA
PARA TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS DEL TRACTO
URINARIO BAJO SECUNDARIOS A HIPERPLASIA
PROSTÁTICA BENIGNA: ESTUDIO DE EFICACIA Y
DOSIS ADECUADA.
ROEHRBORN C, MCVARY K, MBOUSSAA, VIKTRUP L. TADALAFIL
ADMINISTERED ONCE DAILY FOR LOWER URINAY TRACT SYMPTOMS
SECONDARY TO BENING PROSTATIC HYPERPLASIA: A DOSE FINDING STUDY.
J UROL 2008; 180:1228-1234.
Fase 2b/3: LVHG – Estudio primario de dosis
Roehrborn et al. J Urol 2008;180(4):1228-34.

38. 1058 pacientes hombres
aleatorios: US, Canadá,
Australia, Alemania, Italia,
Grecia, Francia, España,
Suecia, México
Criterios:
Edad≥45 años, HPB-LUTS
>6 meses, IPSS ≥13, Qmax 4-
15 ml/s
Parámetros de evaluación:
Primarios: IPSS Total
Secundarios:
BII, apartados IPSS, IPSS
QoL, LUTS GAQ, IIEF-EF,
Qmax
Seguridad:
EAs, PSA, PVR
No Medicamento Placebo
Periodo
Placebo
Aleatorización
Período de
lavado
Tadalafil 10 mg diario, N = 216
Tadalafil 5 mg diario, N = 212
Tadalafil 2.5 mg diario, N = 208
Placebo diario, N = 211
Periodo
Tratamiento
Tadalafil 20 mg diario, N = 209
Semana
Visita
-8
1 2
-4
3
0
4
4
5
8 12
6
Basal y Aleatorización
LVHG
Diseño de Estudio
Roehrborn et al. J Urol 2008;180(4):1228-34.

39. SITIOS MÉXICO
LVHG
# sitio Investigador Principal
Sitio de
Investigación
Ingresados a
estudio
Aleatorizados
Completaron
estudio
520 Víctor René Andrade
Hospital General “
Dr. Miguel Silva”
17 14 10
521 Martin Telich
Hospital Ángeles
del Pedregal
0 0 0
522 Alejandro Rueda
Hospital Ángeles
del Pedregal
14 9 7
523 Guillermo Feria INCMNSZ 7 2 1
524 Rafael Martínez
Hospital
Universitario de NL
54 15 9
525 Sebastián Zepeda
Hospital
Universitario de
Saltillo
50 42 41
526 Arturo Mendoza
Médica Sur CIF-
BIOTEC
25 8 7
TOTAL 167 90 75

40. MeanChangeinIPSS
*
* *
*
*
*
* *
**
*
*
LVHG
Resultados: Cambio desde la Basal
al Punto Final en IPSS
Tratamiento Basal
12-semanas,
Cambio
Promedio
(ANCOVA,
LOCF)
Placebo 17.1 - 2.27
Tadalafil
2.5 mg 17.5 - 3.88*
5 mg 17.3 - 4.87*
10 mg 17.8 - 5.17*
20 mg 17.1 - 5.21*
Roehrborn et al. J Urol 2008;180(4):1228-34.
*p<.05

41. *
*
*
*
*
*
*
*
*
CambioPromedioenBII
Tratamiento Basal
Cambio
Promedio
12 semanas
(ANCOVA,
LOCF)
Placebo 4.9 - 0.83
Tadalafil
2.5 mg 4.7 - 0.96
5 mg 4.7 - 1.40*
10 mg 4.9 - 1.38
20 mg 4.8 - 1.45*
ANCOVA, MMRM
LVHG
Cambio desde la basal en BII
*p<.05
Roehrborn et al. J Urol 2008;180(4):1228-34.

