adicciones

1. MR MESSA AGUILAR, WENDY LESLIE
HNERM

2.  Cambios neurobiologicos
 El R de desarrollar adicción es afectado por múltiples
factores.
 Inicio de droga: F psicosociales
 Progresión hacia adicción: F. neurobiologicos
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3.  Dopamina ha sido reconocida
como el mayor protagonista en
la regulación el refuerzo y
recompensa.
 Específicamente la vía
mesolimbica (ATV  N. Ac.)
 Actividades de recompensa
natural: “subidones” naturales
 Drogas de abuso: “subidones”
más explosivos y placenteros
 Podrían causar cambios en el
circuito de recompensa: circulo
vicioso de:
 Preocupación por la droga
 Craving
 Adicción
 Dependencia
 Sd de abstinencia
DOPAMINA: IMPORTANTE PARA LA RECOMPENSA
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4. DROGA TARGET MECAN. DE INCREMENTO DE DA
Estimulantes DAT Bloquea DAT en las proyecciones de neuronas DA de ATV a N
Ac (cocaína) o incrementa DA en los terminales DA
(metanfetaminas y anfetaminas)
Opioides R Mu Desinhibición de neuronas DA ATV por inhibición de
interneuronas GABA que contiene R Mu en el ATV o
directamente activación de neuronas en N Ac que contienen R
Mu.
Nicotina R
nicotínico
(a4, b2)
Activación directa en neuronas DA ATV por estimulación de
sus R nicotínicos e indirectamente se activan por estimulación
de R nicotínicos en terminales glutamatergicos de neuronas
DA ATV.
Alcohol e inhalantes Múltiples,
incluyendo
R GABA y
glutamato
Facilita la neurotransmisión GABAergica, que desinhibe
neuronas DA ATV por interneuronas GABA o puede inhibir
las terminales glutamatergicas que regulan el incremento DA
en N Ac
Cannabinoides CB1 Regula la señalización Da a través de R CB1 en neuronas N
Ac y en terminales GABA y glutamatergicos hacia N Ac
VIAS DOPAMINERGICAS
1. Vía mesolimbica
2. Vía nigroestriatal
3. Vía mesocortical
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5.  Los efectos reforzantes de una droga
son determinandos no solo por la
presencia de DA, sino también por la
tasa a la que la DA se eleva en el
cerebro, lo que está determinado por
la velocidad a la que la droga entra y
sale del cerebro
 La tasa de absorción de la droga es
dada por la ruta de administración
(inhalación y EV)
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6.  A pesar que la via común de
recompensa es la DA, muchos otros
NT están involucrados.
 Sistema opioide: media la valoración
hedónica de las recompensas
naturales y juega un rol importante en
el refuerzo de numerosas sustancias
 Ratones “knockout” para R mu: no
tienen refuerzo para opioides, al igual
que para alcohol, nicotina y cannabis
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8.  Una manera de conceptualizar el sistema de recompensa es considerar que está
compuesto por partes complementarias: una que es reactivo y otra que es
reflexivo.
S.R. REACTIVO:
• sistema de “abajo hacia arriba” que señaliza
una perspectiva de placer o dolor,
proporcionando motivación o conducta para
lograr ese placer o evitar ese dolor.
• Señales como deseo o abstinencia causan
que el S.R reactivo se “encienda” y haya un
comportamiento de búsqueda de droga.
S.R. REFLEXIVO
• Sistema regulador de “arriba hacia abajo”
conformado por proyecciones de CPF a
Núcleo Accumbens
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9.  ATV: soma de neurona DA
 N Ac: donde las neuronas DA
proyectan
 Amigdala: tiene conexiones con
ATV y N Ac
 ATV  amigdala: aprendizaje de
recompensa (Recuerdo del placer
del abuso de la droga),
 Amígdala  ATV: comunica sobre
cualquier situación relevante
relacionada a experiencia
placentera previa.
 Amigdala  N Ac: comunican que
las emociones han sido producidas
por señales internas o externas y
median un impulso (rpta refleja a
tomar)
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10. COF: regulación de impulsos
CPFDL: análisis de situaciones y regulación de toda acción a darse
CPFVM: regulacion de emociones
Insula (amígdala, CPFVM y estriado ventral): toma de decisiones basadas
en las emociones.