42. Tadalafil
*p<.05 Basado en ANCOVA excepto para LUTS GAQ basado en prueba CMH
Roehrborn et al. J Urol 2008;180(4):1228-34.
Parámetros de Evaluación Secundarios
(IPPS)

43. Roehrborn et al. J Urol 2008;180(4):1228-34.
Parámetros de Evaluación Secundarios
(IIEF)
(n=210) (n=208) (n=212) (n=216) (n=208)
Tadalafil
*p<.05 Basado en ANCOVA excepto para LUTS GAQ basado en prueba CMH
aIIEF-EF evaluado en población sexualmente activa con DE (55% del total)

44. TADALAFIL ADMINISTRADO UNA VEZ AL DÍA
PARA TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS
URINARIOS BAJOS SECUNDARIOS A
HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA:
ESTUDIO DE EXTENSIÓN A UN AÑO.
DONATUCCI CF, BROCK GB, GOLDFISCHER ER
POMMERVILLE PJ, ELION-MBOUSSAA, KISSEL JD, JAY D, VIKTRUP L.
BJUINT 2011;107(7):1110-1116.
Fase 3: LVHG Estudio de Extensión.
Confidential-Eli Lilly and Company

45. 428 seleccionados para continuar el periodo de extensión de 52 semanas abierto; 427 recibieron tratamiento y 299 pacientes
(69.9%) completaron el periodo de extensión abierto
Donatucci et al. BJUInt 2011;107(7):1110-1116.
Roehrborn et al. J Urol 2008;180(4):1228-34.
Escrutinio/
Periodo de
lavado
Periodo
Placebo
Tadalafil 5 mg diario, N = 427
Periodo de Extensión Abierto (OLE)
3
0Semana
Visitas
-8
1 2
-4
4
4 12
6/7*
8
5
16
8
51
11
64
12
24
9
38
10
Periodo Tratamiento
Control Placebo
Tadalafil 5 mg diario
N = 83
Placebo diario
N = 92
Tadalafil 2.5 mg diario
N = 96
Tadalafil 10 mg diario
N = 85
Tadalafil 20 mg diario
N = 71
Basal & Aleatorio
LVHG OLE
428 sujetos:
44 sitios en EU, Canadá
Criterio inclusión
controlados con
placebo:
Edad ≥45 años, HPB-LUTS
>6 meses, IPSS ≥13,
Qmax 4-15 ml/s
Criterio para Período de
extensión: Sujetos que
completaron el periodo
controlado con placebo y
decidieron continuar 1
Mediciones:
Eficacia: Total IPSS, BII,
apartados IPSS, IIEF
apartado de FE
TEAEs, PSA, PVR
Diseño de estudio

46. Donatucci et al. BJUInt 2011;107(7):1110-1116.
Semana 0
(Promedio
Basal)
(DS)a
Cambio Promedio
(DS) Sem 0 al Final del
Periodo de extensión
(Sem 64)
Sem 12
(Visita 6)
Promedio
(DS)a
Cambio Promedio
(DS) desde Sem 12 al
Final del Periodo de
extensión (Sem 64)
IPSS Total
Sujetos con DE (N =
295)
18.1 (5.9) -5.3 (6.6) 13.8 (6.7) -1.1 (5.9)
Sujetos sin DE (N = 132) 17.8 (6.1) -4.5 (6.8) 14.0 (7.0) -0.6 (5.2)
IPSS HRQL (IPSS QoL)
Sujetos con DE(N = 295) 3.7 (1.1) -1.1 (1.4) 2.9 (1.4) -0.3 (1.2)
Sujetos sin DE (N = 132) 3.7 (1.2) -1.0 (1.3) 2.9 (1.4) -0.2 (1.1)
Todos los sujetos fueron tratados con Tadalafil 5 mg durante el Período de extensión
LVHG OLE
Eficacia en Hombres con y sin DE

47. EFICACIA Y SEGURIDAD DE TADALAFIL
5 MG DIARIOS EN PACIENTES CON LUTS
SECUNDARIOS A HPB: RESULTADOS DE UN ESTUDIO
INTERNACIONAL, ALEATORIO, DOBLE CIEGO,
CONTROLADO CON PLACEBO.
Hartmut Porst, Edward D Kim, Adolfo R Casabé, Vincenzo Mirone,
Roberta J Secrest, Lei Xu, David P Sundin, and Lars Viktrup
E U R O P E A N U R O L O G Y 6 0 ( 2 0 1 1 ) 1 1 0 5 – 1 1 1 3
Fase 3: LVHJ Estudio confirmatorio de eficacia.