Todos los inputs se integran, resulta en : detener la acción que el S.R.
reactivo está desencadenando (búsqueda de droga) o dejar que suceda.
El S.R. reflexivo se construye y mantiene a lo largo del tiempo por
múltiples factores.
Completamente desarrollado: funciona correctamente (comportamientos
dirigidos hacia beneficios a largo plazo.
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11.  La tentación puede verse como una demanda "de abajo hacia arriba" del sistema de recompensa reactivo, mientras que la fuerza de voluntad es el
resultado de la toma de decisiones "de arriba hacia abajo" por parte del sistema de recompensa reflexiva.
 (A) Cuando ocurre la anticipación de la droga, (1) esto indica una elección impulsiva (2) al ATV para liberar dopamina en el núcleo accumbens (3), que a su
vez produce salida para participar en un comportamiento que conduce a la ingestión de drogas nuevamente. En el CPF, el COF indica ansias inducidas por
drogas y por lo tanto apoya el "voto" por la ingestión de drogas. (4) El CPFDL interpreta las diversas señales y, mostrando flexibilidad cognitiva, decide si
emprender la acción de la ingestión de drogas. (5)
 (B) Si se activa el sistema de recompensa reflexiva (CPF) (mostrado aquí por las neuronas prefrontales que se vuelven rojas), esto puede evitar que los
impulsos (tentación) se expresen como conducta.
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12.  Las señales de salida del sistema
de recompensa (convirtiendo la
recompensa en conducta dirigida
a un objetivo), ocurren por medio
de neuronas GABA-ergicas que
se proyectan desde el nucleus
accumbens a otra parte del
estriado, el pálido ventral (1),
desde el cual las neuronas
GABAérgicas se proyectan hacia
el tálamo (2). Las conexiones
desde el tálamo se proyectan de
regreso a la CPF, donde se
implementan los
comportamientos (actividades de
aprendizaje involucradas en la
recompensa a largo plazo) (3) o
comportamiento de búsqueda de
drogas que conduce a una
recompensa a corto plazo (4).
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13.  ¿Qué media la transición del uso
ocasional y controlado de drogas
al ansia de drogas y la búsqueda
y el uso compulsivo de drogas?
 Una de las neuroadaptaciones
más tempranas después de la
exposición a una droga es el
proceso de acondicionamiento.
La exposición a la droga (1)
provoca un aumento de DA en el
cuerpo estriado dorsal
(representado por el color rojo de
las neuronas) y un aumento
correspondiente en el placer (2).
como resultado, la amígdala
"aprende" que esta es una
experiencia gratificante (3).
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14.  Con el tiempo, los aumentos de DA en el
cuerpo estriado dorsal se desencadenan por
estímulos neutros asociados con el reforzador
de la droga. Esto ocurre en anticipación a la
recompensa y está asociado con el ansia y la
búsqueda de drogas. Por lo tanto, cuando se
encuentran EN, la amígdala envía señales a
las neuronas DA en el ATV de que se avecina
algo bueno; incluso puede indicar un alivio del
ansia por las drogas (1 y 2). Esto conduce a la
liberación de DA en el cuerpo estriado (3); que
desencadena la entrada GABA-ergica al
tálamo y la entrada del tálamo al CPF.
Mientras no se active el sistema de
recompensa reflexiva, esto conduce a acciones
como el comportamiento de búsqueda de
drogas. (4)
 El cuerpo estriado dorsal se asocia con el
aprendizaje de hábitos, lo que sugiere que la
respuesta condicionada desencadenada por la
DA da como resultado hábitos que conducen al
consumo compulsivo de drogas. De hecho, con
el uso repetido de drogas, las señales
condicionadas de la droga (estímulos
formalmente neutrales) pueden estimular
mayores aumentos de DA que la droga de
abuso en sí.
 En individuos adictos, la exposición a drogas o
EN asociados a las drogas se asocia con un
aumento del metabolismo en la CCA - V, COF
medial (impulsividad) y el estriado dorsal.
Este aumento en el metabolismo está asociado
con el deseo de consumir drogas y parece
ocurrir solo en personas adictas a las drogas.
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15.  El refuerzo de la búsqueda de drogas está vinculado no solo a
la activación dopaminérgica en el sistema de recompensa
reactiva, sino también a la disfunción glutamatérgica en el
S.R. Reflexivo. Específicamente, parece haber una alteración
en la función con las proyecciones glutamatérgicas del CPF al
ATV y al núcleo accumbens.
 La actividad del glutamato modula en gran medida la
plasticidad sináptica y, por lo tanto, el aprendizaje. Por tanto,
la disfunción glutamatérgica y el desarrollo de la adicción
pueden verse como un proceso de aprendizaje patológico y de
memoria. Esto se modula específicamente a través de cambios
en la proporción de receptores NMDA y AMPA en el ATV,
receptores que se sabe que están involucrados en la
potenciación a largo plazo (PLP). Es decir, la estimulación de
los receptores de NMDA conduce a la entrada de calcio, que a
su vez conduce a una regulación positiva del receptor de AMPA
y un aumento correspondiente en la relación del receptor de
AMPA / NMDA. Esto refleja un aumento en la fuerza
sináptica, lo que debería facilitar el aprendizaje asociado con la
exposición a la droga.
 La administración de múltiples drogas de abuso puede
provocar PLP en las sinapsis excitadoras de las neuronas ATV
DA, mientras que el pretratamiento con antagonistas de
NMDA puede bloquear este efecto. El bloqueo del receptor
NMDA en el ATV también previene los efectos conductuales
asociados con la adicción (p. Ej., Preferencia de lugar
condicionada y sensibilización conductual en modelos
animales) También se ha demostrado que el estrés, un
desencadenante común de la recaída, provoca PLP al
aumentar la proporción del receptor AMPA / NMDA, aunque a
través de diferentes mecanismos.
 Los efectos sobre la relación del receptor AMPA / NMDA son los
mismos después de la exposición repetida a un fármaco que
después de la exposición a un único fármaco. Por lo tanto, el
PLP inducido por fármacos en las sinapsis excitadoras de las
neuronas ATV DA probablemente contribuya a los primeros
cambios en los circuitos neuronales que están asociados con el
desarrollo de la adicción, mientras que las adaptaciones en los
circuitos posteriores pueden ser más importantes para cambios
de comportamiento más duraderos.
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16.  El progreso del uso ocasional e impulsivo de
drogas al uso compulsivo y la adicción
implica tanto la desregulación de los
circuitos de recompensa como el
reclutamiento de respuestas de estrés
cerebral / hormonal. El circuito de estrés
principalmente implicado en la adicción
consiste en la amígdala extendida en el
prosencéfalo basal y el sistema del factor
liberador de corticotropina
extrahipotalámico (CRF).
 Con el uso inicial de drogas (izquierda), el
sistema de recompensa se activa (indicado
por el color rojo de las neuronas) y el
sistema de estrés se recluta para
compensar la actividad en el circuito de
recompensa (activación normal indicada
por el color de línea de base de las
neuronas). Con el uso crónico de drogas
(derecha), el circuito de recompensa aún
está activado y el sistema de estrés está
más promocionado (indicado por el color
rojo de las neuronas).
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17.  Los cambios de neurotransmisores asociados con la
desregulación de los circuitos de recompensa y el
reclutamiento de respuestas de estrés cerebral / hormonal se
muestran en la figura 2.13. A medida que estos sistemas se
vuelven dislocados, la tolerancia se desarrolla de tal manera
que la liberación de neurotansmisores "gratificantes" se
reduce en respuesta a la exposición al fármaco.
 Durante la abstinencia aguda, hay una disminución en la
actividad de DA mesolímbica, reflejada en parte por la
disminución de los receptores D2. También hay una
disminución de la actividad de los opioides, GABA y
glutamato en el núcleo accumbens y la amígdala. Además,
hay reclutamiento y activación de sistemas de
neurotransmisores involucrados en el estrés y la ansiedad,
incluida la activación de CRF en la amígdala extendida
(incluida la amígdala central), activación de dinorfina (Dyn),
activación de neorepinefrina (NE) y actividad reducida de
neuropéptido Y (NPY).
 Estos cambios generalmente ocurren con todas las drogas de
abuso; Sin embargo, es probable que el mecanismo general de
abstinencia aguda sea específico de la droga, lo que refleja las
adaptaciones en los objetivos moleculares de la droga
específica. Las técnicas de manejo inadecuado para los
síndromes de abstinencia asociados con las drogas de abuso
se tratan en sus respectivos capítulos.
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