48. Visita 1 2 5
4
6
8
4
1
Periodo
Placebo
Período de
Lavado
Período de tratamiento doble
ciego
Placebo diario
Tadalafil 5 mg diario
Basal y Aleatorio
Sin medicamento
Placebo diario
Semana -8 -4
3
0 12
7
LVHJ
300 sujetos:
28 sitios en EU,
Argentina, Alemania,
Italia y México
Criterios inclusión
control con placebo:
Edad ≥45 años, HPB-
LUTS >6 meses, IPSS
≥13, Qmax 4-15 ml/s
Mediciones:
Eficacia:
IPSS Total, BII,
apartados del IPSS, IIEF
apartado de FE
TEAEs, PSA, PVR.
Diseño de Estudio

49. CENTROS EN MÉXICO
LVHJ
# Sitio
Investigador
Principal
Sitio de
Investigación
Ingresados
al estudio
Asignación
aleatoria
Completaron
el estudio
600
Dr. Rafael
Martínez
Universidad
Autónoma de
Nuevo León 17 7 7
601
Dr. Sebastián
Zepeda Torre Médica 22 19 19
602
Dr. Francisco
Barrios
Hospital Ángeles
de las Lomas 10 6 5
603
Dr. Alejandro
Rueda
Clínica de
Urología del
Pedregal 4 4 4
604
Dr. José Arturo
Rodríguez
Consultorio
privado 20 15 14
TOTAL 73 51 49

50. CambiopromediodesdebasalatotalenIPSS
*
* *
*
*
a
*p.05, **p.01
IPSS: Índice Internacional de Síntomas Prostáticos, ANCOVA: análisis of covarianza,
ANCOVA, MMRM
LVHJ
Resultados: Cambio en el IPSS Total
desde la basal al final del estudio
Tratamiento Basal
12-Semanas
LS Cambio
Promedio
(ANCOVA, LOCF)
Placebo 16.6 -3.6
Tadalafil 5 mg 17.1 - 5.6*

51. *p.05
BII: Índice de Impacto de Hiperplasia Prostática, ANCOVA: análisis de covarianza,, MMRM: Modelo mixto de mediciones repetidas
CambioPromediodesdebasalafinalenBII
*
*
LVHJ
Tratamiento Basal
12-Semanas
Cambio
Promedio
(ANCOVA, LOCF)
Placebo 4.8 -1.3
Tadalafil 5 mg 5.1
-1.8
- (p=0.05 vs pbo)
Cambio BII desde Basal al Final

52. EFECTOS DE TADALAFIL 2.5 Ó 5 MG DIARIOS POR 12
SEMANAS EN HOMBRES CON DISFUNCIÓN ERÉCTIL Y
SÍNTOMAS URINARIOS BAJOS SECUNDARIOS A
HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA: RESULTADOS DE UN
ESTUDIO ALEATORIO, DOBLE-CIEGO, CONTROLADO
CON PLACEBO.
R. Blair Egerdie1, Stephen Auerbach2, Claus G. Roehrborn3,
Pierre Costa4,Martín Sánchez Garza5, Anne L. Esler6,
David G. Wong7, Roberta J. Secrest7
J Sex Med 2012;9:271–281
Fase 3: LVHR – Estudio Pivote HPB / DE

53. J Sex Med 2012;9:271–281 LVHR
600 sujetos:
54 sitios en EU, Canadá,
Portugal, Francia, Grecia,
Rusia, Alemania, Italia y
México
Criterio inclusión
placebo-control:
Edad ≥45 años, HPB-
LUTS >6 meses, DE,
IPSS ≥13, Qmax 4-15
ml/s
Mediciones:
Eficacia: Total IPSS, BII,
apartados IPSS,
apartado de FE del IIEF
TEAEs, PSA, PVR
Diseño de Estudio
Período
de placebo
Período
Lavado
Periodo de tratamiento
Placebo Diario, N = 200
Tadalafil 5 mg Diario, N = 208
Tadalafil 2.5 mg Diario, N = 198
Sin
medicamento
Placebo
Diario
Basal y Aleatorio
Visita
-8
1 2
-4
3
0
5
4
6
8 12
7
Semana
4
2

54. CENTROS EN MÉXICO
# sitio
Investigador
Principal
Sitio de
Investigación
Ingresados
a estudio
Asignación
Aleatoria
Completa-
ron el
estudio
300 Arturo Mendoza CIF Biotec 14 5 5
301 René Andrade Clínica Galeno 9 7 7
302 David Calvo
Consultorio
Privado 17 7 7
303 Luis Novelo
Consultorio
Privado 21 13 13
304 Martín Sánchez AMSSAC 81 44 41
TOTAL 142 76 73
LVHR

55. ***p.001
IPSS: Índice Internacional de Síntomas prostáticos, ANCOVA: análisis de covarianza, MMRM: Modelo de mediciones mixtas
J Sex Med 2012;9:271–281 LVHR
*
*
Cambio en la Calificación Total
de IPSS desde la Basal al Final
Tratamiento Basal
12-semanas,
Cambio
Promedio
(ANCOVA,
LOCF)
Placebo 18.2 -3.8
Tadalafil
2.5 mg 18.2 -4.6
5 mg 18.5 -6.1***
***
***
***
***
a

56. ***p.001
IIEF-EF: Índice Internacional de Función eréctil LS: cuadrados mínimos, ANCOVA: análisis de covarianza, LOCF: última observación prospectiva,
MMRM: modelo mixto de mediciones repetidas.
*
*
Cambio en el IIEF desde la
Basal al Final
Tratamiento Basal
Cambio 12-
semanas,
(ANCOVA,
LOCF)
Placebo 15.7 1.8
Tadalafil
2.5 mg 16.6 5.2***
5 mg 16.5 6.5***
ANCOVA, MMRM
J Sex Med 2012;9:271–281
17.5
21.8
23

57. ***p.001; **p<.01
SEP: Perfil de Encuentros Sexuales, Q: pregunta, LS: cuadrados mínimos, ANCOVA: análisis de covarianza,
MMRM: Modelo Mixto de Mediciones Repetidas
LVHR
*
*
Tratamiento Basal
Cambio
promedio
12-semanas
(ANCOVA,
LOCF)
Placebo 36.3 12.0
Tadalafil
2.5 mg 40.8 24.6***
5 mg 42.7 31.7***
ANCOVA, MMRM
SEP 3 (% Respuestas Positivas)
Cambio desde la basal al final
Confidential-Eli Lilly and Company
48.3
65.4
74.4

58. ***p.001, **p<.01
BII: Índice de impacto de la Hiperplasia Prostática, ANCOVA: análisis de covarianza, MMRM: Modelo Mixto de Mediciones Repetidas.
Tratamiento Basal
Cambio
promedio
12-semanas
(ANCOVA,
LOCF)
Placebo 6.0 -1.2
Tadalafil
2.5 mg 5.8 -1.6
5 mg 5.6 -2.1***
ANCOVA, MMRM
Cambios en la BII Total
desde Basal al Final
***
**
***
LVHRJ Sex Med 2012;9:271–281

60. TADALAFIL 5 MG A DOSIS DIARIA PARA EL TRATAMIENTO DE
SÍNTOMAS URINARIOS BAJOS (LUTS) SECUNDARIOS A
HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA (HPB):
ESTUDIO FASE 3, MULTICÉNTRICO, DOBLE CIEGO, ALEATORIO,
CONTROLADO CON PLACEBO Y TAMSULOSINA.
Matthias Oelke, MD; Franḉois Giuliano MD, PhD; Vincenzo Mirone
MD, Lei Xu PhD, David Cox, PhD; Lars Viktrup MD, PhD
LVID: Estudio de Registro Europeo con Grupo de
Control Activo con Tamsulosina.
Nota: El artículo principal está en proceso.
Unpublished data-internal use only; final slide QC not completed
Confidential-Eli Lilly and Company

61. Periodo de
Lavado
Periodo
Placebo
Visita 1 Visita 3Visita 2
Placebo diario
Tadalafil 5mg diario
Periodo tratamiento doble ciego
Visita 7Visita 6Visita 5
4 semanas
Aleatorización
4 semanas 1 semanas 4 semanas 4 semanas
Tamsulosin a 0.4mg Diario
Diseño de estudio
Visiat 4
511 sujetos Aleatorios.
Alemania, Italia,
Francia Austria, Holanda,
Bélgica, Grecia, Polonia,
Australia, México
Criterios:
Edad >= 45 años
HPB-LUTS > 6 meses
IPSS >= 13
Qmax 4-15 ml/s
Mediciones:
IPSS
Apartados del IPSS
BII
Qmax
PGI-I, CGI-I
BPH-TSS
IIEF
Seguridad
TEAEs
PVR
LVID
Unpublished data-internal use only; final slide QC not completed
Confidential-Eli Lilly and Company

62. CENTROS EN MÉXICO
LVID
# sitio
Investigador
Principal
Sitio de
Investigación
Ingresados
a estudio
Aleatorizados
Completar
on estudio
59
Federico
Minakata
Consultorio
privado 11 11 11
60 Ariel González
Consultorio
privado 16 15 12
61 Arturo Rodríguez
Consultorio
privado 74 56 49
63 Sebastián Zepeda Torre Médica 37 34 31
64 Eduardo Barrera HSJ Tec de Mty 11 6 5
TOTAL 149 122 108

63. IPSS: Análisis de Mediciones
Repetidas.
*
*P < .05 versus placebo
* *
**
*
Cambiopromediodesdebasal
LVID
Unpublished data-internal use only; final slide QC not completed
Confidential-Eli Lilly and Company

64. BII: Análisis de Mediciones Repetidas.
*
*P < .05 versus placebo
*
*
**
LSMeanChangefromBaseline
LVID
Unpublished data-internal use only; final slide QC not completed
Confidential-Eli Lilly and Company

66. Resultados en el IIEF.
P <.001
P=.699
P <.001
P <.001
P=.184 P=.009
IIEF
LVID
Unpublished data-internal use only; final slide QC not completed
Confidential-Eli Lilly and Company

67. EVENTOS ADVERSOS.
EA= Eventos Adversos;
NO diferencias estadísticas entre los grupos de placebo y Tadalafil.
Placebo
N = 172
n (%)
Tadalafil
N = 171
n (%)
Tamsulosina
N= 168
n (%)
Muerte 0 0 0
Eventos Adversos Graves
(EAS)
0 2 (1.2) 2 (1.2)
Abandono por EA 2 (1.2) 2 (1.2) 1 (0.6)
EAs 35 (20.3) 40 (23.4) 40 (23.8)
Tratamiento para los EAs 17 (9.9) 21 (12.3) 20 (11.9)
Procedimientos de
Tratamiento para EAs
0 0 2 (1.2)
LVID
Unpublished data-internal use only; final slide QC not completed
Confidential-Eli Lilly and Company

68. CONCLUSIONES
.
♦ Tadalafil 5 mg diarios y tamsulosina 0.4mg lograron mejoría
significativa en los parámetros de evaluación primarios como el IPSS
y en los parámetros de evaluación secundarios
♦ Tadalafil 5 mg diarios demostró una mejoría significativa en el IIEF
comparado con tamsulosina y placebo.
♦ Tadalafil mejoró otras mediciones de eficacia secundaria comparado
con placebo; sin embargo, con tamsulosina únicamente el apartado
del IPSS de vaciamiento mejoró significativamente comparado con
placebo.
♦ El perfil de eventos adversos fue similar al de reportes previos de
tadalafil a dosis diaria de 5 mg en el tratamiento de sujetos con
HPB con o sin DE.
LVID
Unpublished data-internal use only; final slide QC not completed
Confidential-Eli Lilly and Company

69. Conclusiones Generales
● En conjunto con los resultados de los estudios anteriores,
se demostró la eficacia y seguridad de tadalafil a dosis de 5
mg diarios para el tratamiento de pacientes con síntomas
del Tracto Urinario Bajo (LUTS) secundarios a HPB con o
sin Disfunción Eréctil asociada.
● Tadalafil a dosis de 5 mg diarios es una nueva opción eficaz
y segura para el tratamiento de los Síntomas Urinarios
Bajos asociados a HPB.
● Tadalafil a dosis de 5 mg diarios es una nueva opción eficaz
y segura para el tratamiento de los Síntomas Urinarios
Bajos asociados a HPB con Disfunción Eréctil asociada.
LVIDConfidential-Eli Lilly and Company

70. Falla en mejora
de síntomas
MANEJO DETALLADO
CONTINUAR CON
TRATAMIENTO
Éxito en mejoría
de síntomas
LUTS muy sintomático
1
2
AUA Guideline – Management of BPH (2010).
Manejo Básico de LUTS
BII = BPH Impact Index ; DRE = Digital rectal examination; IPSS = International Prostate Symptom Score; LUTS = lower urinary tract symptoms;
PSA = Prostate Specific Antigen
Poliuria
•Orina 24 hrst ≥ 3L
•Disminuir ingesta líquidos
•Poliuria Nocturna ≥ 33%
•Disminuir ingesta líquidos
•Considerar otras causas
Tratamiento Estándar
No Poliuria
Pocas o
No molestias
Vigilancia
Nicturia significativa
•Diario miccional
Pruebas recomendadas:
 Historia clínica
 Abordaje diagnóstico (IPSS and BII)
 Examen físico y EDR
 EGO
 APE
 Diario Miccional
LUTS Complicado
 EDR sospechoso
 Hematuria
 APE anormal
 Dolor
 Infección
 Enfermedad neurológica
 Medicamentos
 Manejo de líquidos
 Mejoras en estilo de vida

71. FALLA
Terapia Médica
AUA Guideline – Management of BPH (2010).
Manejo Detallado de Síntomas Urinarios
Secundarios a HPB
Vejiga hiperactiva
(Síntomas almacenamiento)
No Evidencia de Obstrucción
Estilo de vida
Terapia de comportamiento miccional
Antimuscarinicos Evidencia de Obstrucción
Platicar opciones
Revisión y
Considerar terapia
Invasiva para
Obstrucción
Vejiga hiperactiva
combinada a
obstrucción
Antimuscarinicos
α- Bloqueadores
α- Bloqueadores
Próstata
pequeña/y/o APE
bajo
Próstatas grandes
Y APE alto
α- Bloqueadores
y/ o 5 ARI
Obstrucción severa
TRATAMIENTO
QUIRURGICO
Falla
Pruebas opcionales
Medición de flujo urinario
Medición orina residual
Pruebas recomendadas
Cuestionarios validados
Diario miccional

72. La Sociedad Mexicana de
Urología los invita
cordialmente al
Congreso 2012
November 13 to 18, 2012
www.smu.org.mx